uchebnik

41

водой, воздухом, почвой, выделениями больного человека или микробоносителя.

Эндогенная инфекция - инфекция, возбудителями которой являются микроорганизмы - представители собственной нормальной микрофлоры человека. Она часто возникает на фоне иммунодефицитного состояния человека.

Аутоинфекция - разновидность эндогенной инфекции, которая возникает в результате самозаражения путем переноса возбудителя из одного биотопа в другой. Например, из полости рта или носа руками самого больного на раневую поверхность.

Деление инфекций в зависимости от источника, т.е. резервуара возбудителя, достаточно условно, однако можно выделить несколько групп.

1)Сапронозные инфекции - заболевания, основным местом обитания и размножения возбудителей которых являются объекты окружающей среды, откуда они и попадают в организм человека. К таким инфекциям можно отнести заболевания, вызванные протеем, синегнойной палочкой и др.

2)Антропонозные инфекции - заболевания, при которых единственным источником возбудителя является человек. К ним относятся дизентерия, холера, дифтерия, гонорея, сифилис, гепатит B, менингококковая инфекция, эпидемический сыпной тиф, эпидемический возвратный тиф и др..

3)Зоонозные инфекции - заболевания, при которых единственным источником возбудителя является животное. Например, туляремия, бруцеллез, бешенство.

4)Зооантропонозные инфекции - заболевания, при которых источником является больной человек и животное. Например, чума, сибирская язва,

(регистрируются строго на определенных территориях) и эпидемические заболевания, распространенные на различных территориях. Эндемии тесно связаны с ареалом (местом) обитания переносчиков, к ним относятся эндемические риккетсиозы, клещевой возвратный тиф (боррелиоз - бактериальная инфекция), клещевые энцефалиты (вирусные инфекции).

Существуют такие понятия, как “спорадическая заболеваемость” - единичные случаи болезни, “групповые вспышки” - ограниченные небольшим числом заболевших, “эпидемии” - число заболевших измеряется несколькими сотнями или тысячами, т.е. может охватывать большое количество людей на больших территориях (грипп, эпидемический вшивый сыпной тиф, эпидемический сыпной тиф), и “пандемии” - заболевание охватывает несколько стран и даже континентов. К наиболее широко известным относятся пандемии холеры, чумы, гриппа, которые сопровождают человечество на всем протяжении его истории.

42

Известно, что далеко не каждый микроорганизм может вызвать инфекцию. Таких в мире микробов подавляющее большинство. По способности вызывать инфекцию микроорганизмы делят на 3 группы:

1)сапрофиты - это те, которые не способны вызывать инфекцию; 2)патогенные микроорганизмы - это те, которые всегда вызывают

инфекцию; 3)условно патогенные микроорганизмы - это те, которые вызывают

инфекцию, но только при определенных условиях, и в первую очередь при снижении антимикробной резистентности макроорганизма.

Патогенные и условно-патогенные микроорганизмы в отличие от сапрофитов обладают патогенностью, т.е. потенциальной, генетически обусловленной способностью проникать в макроорганизм и размножаться в нем.

Патогенность - это видовой признак, т.е. присущий всем бактериям данного вида. Это качественная характеристика, стойкий признак.

Для того, чтобы патогенный микроорганизм мог вызвать инфекционную болезнь он должен обладать еще одной характеристикой - вирулентностью - способностью не только проникать в макроорганизм, размножаться в нем, но и подавлять его защитные механизмы, следствием чего и является развитие инфекционной болезни.

Вирулентность - признак не видовой, как патогенность, а штаммовый, т.е. присущ не всему виду, а конкретным штаммам.

Вирулентность можно также определить как фенотипическое проявление патогенного генотипа микроорганизмов. Как количественный признак вирулентность, в отличие от качественного - патогенности, имеет единицы измерения. Она измеряется количеством, т.е. дозой, микроорганизмов, вызывающих определенный биологический эффект. Это могут быть DCL (dosis certae letalis) - это абсолютно летальная доза, - минимальное количество возбудителя, которое вызывает гибель 100% взятых в опыт лабораторных животных; DLM (dosis letalis minima) - это минимальное количество возбудителя, вызывающее гибель 95% взятых в опыт лабораторных животных; но чаще вирулентность измеряют в LD 50 - это минимальное количество возбудителя, вызывающее гибель 50% взятых в опыт лабораторных животных. При этом всегда указывается вид лабораторного животного, на котором определялась данная доза, т.к. чувствительность разных видов лабораторных животных к тем или иным микроорганизмам различна. Обязательно указывается также и способ введения культуры микроорганизмов - внутрибрюшинно, внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраназально.

Вирулентность является еще и лабильным признаком. Она может изменяться как в сторону повышения, так и снижения как in vitro, так и in vivo. При максимальном снижении вирулентности патогенные

43

микроорганизмы могут стать авирулентными, т.е. невирулентными, но вирулентные микроорганизмы - всегда патогенны.

Вирулентность реализуется через ряд последовательных процессов взаимодействия микробных клеток с клетками и тканями макроорганизма:. Это адгезия - способность прикрепляться к клеткам; колонизация - способность размножаться на их поверхности; инвазия - способность проникать в клетки и подлежащие ткани; и образование биологически активных продуктов, в том числе токсинов.

Адгезия микроорганизмов к рецепторам чувствительных клеток макроорганизма - это важнейший элемент их взаимодействия, т.к. если не произошло адгезии микроорганизмов, то обычно они и не размножаются и выводятся из организма. Многие микроорганизмы в процессе эволюции приобрели особые морфологические и химические структуры, которые обеспечивают адгезию. К ним относят ворсинки и адгезины - специфические структуры на поверхности микробной клетки, соответствующие рецепторам клеток макроорганизма, как “ключ замку”.

Для осуществления колонизации и инвазии, многие бактерии выделяют ферменты агрессии и защиты. Это:

1)нуклеазы; 2)протеазы, действие которых в первую очередь направлено на

разрушение антител; 3)лецитовителлаза - лецитиназа, разрушает клеточные мембраны;

4)плазмокоагулаза - способствует образованию фибриновых барьеров; 5)антифагин - липополисахарид, оказывающий токсическое действие на

фагоциты; 6)фибринолизин (стрептокиназа) - протеолитический фермент, который

растворяет коагулированную плазму; 7)гиалуронидаза - фермент, гидролизующий гиалуроновую кислоту -

основной компонент соединительной ткани; 8)нейраминидаза - отщепляет от различных гликопротеидов,

гликолипидов, полисахаридов сиаловую (нейраминовую) кислоту, повышая проницаемость различных тканей.

Три последних фермента облегчают распространение микроорганизмов в тканях организма.

Кроме ферментов агрессии и защиты, микроорганизмы, размножаясь, могут вырабатывать специфические биологически активные вещества, повреждающие клетки и ткани макроорганизма - токсины. Некоторые токсины, как например, дифтерийный, столбнячный, ботулинический, являются ведущими факторами развития соответствующих заболеваний. Действие других (гемолизины стафилококка, лейкоцидины) более ограничено. Силу токсинов, также как и вирулентность самих возбудителей измеряют в DLM или LD 50 .

44

По своим свойствам токсины условно делятся на 2 группы: эндотоксины и экзотоксины. Экзотоксины в зависимости от прочности их связи с микробной клеткой подразделяют на полностью секретируемые (собственно экзотоксины) в окружающую среду, частично секретируемые или несекретируемые. Последние освобождаются только в процессе разрушения бактериальных клеток, что делает их сходными по этому свойству с эндотоксинами.

Эндотоксины - это липополисахариды, термостабильны, продуцируются, как правило, грамотрицательными бактериями, обладают общетоксическим действием, слабые антигены, не переходят в анатоксин.

Экзотоксины - это белки, термолабильны, продуцируются, как правило, грамположительными бактериями, обладают специфичностью действия, сильные антигены, при специальной обработке переходят в анатоксины. Наиболее значимыми для медицинской практики продуцентами экзотоксинов являются возбудители дифтерии, ботулизма, столбняка, газовой гангрены, некоторые виды стафилококков и стрептококков среди грамположительных бактерий, а среди грамотрицательных - холерный вибрион, некоторые виды псевдомонад (Ps.aeruginosa), шигелл (Григорьева-Шига).

По механизму действия на клетки макроорганизма бактериальные токсины делятся на несколько типов, хотя это деление достаточно условно и некоторые токсины могут быть отнесены сразу к нескольким типам.

1-ый тип - мембранотоксины - гемолизины, лейкоцидины.

2-ой тип - функциональные блокаторы или нейротоксины

(тетаноспазмин, ботулинический токсин). Они блокируют передачу нервных импульсов в клетках спинного и головного мозга.

3-й тип - термолабильные и термостабильные энтеротоксины. Они активизируют клеточную аденилатциклазу, что приводит к повышению проницаемости стенки тонкой кишки и увеличению выхода жидкости в просвет кишечника - диарее. Такие токсины продуцируют холерный вибрион (холероген), энтеротоксигенные кишечные палочки.

4-ый тип - цитотоксины. Это токсины, блокирующие синтез белка на субклеточном уровне. К ним относятся энтеротоксин золотистых стафилококков, дермонекротоксины стрептококков, палочек сибирской язвы, синезеленого гноя и возбудителя коклюша, а также антиэлонгаторы. Последние препятствуют элонгации (наращиванию) или транслокации, т.е. передвижению и-РНК вдоль рибосомы, и тем самым блокируют синтез белка. К антиэлонгаторам относят дифтерийный гистотоксин, токсин синегнойной палочки.

5-ый тип - эксфолиатины, образуемые некоторыми штаммами золотистого стафилококка, и эритрогенины, продуцируемые пиогенным стрептококком группы А. Они влияют на процесс взаимодействия клеток между собой и с межклеточными веществами, и полностью определяют

45

клиническую картину инфекции. В первом случае возникает пузырчатка новорожденных, во втором - скарлатина.

Многие бактерии образуют не один, а несколько белковых токсинов, которые обладают разным действием - нейротоксическим, цитотоксическим, гемолитическим, как например, стафилококк, стрептококк. В то же время некоторые бактерии могут одновременно, образовывать как белковые экзотоксины, так и эндотоксины, например, кишечная палочка, холерный вибрион.

Все факторы вирулентности, перечисленные выше, тесно и неразрывно связаны между собой; тем не менее клиницисты очень часто делят вирулентность на способность продуцировать токсические вещества, обозначаемую как токсигенность, и на способность проникать в ткани хозяина, размножаться в них и распространяться, обозначаемую как инвазивность, на основании самостоятельного генетического контроля этих свойств. Использование такого деления вирулентности тоже вполне приемлемо, т.к. эти свойства могут быть выражены в различной степени. Возбудители таких особоопасных инфекций, как сибирская язва, чума, туляремия, бруцеллез, могут быстро проникать даже через неповрежденную кожу в ткани и интенсивно размножаться в них, т.е. обладают очень высокой инвазивностью. Возбудители дифтерии и столбняка, наоборот, характеризуются высокой токсигенностью, являющейся определяющей в клинической картине этих заболеваний, и очень слабой инвазивностью, вследствие чего не распространяются в организме.

Глава 5. Общая иммунология.

5.1. Роль макроорганизма в инфекционном процессе (механизмы защиты). Неспецифические факторы противомикробной защиты. Иммунная система.

Кроме микроорганизма-возбудителя одним из определяющих факторов, участвующих в развитии инфекции, является восприимчивый макроорганизм. Совокупность механизмов, определяющих восприимчивость (устойчивость) организма к действию микробного агента обозначается термином

противомикробная (антимикробная) резистентность. Это одно из проявлений общей физиологической реактивности макроорганизма, его реакции на своеобразный раздражитель - микробный агент. Противомикробная резистентность сугубо индивидуальна, ее уровень определяется генотипом организма, возрастом, условиями жизни и труда, и т.д..

46

По специфичности механизмы противомикробной защиты делят на неспецифические и специфические.

Как те, так и другие могут быть тканевыми (связанными с клетками) и гуморальными.

Неспецифическая противомикробная резистентность обеспечивается передаваемыми по наследству механизмами. Они достаточно многочисленны и делятся на тканевые, гуморальные и выделительные. Выделительные (функциональные) механизмы естественной противомикробной защиты - это физиологические механизмы, которые выполняют иные важные функции, а попутно и эту. К ним относятся кашель, чихание, выделительная функция почек и кишечника.

Первым барьером на пути проникновения микробов во внутреннюю среду организма являются кожа и слизистые оболочки. Здоровая неповрежденная кожа и слизистые для большинства микробов непроницаемы. Лишь некоторые виды бактерий способны проходить через них. Эти возбудители получили название особо опасных, и работа с ними проводится в специальных защитных костюмах. К таким относят возбудителей чумы, туляремии, сибирской язвы, некоторые грибы и вирусы.

Помимо чисто механической функции кожа и слизистые оболочки обладают антимикробным действием. Нанесенные на кожу бактерии (например, кишечная палочка) довольно быстро погибают. Бактерицидность кожи обеспечивает ее нормальная микрофлора (функция колонизационной резистентности), секреты потовых (молочная кислота) и сальных (жирные кислоты) желез, лизоцим слюны и слезной жидкости и др..

Если возбудитель преодолевает кожно-слизистый барьер, он попадает в подкожную клетчатку. Здесь реализуется один из основных неспецифических механизмов защиты - воспаление. В результате развития воспаления происходит отграничение очага размножения возбудителя от окружающих тканей, его задержка в месте внедрения, замедление размножения и, в конечном счете, их гибель и удаление из организма.

В ходе развития воспаления реализуется еще один универсальный тканевой механизм защиты - фагоцитоз. Явление фагоцитоза было открыто и изучено великим русским ученым, “поэтом микробиологии”, как называли его современники, И.И.Мечниковым. Итогом этих многолетних работ стала фагоцитарная теория иммунитета, за изучение которой Мечников был удостоен Нобелевской премии. Фагоцитарный механизм защиты слагается из нескольких последовательных фаз - узнавание, таксис, аттракция, поглощение, киллинг, внутриклеточное переваривание. Такой фагоцитоз называется завершенным. Если фазы киллинга и внутриклеточного переваривания не наступают, такой фагоцитоз называется незавершенным. При незавершенном фагоцитозе микроорганизмы сохраняются внутри лейкоцитов и вместе с ними разносятся по организму. Таким образом

47

незавершенный фагоцитоз вместо механизма защиты превращается в его противоположность.

Прорвав воспалительный барьер, микробы попадают в лимфатические сосуды, а оттуда в региональные лимфоузлы. Региональные лимфоузлы, с одной стороны, задерживают микроорганизмы чисто механически, с другой - в них идет усиленный фагоцитоз. Так реализуется барьерфиксирующая функция лимфоузлов.

К тканевым механизмам противомикробной защиты относятся также

ареактивность клеток и тканей и активность естественных киллеров (NK-клеток).

Прорвав лимфатический барьер возбудитель попадает в кровь. В норме кровь стерильна. Она обладает выраженным бактерицидным действием, которое обеспечивается фагоцитарной активностью нейтрофилов, макрофагов, эндотелия сосудов. Существенный вклад в бактерицидность крови вносят естественные киллеры. Естественные клетки-киллеры представляют из себя большие гранулосодержащие лимфоциты, обладающие неспецифической противоопухолевой, противовирусной и противопаразитарной активностью и составляют от 2 до 12 % лейкоцитов.

В крови содержатся многочисленные гуморальные механизмы неспецифической защиты. Это система комплемента, лизоцим, β-лизины лейкины, интерферон, система пропердина.

Комплемент - это неспецифическая ферментная система крови, включающая 9 различных протеиновых фракций, адсорбирующихся в процессе каскадного присоединения на комплексе антиген-антитело и оказывающих лизирующее действие на связанные антителами клеточные антигены. Комплемент не стабилен, он легко разрушается при нагревании, хранении, под действием солнечного света.

Лизоцим - белок, содержащийся в крови, в слюне, слезной и тканевой жидкости. Он активен в отношении грамположительных бактерий, т.к. нарушает синтез муреина в клеточной стенке бактерий.

β-лизины более активны в отношении грамотрицательных бактерий. Лейкины - это протеолитические ферменты, освобождающиеся при

разрушении лейкоцитов. Они нарушают целостность поверхностных белков микробных клеток.

Интерферон - продукт клеток, обладающий противовирусной активностью.

Система пропердина - комплекс белков, обладающих противовирусной, антибактериальной активностью в присутствии солей магния (Mg2+).

Основным недостатком многочисленных механизмов неспецифической защиты является их “неэкономичность” и “необучаемость”. Они активны всегда и в отношении всех микробных агентов, и их активность не становится более выраженной.

48

5.2. Основные механизмы иммунитета. Инфекционный иммунитет.

Специфическая противомикробная резистентность является одним из проявлений иммунитета.

Иммунитет - это способ защиты генетического постоянства внутренней среды организма от веществ или тел, несущих на себе отпечаток чужеродной генетической информации, образующихся в нем самом или попадающих в него извне.

Общебиологическое значение иммунитета в надзоре за генетическим постоянством внутренней среды организма, распознавании “своего и чужого” и охране генетической чистоты вида на протяжении жизни индивидуума.

Инфекционный иммунитет - это способ защиты организма от микроорганизмов и их токсинов. Его основные механизмы - гуморальный - продукция эффекторных молекул - антител, и клеточный - образование клеток-эффекторов (Т-киллеров).

По своей направленности инфекционный иммунитет может быть антибактериальным, антитоксическим, противовирусным, противогрибковым, противопротозойным.

Различают несколько видов инфекционного иммунитета.

Врожденный иммунитет. Он обнаруживается уже при рождении. Это генотипический признак, который передается по наследству. Если он присущ всем особям данного вида, его называют видовым, если отдельным особям данного вида - индивидуальным. Примером такого иммунитета может быть невосприимчивость человека к возбудителю чумы собак или животных к гонококку.

Приобретенный иммунитет - это иммунитет, приобретаемый в течение жизни данного индивидуума. Это фенотипический признак. Он не передается по наследству. Различают естественный и искусственный приобретенный иммунитет. И тот, и другой могут быть активным или пассивным.

Естественный активный иммунитет возникает после перенесенной инфекции, а пассивный - это иммунитет, который передается от матери через плаценту или с грудным молоком.

Искусственный активный иммунитет возникает после введения вакцин или анатоксинов, на которые организм вырабатывает иммунитет. Искусственный пассивный иммунитет возникает после введения готовых антител или клеток-эффекторов, т.е. сам организм их не вырабатывает.

Иммунитет может быть стерильным (организм свободен от соответствующего возбудителя) и нестерильным, при котором возбудитель соответствующего заболевания сохраняется в организме. Таков иммунитет при туберкулезе, сифилисе и некоторых других болезнях.

49

Как указывалось выше главными задачами иммунитета является распознавание “своего” и “чужого” и охрана генетической чистоты вида на протяжении жизни индивидуума от этого “чужого”.

Для решения этих жизненно важных задач в ходе эволюционного развития сформировалась специализированная система органов и тканей - иммунная система. Это такая же функционально значимая система организма, как сердечно-сосудистая, дыхательная, пищеварительная и другие. Она представлена центральными и периферическими органами.

Кцентральным органам иммунной системы относят красный костный мозг, тимус (вилочковую железу), сумку (бурсу) Фабрициуса у птиц, ее функциональные аналоги у млекопитающих (лимфоидный аппарат кишечника). В них происходит первичная дифференцировка иммунокомпетентных клеток - Т- и В- лимфоцитов (лимфопоэз).

В красном костном мозге содержатся стволовые клетки, являющиеся родоначальниками как Т- и В- лимфоцитов, так и макрофагов и других форменных элементов крови.

Кпериферическим органам иммунной системы относятся селезенка, лимфатические узлы, лимфатические фолликулы, расположенные под слизистыми оболочками желудочно-кишечного, дыхательного и мочеполового тракта, лимфатические и кровеносные сосуды.

В периферических органах иммунной системы под влиянием антигенов происходят пролиферация и вторичная дифференцировка лимфоцитов (иммуногенез).

Основными клетками иммунной системы являются лимфоциты и макрофаги.

Макрофаги фагоцитируют чужеродный агент в процессе внутриклеточного переваривания и переводят антигенную информацию на язык, понятный антигенраспознающим клеткам, снимают антигенную информацию с антигенраспознающих клеток, концентрируют ее и передают антигенвоспринимающим клеткам.

Лимфоциты - это уникальные клетки, обладающие рядом уникальных свойств.

Прежде всего это способность к специфическому распознаванию. Она связана с тем, что на поверхности лимфоцитов имеются антигенраспознающие рецепторы. По специфичности этих рецепторов популяция лимфоцитов клонирована. Каждому клону присущ свой специфический рецептор. Лимфоциты - это клетки с двойной дифференцировкой (созреванием). Первый этап происходит в центральных органах иммунной системы и не зависит от антигенного раздражения. Этот процесс называют лимфопоэз. Он заканчивается образованием основных субпопуляций лимфоцитов - Т- и В- клеток. Вторичная дифференцировка идет в периферических органах иммунной системы. Она индуцируется

50

антигеном, т.е. является антигензависимой. Ее итогом является образование функционально различных клеток.

Т-лимфоциты в процессе дифференцировки и пролиферации образуют субпопуляции, отличающиеся друг от друга по своим функциям. Одни из них выполняют регулярные, а другие - эффекторные функции.

К регуляторам относят Т-хелперы (Th). Среди них различают Th0, Th1, Th2 и Th3. Th0 узнают детерминантные группы антигена на мембране макрофага, соединяются с ними, и дают импульс к пролиферации и дифференцировке, следствием которой является продукция интерлейкинов. Через эти регуляторные молекулы они стимулируют или угнетают образование Th1, Th2 или Th3.

Th1 через свои интерлейкины обеспечивают образование эффекторных клеток - Т-киллеров (клеточный иммунитет).

Th2 через свои интерлейкины стимулируют В-лимфоциты. В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки. Эти клетки

эффекторы являются продуцентами антител (гуморальный иммунитет). Th3 также образуют интерлейкины, стимулирующие пролиферацию и

дифференцировку В-лимфоцитов. Кроме того, они являются продуцентами интерлейкинов, тормозящих пролиферацию и дифференцировку как Т-, так и В-лимфоцитов, т.е. подавляющих развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

Помимо эффекторных клеток (Т-киллеры и плазматические клетки) из антигенстимулированных лимфоцитов формируются клетки иммунологической памяти. Это популяция долгоживущих клеток, которые обеспечивают более быстрый и выраженный ответ при повторной встрече с тем же антигеном (вторичный иммунный ответ).

Совокупность описанных взаимодействий антигенов, макрофагов, Т- и В- лимфоцитов обозначается как иммунный ответ, т.е. иммунный ответ - это совокупность процессов, происходящих в иммунной системе в ответ на введение антигена. Клетки, участвующие в иммунном ответе (Т- и В- лимфоциты и макрофаги), называются иммунокомпетентными.

Иммунный ответ может быть: первичным (при первой встрече с антигеном) и вторичным (при повторной). Выраженность первичного иммунного ответа достигает максимума к 7-8 дню, сохраняется в течение 2 недель, а затем снижается. Вторичный иммунный ответ развивается быстрее и достигает большей (в 3-4 раза) интенсивности.

По типу взаимодействия клеток и образовавшихся клеток-эффекторов, т.е. по конечному итогу, принято различать три типа иммунного ответа: гуморальный иммунный ответ, клеточный иммунный ответ, и иммунологическую толерантность.

При гуморальном иммунном ответе эффекторными являются потомки В-лимфоцитов - плазматические клетки, точнее продукты их жизнедеятельности - антитела.