uchebnik

91

Они стимулируют местную резистентность на входных воротах, образование антител и клеток эффекторов, а также синтез интерферона.

Основные живые вирусные вакцины: гриппозная, коревая, антирабическая (против бешенства), оспенная, полиомиелитная (Сейбина- Смородинцева-Чумакова), паротитная (против свинки - эпидемического паротита), против желтой лихорадки и коревой краснухи.

Используются и убитые вирусные вакцины: против клещевого энцефалита, омской геморрагической лихорадки, полиомиелита (Солка), гепатита А (Havrix 1440), антирабическая (ХДСВ, Пастер Мерье).

Разработаны химические (например, гриппозные), генно-инженерные (например, против гепатита В).

Для пассивной профилактики (и иммунотерапии) предложены: антирабический, противокоревой (для детей до 2 лет в очагах и ослабленных детей старшего возраста) и противогриппозный гамма-глобулины, противогриппозная сыворотка с сульфаниламидами. Универсальным средством пассивной профилактики вирусных инфекций является интерферон и индукторы эндогенного интерферона.

92

Глава 9. Принципы антимикробной терапии (химиотерапии).

Химиотерапия является одним из крупнейших достижений медицины XX века.

Этим термином - химиотерапия - обозначается лечение инфекционных и опухолевых заболеваний химическими препаратами, не являющимися продуктами реакции организма на возбудителя. Они подавляют жизнедеятельность последнего или уничтожают его в тканях и средах организма, т.е. химиотерапия является этиотропной, направленной на причину заболевания микроб-возбудитель.

Препараты, используемые для химиотерапии называются химиотерапевтическими. К ним предъявляют ряд требований.

Прежде всего они должны обладать этиотропностью, т.е. подавлять развитие возбудителя болезни или опухолевых клеток.

Они должны растворяться в воде, т.к. только в таком виде могут быть доставлены во внутреннюю среду организма. Именно поэтому часто используются соответствующие производные основного действующего вещества. Нерастворимые годны только для местного применения.

Химиотерапевтические препараты должны быть достаточно стабильны во внутренней среде организма, но в то же время не иметь кумулятивного эффекта (накапливаться в нем). Они должны быть безвредны. Безусловно любой химиотерапевтический препарат обладает побочным действием, но это действие должно быть минимальным, а тератогенный и мутагенный эффект полностью отсутствовать.

Эти качества оцениваются химиотерапевтическим индексом. Он представляет собой отношение минимальной терапевтической дозы препарата к максимально переносимой. Очевидно, что чем меньше химиотерапевтический индекс, тем лучше препарат, если же он близок или равен 1, то он не может быть использован как средство химиотерапии.

Нередко понятия “химиотерапия” и “антибиотикотерапия” используют как синонимы. Однако это не верно, т.к. антибиотики только один из классов химиотерапевтических препаратов, и, следовательно, антибиотикотерапия один из видов химиотерапии.

В настоящее время известно несколько сотен химиотерапевтических препаратов, и число их постоянно пополняется новыми антимикробными средствами.

9.1. Классификация химиотерапевтических препаратов

93

Деление химиотерапевтических препаратов на те или иные группы достаточно условно. В его основу положены разные принципы.

По направленности действия химиопрепараты делятся на :

противопротозойные - метронидазол (флагил, трихопол), орнидазол (тиберал), пентамидин (пентам), пириметамин;

противовирусные - азидотимидин, фоскарнет (фоскавир), ганцикловир, амантадин, римантадин (он же ремантадин), ацикловир (зовиракс) и др..

противогрибковые - амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин (полиены), клотримазол (канестен), бифоназол (микоспор), миконазол (монистат), итраконазол (орунгал, споранокс), флуконазол (дифлюкан), кетоконазол (низорал, ороназол) (азолы) и тербинафин (ламизил), гризеофульвин (не влияет на грибы рода кандида) и др.;

антибактериальные. В клинической практике среди антибактериальных препаратов всегда отдельно выделяются противотуберкулезные (антимикобактериальные) и противосифилитические средства, что связано как со специфичностью самих возбудителей данных заболеваний, так и с важностью этих заболеваний как отдельных нозологических форм.

По химическому строению выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов.

Сульфаниламиды.

К этой группе относятся многочисленные производные сульфаниловой кислоты. Это сульфаметоксазол (гантанол), сульфаметизол (руфол), сульфацетамид (более известный как альбуцид, или сульфацил натрия), сульфодиметоксин - препарат пролонгированного действия и др..

Будучи близки по структуре пара-аминобензойной кислоте, сульфаниламиды нарушают синтез фолиевой кислоты, а через него - синтез ДНК, т.е. они являются антиметаболитами.

Интересно отметить, что препарат из группы диаминопиримидинов - триметоприм (более известный как бисептол или бактрим), который также ингибирует образование фолиевой кислоты, но на более поздних этапах ее синтеза, является препаратом, более всего усиливающим действие сульфаниламидов.

Нитрофурановые препараты.

Это производные пятичленного гетероциклического соединения - фурана. К ним относятся - фурацилин, фурагин, фуразолидон, нитрофурантоин (он же фурадонин), нитрофуразон, солафур и др..

Механизм их действия состоит в одновременной блокаде нескольких энзимных систем микробной клетки.

Хинолоны.

Они представлены собственно хинолонами или препаратами группы налидиксовой кислоты - налидиксовая кислота (более известна как неграм, невиграмон), циноксацин (цинобак) и производными хинолонов. К ним

94

относятсяоксолиниевая кислота (4-аминохинолон), нитроксолин (5-НОК) (8- аминохинолон) и фторхинолоны: офлоксацин (заноцин, таривид), норфлоксацин (норбактин), ципрофлоксацин (более известен как цифран, ципробай, ципролет, цифлозин, ципоксин), ломефлоксацин (максаквин).

Механизм действия всех хинолонов состоит в нарушении различных отдельных этапов (репликации, дупликации, транскрипции, репарации) синтеза ДНК микробной клетки.

Несмотря на казалось бы универсальный механизм действия на микробную клетку, фторхинолоны не оказывают влияния на анаэробные бактерии, а налидиксовая кислота активна только в отношении грамотрицательных микроорганизмов (исключая род псевдомонад), что даже отражено в коммерческом названии одного из препаратов - неграм.

Производные мышьяка, сурьмы и висмута.

Эта группа химиотерапевтических веществ, полученных на основе соответствующих соединений. Они были первыми препаратами этиотропной терапии и применялись ддля лечения паразитарных инфекций (сонная болезнь) и сифилиса. Создатель одного из них, сальварсана, Пауль Эрлих выдвинул идею “магических пуль” - веществ, убивающих микробы, но не повреждающих клетки организма.

По способности накапливаться в тех или иных тканях среди химиотерапевтических веществ выделяют цитостатики (накапливаются в опухолевых клетках и подавляют их рост), уросептики (накапливаются в моче

иподавляют развитие возбудителей инфекций почек и мочевыводящих путей)

идр..

Антибиотики.

Антибиотики - это химиотерапевтические вещества природного происхождения или их полусинтетические и синтетические аналоги, обладающие антимикробным или противоопухолевым действием.

К настоящему времени известно несколько сот подобных веществ, но лишь немногие из них нашли применение в медицине. В основу

классификации антибиотиков положены разные принципы.

По способу получения их делят на природные, синтетические, и полусинтетические, т.е. на начальном этапе препарат получают естественным путем, но на каком-то этапе дальнейший синтез полупродукта ведут искусственно.

По направленности действия - на антибактериальные, противогрибковые, противоопухолевые.

По числу видов, на которые они действуют (антимикробному спектру), антибиотики делятся на широкоспекторные (цефалоспорины 3- поколения, макролиды) и препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин).

95

Продуцентами большинства антибиотиков являются грибы (плесневые, лучистые), но их можно получить и из бактерий, высших растений (фитонциды) и даже тканей животных и рыб.

По химическому строению выделяют несколько групп антибиотиков. Прежде всего это β-лактамные антибиотики. Основу их молекулы

составляет β-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы.

Пенициллины - это группа природных и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллановую кислоту, состоящая из двух колец - тиазолидинового и β-лактамного.

Среди них выделяют - природные (бензилпенициллин), аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин) и устойчивые к β- лактамазам полусинтетические пенициллины (оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин).

Цефалоспорины - это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо, т.е. по структуре они близки к пенициллинам. Они делятся на цефалоспорины 1-го (цепорин, цефалотин, цефалексин), 2-го (цефазолин1/кефзол/цефамезин, цефамандол/мандол), 3-го (цефотаксим3 /клафоран, цефуроксим2 /зинацеф/кетоцеф, цефуроксим аксетил/зиннат, цефтриаксон/роцефин/лонгацеф, цефтазидим/фортум, цефиксим/цефорал) и 4-го поколения (цефепим, цефпиром/цефром/кейтен) и др. (описано более 10).

Созданы производные цефалоспоринов (карбацефемы), обладающие большей стабильностью в сыворотке крови и тканях (лоракарбеф).

Монобактамы - азтреонам;

Карбапенемы - меропенем/меронем, и имипинем/циластатин (тиенам); имипинем применяют только в комбинации с циластатином -специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы.

Аминогликозиды. Они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы. К ним относятся: стрептомицин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетромицин, мономицин, сисомицин, тобрамицин и полусинтетические аминогликозиды - амикацин, нетилмицин.

Тетрациклины. Основу молекулы составляет полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин. Имеются природные (тетрациклин, окситетрациклин/клинимицин) и полусинтетические (метациклин/рондомицин, демеклоциклин/хлортетрин, доксициклин/вибрамицин, миноциклин) тетрациклины.

Макролиды - препараты этой группы содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. К ним относятся: эритромицин, олеандомицин,

96

рокситромицин (рулид, рокситем), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид).

К группе макролидов примыкают линкозамины - линкомицин и клиндамицин (далацин Ц). Хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, но фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и некоторые фирмыпроизводители относят линкозамины к макролидам.

Полиеновые антибиотики. Препараты этой группы в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей. К ним относятся: амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин. Все антибиотики этой группы имеют противогрибковую направленность действия, т.к. изменяют проницаемость клеточной мембраны грибов, блокируя стероиды, входящие в их состав.

Полипептидные антибиотики. Препараты этой группы в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений. К ним относятся: грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин.

Антрациклиновые антибиотики. К ним относятся противоопухолевые антибиотики - доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин.

Азолы.

К ним относятся: клотримазол (канестен), бифоназол (микоспор), миконазол (монистат), итраконазол (орунгал, споранокс), флуконазол (дифлюкан), кетоконазол (низорал, ороназол).

Все препараты этой группы имеют противогрибковую направленность действия.

Механизм их действия состоит в ингибировании биосинтеза стероидов, приводящем к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и изменению ее проницаемости. Другой механизм их действия состоит в ингибировании синтеза триглицеридов, фосфолипидов, уменьшении активности ферментов окисления и ферментов, тормозящих образование свободных радикалов, приводящий к внутриклеточному накоплению перекиси водорода и повреждению внутриклеточных органелл. У грибов рода Кандида препараты этой группы ингибируют трансформацию бластоспор в инвазивный мицелий.

9.2.Механизмы антибиотического действия.

Воснове антимикробного действия антибиотиков, как и других химиотерапевтических средств, лежит нарушение метаболизма микробных клеток.

По механизму антимикробного действия антибиотиков можно выделить несколько групп.

97

Ингибиторы синтеза клеточной стенки (муреина). Это беталактамные антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы.

Поскольку пептидогликана нет в стенках животных клеток, эти антибиотики обладают низкой токсичностью для макроорганизма, и их можно применять в высоких дозах (мегатерапия).

Вызывающие повреждение цитоплазматической мембраны. Эти повреждения могут быть самыми различными - блокирование фосфолипидных или белковых компонентов, нарушение проницаемости клеточных мембран, изменение мембранного потенциала и т.д.. К таким антибиотикам относятся аминогликозиды, полиеновые и полипептидные антибиотики. При этом полиеновые антибиотики взаимодействуют со стероидными компонентами, входящими в состав клеточной мембраны грибов, но не бактерий.

Подавляющие белковый синтез. Нарушение синтеза белка может происходить за счет блокирования связывания транспортной т-РНК с различными субъединицами рибосом (30S - аминогликозиды, 50S - макролиды) или с информационной и-РНК (на 30S субъединице рибосом - тетрациклины), т.е. на всех уровнях, начиная с процесса считывания информации с ДНК и кончая взаимодействием с рибосомами. Поэтому эта группа антибиотиков самая многочисленная. Это и аминогликозиды, и макролиды, и тетрациклины, и хлорамфеникол (левомицетин), нарушающий синтез белка микробной клеткой на стадии переноса аминокислот на рибосомы.

При этом интересно отметить, что аминогликозид гентамицин, угнетая белковый синтез в бактериальной клетке, способен нарушать синтез белковой оболочки вирусов, и поэтому может иметь противовирусное действие.

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. Эти антибиотики обладают не только антимикробной, но и цитостатической активностью, и поэтому используются как противоопухолевые средства. В то же время антибиотик, относящийся к этой группе, рифампицин ингибирует ДНКзависимую РНК-полимеразу и тем самым блокирует синтез белка на уровне транскрипции.

9.3. Осложнения химиотерапии.

Все осложнения химиотерапии можно разделить на 2 группы - осложнения со стороны макроорганизма, и осложнения со стороны микроорганизмов.

Прежде всего это аллергические реакции - наиболее известное и наиболее часто встречающееся среди всех осложнение. При этом степень

98

выраженности аллергии может быть различна - от легких форм до тяжелейших проявлений, вплоть до анафилактического шока.

Как правило наличие аллергической реакции на один из препаратов целой группы например, хинолиновых производных, является абсолютным противопоказанием для использования всей группы этих средств, т.к. возможна перекрестная гиперчувствительность.

Прямое токсическое (органотоксическое) действие препаратов.

Так, противоопухолевые антибиотики обладают гемато-, гепато- и кардиотоксичностью, все аминогликозиды - ототоксичностью и нефротоксичностью.

Ципрофлоксацин (ципробай, цифран) может оказать токсическое действие на центральную нервную систему, а фторхинолоны могут обуславиливать появление артропатий.

Некоторые антибиотики (фторхинолоны, тетрациклины) способны проходить через плаценту и выделяться с грудным молоком, что необходимо учитывать при их назначении.

Кроме того, органотоксическое действие тетрациклинов проявляется в нарушении формирования зубов и костей у плода, у детей и подростков, гипоплазии эмали и желтой окраске зубов.

Побочные токсические (органотропные) эффекты.

Они связаны не с прямым, а опосредованным действием антибиотиков. Фурагин, например, проникая через плаценту может вызвать гемолитическую анемию плода из-за незрелости его ферментных систем.

Хлорамфеникол (левомицетин) может подавлять синтез белков не только в микробной клетке, но и в клетках костного мозга, вызывая у части больных развитие стойкой лейкопении.

Антибиотики, действующие на синтез белка и нуклеиновый обмен угнетают иммунную систему человека в целом.

Реакции обострения.

Применение бактерицидных антибиотиков в первые дни болезни при общем тяжелом состоянии больного не редко приводит к резкому ухудшению его состояния вплоть до развития эндотоксического шока. В основе такого явления лежит массовая гибель возбудителя, сопровождающаяся освобождением большого количества эндотоксина и других токсических продуктов распада бактериальных клеток. Такие реакции чаще развиваются у детей, т.к. механизмы процессы детоксикации у них развиты более слабо, чем у взрослых.

Одним из наиболее частых осложнений антибиотикотерапии является развитие дисбиоза - нарушения качественного и количественного состава нормальной микрофлоры.

Очевидно, что осложнения чаще возникают на фоне использования антибиотиков широкого спектра действия

99

Одним из наиболее тяжелых клинических проявлений дисбиоза является кандидоз полости рта, гениталий или кишечника.

Проявлением осложнений химиотерапии со стороны микроорганизма является развитие лекарственной устойчивости.

Внастоящее время лекарственная устойчивость микроорганизмоввозбудителей различных заболеваний не только микробиологическая, но и огромная государственная проблема. Смертность детей от стафилококкового сепсиса, например, в настоящее время находится примерно на том же высоком уровне, что и до эры антибиотиков. Это связано с тем, что среди стафилококков - возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний, довольно часто выделяются штаммы, одновременно устойчивые ко многим препаратам (5-10 и более). Среди микроорганизмов-возбудителей острых кишечных инфекций, например, до 80% выделяемых возбудителей дизентерии устойчивы ко многим используемым антибиотикам.

Воснове развития лекарственной устойчивости к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид лекарственной устойчивости.

Прежде всего существуют природноустойчивые к антибиотикам роды и семейства микроорганизмов, в геноме которых есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, например, устойчивость к

пенициллину является таксономическим признаком. Полирезистентны псевдомонады, неклостридиальные анаэробы и др.. Эти микроорганизмы являются природными банками (хранилищами) генов лекарственной устойчивости.

Как известно, мутации, в том числе и по признаку лекарственной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. В период массового применения антибиотиков в медицине, ветеринарии и растениеводстве микроорганизмы практически живут в среде, содержащей антибиотики, и они становятся селективным фактором. Создаются условия для отбора устойчивых мутантов, которые получают селективные преимущества.

Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетками в результате процессов генетического обмена. Сравнительно высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков (о чем говорилось выше) - отбор и закрепление их в биоценозах. Плазмидная устойчивость может быть множественной, т.е. к нескольким лекарственным препаратам, и достигать высокого уровня.

Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы.

Энзиматическая инактивация антибиотиков. Бактерии синтезируют ферменты, разрушающие активную часть антибиотиков. Таким ферментом является β-лактамаза, обеспечивающая устойчивость к беталактамным антибиотикам. Другие ферменты модифицируют активную часть молекулы

100

антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогликозидов и левомицетина.

Изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки лежат в основе устойчивости к ампициллину, карбенициллину, тетрациклину.

Изменение структуры рибосом сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНКсинтетаз - к рифампицину.

У бактерий одного и того же вида могут реализовываться несколько механизмов резистентности. В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика. Так, цефалоспорины 1 поколения цефалотин, цефазолин (цефамезин, кефзол) устойчивы к действию стафилококковых β-лактамаз, но разрушаются β-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов, тогда как цефалоспорины 4 поколения (цефпиром) и имипинемы (тиенам) высокоустойчивы к действию β-лактамаз и грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Для борьбы с лекарственной устойчивостью и преодоления резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам существует несколько

путей.

Это создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия (фторхинолоны), постоянная ротация(замена) используемых в лечебном учреждении или на определенной

тех случаях, когда без нее нельзя обойтись с учетом противопоказаний (например, повышенной чувствительности к препаратам той или иной группы).

Выбор препарата определяется чувствительностью возбудителя выделенного от данного конкретного больного или данными о региональной чувствительности тех или иных инфекционных агентов.

Лечение должно проводиться строго по схеме, рекомендованной для выбранного препарата (способ и кратность введения препаратов, длительность лечения).

Химиотерапию желательно дополнить средствами, способствующими повышению активности защитных механизмов макроорганизма (принцип иммунохимиотерапии), а также средствами, препятствующими формированию и распространению лекарственной устойчивости микроорганизмов.