Руководство по гастроэнтерологии. В 3-х томах. Комаров Ф.И. / Руководство по гастроэнтерологии. В 3-х томах. Том 3. Комаров Ф.И

ваний давала основания предполагать, что в возникновении и развитии патологического процесса принимает участие какой-то определенный возбудитель. Высказывалось мнение, что причиной болезни Крона и неспецифического язвенного колита могут бытьлирусы, бактерии или продукты их жизнедеятельности [Graham D. Y., 1988 ]. Так, сходство клинической картины болезни Крона с туберкулезом желудочно-кишечного тракта заставило исследователей уделить внимание j*HKo6aKTepHHM [Becken W. L., 1982]. Однако получить культуру микобактерий у пациентов, страдающих болезнью Крона, не удалось. В более поздних работах как причинный фактор неспецифического язвенного колита и болезни Крона рассматривались L-формы бактерий тонкой кишки (Chlamidia, Str. faecalis). В настоящее время исследования в этом направлении продолжаются, но до сих пор попытки выявить специфический возбудитель успехом не увенчались.

Хроническое течение неспецифического язвенного колита и болезни Крона, склонность к сезонным обострениям, выраженные системные проявления, положительный эффект от гормональной терапии наводили на мысль об участии иммунных механизмов в развитии данных заболеваний. В связи с этим многократно исследовался иммунный статус больных. Были проведены клинико-им- мунологические сопоставления, показавшие, что при нарастании тяжести процесса в желудочно-кишечном тракте усугубляются изменения иммунологического статуса [Лоранская И. Д., 1983]. Выявлены локальные изменения подклассов IgA при болезни Крона с локализацией процесса в толстой кишке и при неспецифическом язвенном колите. Предположение об участии в патофизиологических механизмах обоих заболеваний эндотоксинов повлекло за собой исследование по определению в сыворотке крови антител липида А (АЛА), являющегося компонентом эндотоксинов грамотрицательных бактерий. Результаты исследования показали, что при болезни Крона повышается уровень циркулирующих АЛА. Однако изучение этого фактора в патогенезе БК остается неясным [KruisW. et al., 1987].

Анализ данных литературы показывает, что при всей сложности

имногогранности исследований по изучению иммунологического статуса больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона авторы стремятся найти ответ на 3 основных вопроса: 1) принимают ли участие иммунологические механизмы в возникновении

иразвитии данных заболеваний; 2) могут ли аутоиммунные реакции, возникшие в процессе неспецифического язвенного колита и болезни Крона, дать ключ к пониманию причин этих заболеваний; 3) не воздействуют ли иммунологические факторы на определенные группы людей, делая их восприимчивыми к неспецифическому язвенному колиту и болезни Крона.

Сцелью получить ответ на вопрос, не являются ли болезнь Крона и неспецифический язвенный колит классическими генетическими заболеваниями, у больных, их родственников и лиц контрольной группы изучали фенотипы HLA. Полученные результаты подтвердили данные проводимых ранее работ, что как ^еспецифи-

477

^язвенный колит, так и болезнь Крона не могут быть отнесены

ктипичным генетическим заболеваниям [Tvsk С. ei al., 1988].

Таким образом, несмотря на многочисленные исследования различных генетических, иммунологических, микробных и психогенных факторов, а также факторов окружающей среды, до сих пор не удалось установить причину неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Неясно, являются ли эти заболевания различными нозологическими формами или же они представляют собой различные проявления одного и того же заболевания. По-видимому, в многофакторной модели их этиологии и патогенеза могут иметь значение все вышеперечисленные факторы. Наиболее признанная в настоящее время теория происхождения неспецифического язвенного колита и болезни Крона указывает на ведущую роль кишечных антигенов, воздействие которых сопровождается изменением иммунной реактивности и воспалением кишечника. Предполагается, что на реактивность организма влияют также пока еще мало изученные генетические факторы.

Патоморфология неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Макроскопическое исследование операционного или секционного материала при неспецифическом язвенном колите выявляет диффузное воспаление слизистой оболочки толстой кишки различной 'степени выраженности и псевдополипоз. Псевдополипы представляют собой либо островки сохранившейся слизистой оболочки, либо грануляционную ткань. Форма и величина полипов варьирует от маленьких куполообразных образований до причудливых стеблевидных разрастаний. Как уже было сказано выше, неспецифический язвенный колит поражает слизистую оболочку и в меньшей степени — подслизистый слой. Мышечный слой и сероза в процесс не вовлекаются. Однако при тяжелых формах заболевания, особенно осложненных токсическим мегаколоном, процесс может распространяться в более глубокие слои кишечной стенки [Федоров В. Д., Дульцев Ю. В., 1984]. Толстая кишка в результате воспаления утолщается и укорачивается. Общая длина ее уменьшается на '/з или даже 2/з-

Микроскопическая картина неспецифического язвенного колита определяется стадией заболевания и характером течения процесса. Здесь необходимо подчеркнуть, что строго патогномоничных для неспецифического язвенного колита гистологических признаков не существует. Большинство из этих признаков может наблюдаться при других воспалительных заболеваниях толстой кишки известной этиологии, например при инфекционных колитах, вызванных бактериальными агентами, имеющими тропизм к толстой кишке. Поэтому диагноз неспецифического язвенного колита, как правило, базируется на совокупности клинических, эндоскопических, и гистологических признаков. С целью исключить инфекционный характер процесса в кишечнике необходимы исследования микрофлоры и серологические пробы. Как представлялось ранее, в начальной стадии неспецифического язвенного колита инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоцитов с примесью полиморфно-ядерных лейкоцитов, локализуется в собственной пластинке слизистой обо-

478

лочки. По мере прогрессирования заболевания лейкоциты появляются между клетками поверхностного слоя эпителия и затем развивается криптит, характеризующийся скоплением нейтрофилов в криптах.

В настоящее время многие патологи придерживаются мнения, что абсцесс в криптах является первичным поражением при НЯК [Cello J. Р., 1983]. В крипт-абсцессе полиморфно-ядерные лейкоциты скапливаются вблизи верхушки крипты. В эпителиальных клетках крипт развиваются дегенеративные изменения. Световая микроскопия выявляет в них вакуолизацию и слабое свечение, электронная — укорочение ворсинок, дилатацию ретикулоэндотелия, рост числа лизосом и расширение внутриклеточного пространства. При некрозе эпителия, выстилающего крипты, крипт-абсцесс вскрывается. Возникают язвы. Вскрытие нескольких крипт-абсцессов приводит к формированию больших зон изъязвления, определяемых визуально при эндоскопическом исследовании. Несмотря на то что описанные выше изменения не являются строго специфичными, некоторые из них свидетельствуют больше в пользу неспецифического язвенного колита. Так, например, хронизация воспалительного процесса, большой размер абсцессов в криптах, развитие грануляционной ткани свойственны неспецифическому язвенному колиту. Кроме того, последний может протекать как с деструктивными, так и с репаративными изменениями в слизистой оболочке одновременно. Во время ремиссии слизистая оболочка может полностью восстанавливаться, но ее атрофия, уменьшение числа крипт, деформация их архитектуры и некоторое неравномерное утолщение собственной пластинки остаются. Гистологические изменения дают ключ к пониманию клинических проявлений неспецифического язвенного колита. Так 2 основных симптома заболевания — диарея и кровотечение — имеют отношение к обширному поражению слизистой оболочки. Диарея возникает в тех случаях, когда слизистая оболочка повреждается на значительном протяжении и менее способна к реабсорбции воды и натрия. Кровотечение — результат изъявления и развития рыхлой грануляционной ткани, хорошо снабженной сосудами. Отсутствие у большинства больных неспецифическим язвенным колитом острой боли и четких перитонеальных знаков объясняется ограничением патологического процесса слизистой оболочкой и подслизистым слоем. Однако здесь следует заметить, что в осложненных случаях процесс может распространяться в глубокие слои кишечной стенки. В частности, это наблюдается при токсическом мегаколоне (токсическая дилатация), развивающемся у 1—3% больных неспецифическим язвенным колитом. В условии дилатации толстой кишки абсцесс распространяется в мышечный слой, простираясь вдоль сосудов. При этом выявляют выскулиты с отеком и неровностью эндотелия сосудов, воспалительной инфильтрацией в стенке, тромбозом мелких артерий [28 ]. Проникновение процесса на серозу может вызвать перфорацию. При возникновении перфорации заживление возможно за счет фиброза глубоких слоев кишечной стенки [Cello J. P., 1983].

479

Патоморфология болезни Крона. Ключевой признак болезни Крона при патологоанатомическом исследовании — неспецифическое воспаление всей толщи стенки пораженного органа. Согласно данным R. Donaldson (1983), трансмуральный характер поражения прослеживается уже на ранних стадиях заболевания.

Макроскопическую картину болезни Крона составляют по результатам изучения патологоанатомического материала, данных операции и лапароскопии. При исследовании обращает на себя внимание прежде всего утолщенная, отечная брыжейка: пальцевидные выпячивания утолщенной брыжейки характерно распространяются по всей серозной оболочке. Брыжеечные лимфатические узлы могут спаиваться вместе, образуя конгломераты. В пораженной брыжейке и на серозной оболочке иногда бывают видны расширенные лимфатические сосуды. Состояние слизистой оболочки определяется тяжестью заболевания и распространенностью процесса. При вскрытии пораженного сегмента кишки в одних случаях обнаруживают лишь незначительную гиперемию и отек слизистой оболочки, в других — архитектура слизистой оболочки нарушается за счет узловатого (бугристого) отека, перемежающегося с глубокими язвами. Язвы, как правило, линейные, напоминающие по форме следы грабель, имеют тенденцию распространяться в продольном направлении. Они могут наблюдаться и на фоне неизмененной слизистой оболочки. Язвы различны по глубине, но чаше всего проникают в подслизистый и мышечный слой, где, соединяясь между собой, образуют большой интрамуральный канал. В связи с этим серозная оболочка и брыжейка регулярно воспаляются. Отсюда одна из характерных черт болезни Крона — тенденция пораженных петель спаиваться между собой перитонеальными фиброзными тяжами. Адгезивный процесс часто осложняется свищами, которые можно рассматривать как вторую характерную особенность болезни Крона. Предполагается, что свищи берут свое начало от язв, которые постепенно проникают в серозную оболочку и соседние петли кишок. Такие свищи образуются между петлями толстой и тонкой кишки или между петлями тонкой. Они могут пенетрировать кожу и выходить наружу. Наиболее частыми местами расположения наружных отверстий свищевых ходов считаются пупок и промежность. Если при болезни Крона поражается прямая кишка, язвы, образовавшиеся в ректальных криптах, могут проникать в параректальную клетчатку, формируя абсцесс, или в анальный канал, где поражаются сфинктеры и поддерживающие их мышцы. Описаны случаи проникновения свищевых ходов из кишечника в мочевой пузырь, мочеточник, уретру, влагалище, матку и желчный пузырь. По мнению Н. Bockus (1976) и A.Donaldson (1983), свищи, возникающие в кишечнике при болезни Крона, могут проникать в любой орган, но чаще заканчиваются слепо в воспаленных тканях брюшной полости или забрюшинного пространства. Прерывистый (сегментарный) характер воспаления наблюдается у 75—85% больных болезнью Крона. В отрезке кишки, расположенном между двумя пораженными сегментами, как правило, не выявляется ни макроскопических, ни

480

Несмотря на практическую ценность представленной классификации, она в определенной степени условна, так как по мере прогрессирования или регресса неспецифического язвенного колита одна форма заболевания может переходить в другую, легкое течение первой атаки смениться на среднетяжелое или тяжелое при второй.

При легкой форме 2 основных симптома — кровотечение и диарея — выражены незначительно. Болезнь проявляется небольшим выделением кровянистой слизи при дефекации. Могут наблюдаться эпизоды кратковременной схваткообразной боли в животе. Больные, как правило, не теряют трудоспособности. По мнению Н. L. Bockus, период, в течение которого легкие формы неспецифического язвенного колита остаются нераспознанными, неизвестен, и частота заболевания в мире с учетом этих форм, по-видимому, значительно выше, чем предполагается в настоящее время.

При среднетяжелой форме клиническая симптоматика ярко выражена уже в период первой атаки. Ведущие симптомы — диарея, кровотечение, боль в животе, стул учащенный до 5—6 раз в сутки, с постоянной примесью крови. Боль в животе схваткообразная, усиливающаяся перед дефекацией. Могут наблюдаться субфебрилитет, быстрая утомляемость. Снижается или полностью утрачивается трудоспособность. Для заболевания этой степени тяжести характерны внекишечные проявления, такие как артрит, узловатая эритема и др. Среднетяжелая форма неспецифического язвенного колита хорошо поддается лечению.

Об этом свидетельствует снижение летальности в данной группе больных после введения кортикостероидной терапии. Однако статистически достоверный прогноз для пациентов со среднетяжелым течением заболевания продолжает оставаться серьезным, поскольку повторные атаки могут нарастать по тяжести и не исключен переход в острую форму.

Тяжелая форма характеризуется лихорадкой, профузной диареей, обильным выделением крови при позывах и дефекации, значительным уменьшением массы тела, анемией. Консервативное лечение не всегда оказывается эффективным, особенно в тех случаях, когда заболевание принимает острое течение. Развивающиеся осложнения (токсический мегаколон, перфорация толстой кишки) требуют неотложного хирургического лечения.

Предпринимались попытки научного прогнозирования клинического течения неспецифического язвенного колита в зависимости от характера первой атаки. Полученные таким образом данные о прогнозе касаются в основном тяжелой формы. По сообщению J. Cello, 4—6% больных могут погибнуть в пределах 1 года от начала заболевания либо от тяжелой атаки, либо от развившихся в этот период осложнений (токсический мегаколон, перфорация кишки, послеоперационные осложнения). По наблюдению Алексан- дер-Вильямс и др. (1983), летальность больных тяжелой формой язвенного колита в течение первых 5 лет составляет 40% и половина этих случаев приходится на период первой атаки.

482

Таким образом, накопленные в литературе сведения о прогнозе неспецифического язвенного колита противоречивы и неполны. Нельзя не согласиться с мнением А. С. Мак Нейш о том, что весьма ценную информацию о прогнозе неспецифического язвенного колита и болезни Крона можно получить на основании результатов постоянного наблюдения за больными на протяжении значительного периода времени. Этот метод научного исследования используют некоторые отечественные и зарубежные ученые в основном на группе больных, имеющих риск развития рака толстой кишки. В нее включают пациентов с тотальными и субтотальными формами язвенного колита, имеющих длительность заболевания не менее 7 лет, а также больных с левосторонней локализацией процесса в толстой кишке с длительностью заболевания более 15 лет.

Клиника болезни Крона. Для болезни Крона характерна значительная вариация клинических проявлений, обусловленная сегментарной распространенностью процесса по желудочно-кишечному тракту и его миграцией. Это обстоятельство затрудняет создание классификации болезни по ее клиническим признакам. Поэтому, видимо, существующие классификации учитывают только локализацию процесса и не отражают многообразия клинического течения болезни Крона.

Примером может служить классификация Bockus, согласно которой выделяют 7 форм болезни Крона по локализации процесса: I — еюнит, II — илеит, III — еюноилеит, IV — энтероколит, V — гранулематозный колит, VI — поражение анальной области, VII — панрегиональные поражения как кишечника, так и верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (желудок, двенадцатиперстная кишка).

Другим примером может быть классификация В. Д. Федорова и М.Х.Левитана (1982), в которой вместо 7 форм выделяют 3 (энтерит, колит, энтероколит). Авторы считают, что предложенная классификация удобна и дает достаточную информацию о заболевании. В то же время создатели классификации считают необходимым дальнейшее изучение взаимосвязи между этими формами и многих вопросов патоморфологии и клиники болезни Крона.

Классическая картина болезни, впервые описанная Кроном: острая боль в правой подвздошной области, субфебрильная температура, нерезко выраженная диарея (аппендицитоподобный вариант болезни Крона) — в настоящее время встречается относительно редко.

Наиболее распространены варианты с постепенным прогрессированием процесса. В стадии выраженных клинических проявлений ведущим симптомом болезни Крона являются диарея и боль в животе, которые наблюдаются в 75—95% случаев. Более чем у половины больных отмечается лихорадка.

Нарушение функции кишечника проявляется учащенным стулом, но профузной диареи в отличие от неспецифического язвенного колита не бывает. Стул либо жидкий, либо кашицеобразный, причем последний считается более характерным для болезни Крона. В неактивный период заболевания функция кишечника может полностью

восстанавливаться, но чаще кащицеобразный стул сохраняется 2—3 раза в сутки.

Боль в животе может иметь различную степень выраженности — от ощущения легкого дискомфорта до острого болевого приступа. При поражении толстой кишки она сосредоточивается в обоих нижних квадрантах живота, при поражении желудка — в эпигастральной области. Вовлечение в процесс сразу нескольких отделов желудоч- но-кишечного тракта, склонность воспалительного процесса к миграции способны значительно изменить и усложнить характер болевых ощущений у пациентов. Считается, что лихорадка при болезни Крона — свидетельство распространения воспаления на глубокие слои кишечной стенки и присоединения осложнений. Несмотря на то что кровь постоянно присутствует в стуле больных болезнью Крона, цвет стула редко меняется. Эта не бросающаяся в глаза потеря крови незаметно приводит к выраженной железодефицитной анемии. Явное кровотечение с выделением алой или темной крови может периодически наблюдаться у 20—25 % больных с поражением толстой кишки. В то же время описаны случаи кровотечения при ограниченном поражении тонкой кишки [Donaldson R. М., 1983].

Согласно данным литературы, у 10—15% больных болезнью Крона заболевание начинается с появления анальных и перианальных поражений (анальные трещины, проктит, парапроктит, свищи), которые в течение нескольких лет могут предшествовать возникновению кишечных симптомов. Анальные поражения могут возникать и одновременно с основными симптомами болезни Крона, но бывают настолько тяжелыми, что длительное время доминируют в клинической картине заболевания [Федоров В. Д. и др., 1982; Donaldson R. М., 1983].

На основании результатов длительного проспективного исследования в группе больных болезнью Крона нами был выделен и изучен ее малосимптомный вариант с локализацией процесса в тонкой кишке (илеит), резко отличающийся по своему течению от аппендицитоподобного [Григорьева М. А., 1990]. В этих случаях заболевание длительное время проявлялось каким-либо одним симптомом, чаще всего внекишечным. Такими симптомами могли быть прогрессирующая слабость, вызванная небольшой, но персистирующей потерей крови через кишечник, субфебрильная температура. У отдельных больных измененные лабораторные показатели (увеличение СОЭ или нерезко выраженное падение уровня гемоглобина) — случайные находки при исследовании крови, оставались единственными признаками заболевания на протяжении нескольких лет. Среднестатистический временной интервал между появлением первых симптомов и установлением диагноза болезни Крона у больных данной группы оказался самым продолжительным, составив 7,3 года (при аппендицитоподобном варианте терминального илеита — 0,3 года).

Начальным проявлением болезни Крона у детей и подростков может быть задержка роста. А. С. Мак-Нейш (1985) относит задержку роста и полового созревания к кардинальным признакам этого

484

заболевания у нелеченных подростков. По данным автора, эти симптомы наблюдаются у 50% подростков в момент установления диагноза болезни Крона. До настоящего времени окончательно не определено, при какой локализации процесса наблюдается отставание в росте. По результатам одних исследований, этот признак чаще встречается при поражении тонкой кишки или комбинированном процессе [Мак-Нейш, 1985], по результатам других — при изолированном поражении толстой кишки [Gribosky J. D. et al., 1978].

Как свидетельствуют появляющиеся время от времени в научной литературе сообщения, начальными признаками болезни Крона могут быть и другие внекишечные проявления заболевания. Их спектр, по-видимому, широк, но недостаточно изучен. Не определены и многочисленные варианты дальнейшего течения процесса. По мнению Donaldson, независимо от клинической картины болезни Крона в начале заболевания дальнейшее течение будет характеризоваться рецидивами боли в животе, лихорадки, диареи, т. е. активность процесса предопределяется уже в период первой атаки. Действительно, у большинства больных происходит медленное или быстрое прогрессирование заболевания с развитием осложнений, требующих хирургического лечения (кишечная непроходимость, свищи и др.). В то же время в 10—20% случаев у пациентов с установленным диагнозом болезни Крона после первого или второго эпизода активности процесса наступает бессимптомный период, длящийся до 20 лет. Для некоторых авторов именно это, вероятно, послужило основанием для утверждения о непредсказуемости клинического течения болезни Крона.

В последние годы предпринимаются попытки определить активность течения болезни Крона во времени, что имеет немаловажное значение для выявления сроков проведения лечения.

Предлагаются многочисленные методы вычисления индекса активности (ИА). Одни из них основываются на специально отобранных клинических признаках, другие — на лабораторных, где в качестве показателя активности болезни Крона и эффективности лечения служит концентрация белков сыворотки крови (а(-глико- протеин, ai-антихимотрипсин, a i-антитрипсин, С-реактивный белок, гаптоглобулин).

Упрощенный ИА предлагают Deflandre и соавт. (1986), вычисляя его на основании 8 клинических и 3 лабораторных параметров (нарушение общего состояния, боль, выраженность диареи, примесь слизи в кале, кишечное кровотечение, наличие свищей прямой кишки и пальпируемых инфильтратов, лихорадка, величина СОЭ, концентрация фибриногена плазмы, С-реактивный белок).

Авторы оценивали клинические показатели от 0 до 1 балла, лабораторные — до 2 баллов; И А менее 3 баллов свидетельствовал об отсутствии активности болезни Крона; ИА в пределах 3 баллов означал минимальную активность, в пределах — 7—10 — умеренную, свыше 10 — максимальную.

Несмотря на значительное число предложенных методов оценки

485

степени активности болезни Крона, они пока еще не нашли широкого применения в клинической практике: одни из них трудоемки по исполнению, другие не отражают истинного состояния течения процесса. Как полагают С. Andre и F. Andre (1986), активность болезни Крона должна оцениваться на основании сопоставления различных показателей, в том числе рентгенологических и эндоскопических.

Публикации, дающие информацию о прогнозе болезни Крона, немногочисленны и разноречивы. Одни исследователи объясняют это сравнительно небольшим периодом времени, прошедшим с момента первого описания болезни, вторые — широкой вариацией клинических проявлений и осложнений, не позволяющих охватить все аспекты болезни Крона. В некоторых работах прогноз определяется как плохой из-за тяжести осложнений, требующих хирургического лечения, и частых рецидивов после операций. В то же время нельзя не обратить внимания на серьезные исследования А. Allan и сотр., которые наблюдали 204 больных с толстокишечной формой болезни Крона в течение 30 лет (1944—1977) и пришли к выводу о благоприятном отдаленном прогнозе этой формы заболевания. К концу периода наблюдения у 77% больных не было отмечено клинических симптомов заболевания, у 60% — изменений лабораторных показателей. Как полагает А. С. Мак-Нейш, обнадеживающие результаты вышеприведенных исследований были получены благодаря тщательному медицинскому наблюдению и комплексному подходу к оценке состояния каждого больного. Автор считает, что эти принципы должны оставаться основными в работе, пока не будет раскрыта этиология болезни Крона и не появится возможность проводить специфическое лечение. Такой подход к проблеме болезни Крона в целом представляется нам обоснованным и разумным.

Диагностика неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Рентгеноскопия и эндоскопия — основные методы диагностики неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

Для неспецифического язвенного колита характерны такие рентгенологические признаки, как отек, неровность и зернистость слизистой оболочки, псевдополипоз, изъязвления, укорочение и утолщение кишки, отсутствие гаустрации. Зернистость слизистой оболочки, согласно наблюдениям Я. Г. Хилделл, — самый ранний рентгенологический признак неспецифического язвенного колита. Из-за выраженного отека поверхность слизистой оболочки становится неровной и напоминает наждачную бумагу. Методика пер- вично-двойного контрастирования дает возможность выявлять множественные поверхностные язвы, расположенные близко друг к другу и нечетко отграниченные от окружающей слизистой оболочки. При прогрессировании заболевания на рентгенограммах определяются большие неправильной формы изъязвления без четких границ. Дальнейшее разрушение слизистой оболочки и подслизистого слоя приводит к образованию бахромчатого контура кишки. Хроническое непрерывное течение неспецифического язвенного колита проявляется рентгенологически постепенным исчезновением гаустр, укоро-

486