Патохимическая стадия анафилаксии. Ранняя реакция.

Патохимическая стадия анафилаксии представлена ранней и поздней фазой. Ранняя фаза является результатом реагин-зависимой дегрануляции СЛМ, СТМ и базофилов. Она развивается в пределах первого часа после разрешающего контакта с аллергеном.

Подробная характеристика многих медиаторов анафилаксии представлена нами выше, в разделе “Воспаление”.

Простагландиновый путь - преобладает в СТМ и, как уже отмечалось выше (с. 155 и далее), начинается с того, что циклооксигеназа превращает арахидоновую кислоту в две циклические эндоперекиси, простагландины -G2 и -H2. Эти простагландины модифицируются синтетазами в биологически активные простагландины D2, E2, F2a, I2 (простациклин) и тромбоксан А2. Простагландин D2 является уникальным продуктом мастоцитов, его не изготавливают даже близкие к тучным клеткам базофилы. Он очень важен для сосудисто-секреторных изменений в раннюю стадию анафилаксии и не участвует в поздней фазе ответа (Р.С.Шеймс, Д.Эйделмен, 1997).

Простагландин F2a и тромбоксан А2 - потенциальные (но короткоживущие) констрикторы гладкой мускулатуры бронхов. Простагландин E2 - расширяет бронхи. Тромбоксан А2 вызывает быструю агрегацию тромбоцитов и активирует коагуляцию. Кроме того, члены семейства простагландинов усиливают активность слизистых желез и вязкость их секрета, склеивание тромбоцитов и угнетают экспрессию клейких молекул на эндотелиоцитах.

Лейкотриеновый путь преобладает в СЛМ. Липооксигеназа (с. 155 и далее) превращает арахидоновую кислоту в 5 - HETE (гидропероксиэйкозотетраеновую кислоту), которая превращается в лейкотриен А4 (цифра указывает на количество двойных связей в молекуле). Лейкотриен А4 при добавлении воды превращается в лейкотриен В4, а при добавлении глутатиона - в лейкотриен С4. Отщепление глутаминовой кислоты превращает лейкотриен С4 в лейкотриен D4; отщепление глицина формирует из лейкотриена D4 - лейкотриен Е4.

Смесь лейкотриенов C4, E4, D4 cоставляет медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРСА): в сокращении мельчайших воздухопроводящих путей бронхиального дерева лейкотриены действуют в 100-1000 раз сильнее, чем гистамин. Лейкотриен В4 - мощный хемоаттрактант нейтрофилов. Лейкотриены С4 и D4 - резко усиливают отделение слизи (слизь, содержащая лейкотриены, парализует личинки нематод и выводит их из организма).

Дополнительную информацию о липидных медиаторах аллергии можно найти выше (см. главу “Патофизиология воспаления”, часть “Липидные медиаторы”).

В силу бронхолитического действия простагландина Е2 и бронхоспастического эффекта лейкотриенов, метаболиты двух основных линий превращения арахидоновой кислоты до известной степени альтернативны по своему действию на бронхи. В обычных условиях это не проявляет себя, но у индивидов с конституционально пониженной активностью простагландинсинтетазы (а таких, по данным американских аллергологов, немало) эти взаимоотношения определяют развитие чрезвычайно интересного по своим механизмам и важного в дифференциально- диагностическом отношении синдрома непереносимости салицилатов (синдром Видаля -см. также выше с. 158-159).

Данный синдром проявляется приступами бронхоспазма и астмоподобного кашля с экспираторной одышкой, наступающими после приема аспирина или любых салицилосодержащих препаратов. Другие блокаторы простагландинсинтетазы (индометацин) также вызывают у больных описанные явления. Диагностическое коварство данного синдрома заключается в том, что он часто трактуется врачами как анафилактическая бронхиальная астма или лекарственная аллергия, а поскольку салицилаты принимаются часто по поводу ОРЗ - ставится диагноз "инфекционно-аллергической астмы". Ситуация еще больше осложняется тем, что распространенная пищевая добавка тартразин (компонент лимонадов, фруктовых конфет, леденцов, сухих кексов и печенья, естественная составная часть черной смородины, малины и некоторых сортов яблок) действует на больных аналогично салицилатам. Это порой ошибочно трактуется, как пищевая анафилактическая "аллергия на сладости или фрукты".

На деле салициловый астмоподобный синдром - аллергоидная реакция, связанная с тем, что у лиц с конституционально сниженным уровнем продукции PgE2 прием блокатора простагландинсинтетазы смещает арахидоновое равновесие в сторону гиперпродукции бронхоспастических липооксигеназных продуктов. По данным М.Гершвина (1984) около 20% взрослых больных с диагнозом бронхиальная астма и не менее 2% детей-астматиков в США, фактически, имеют салицилатный аллергоидный синдром. Диагностике помогает частое сочетание этого нарушения, поражающего, в основном, пациентов мужского пола, с хроническим синуситом и аденоидами.

При анафилаксии продукция активных метаболитов арахидоновой кислоты дополнительно усиливается освобождаемым из мастоцитов простагландингенерирующим полипептидом и гистамином, что представляет элемент положительной обратной связи в развитии процесса.

Большое значение в патохимии анафилаксии принадлежит фактору активации тромбоцитов (1-алкил-2-ацетилглицеро-3-фосфохолин, ФАТ). Это самый мощный из известных активаторов тромбоцитов и нейтрофилов и активный констриктор гладких мышц. Считается, что он подключает к развитию анафилаксии медиаторы тромбоцитов и нейтрофилов и играет центральную роль в таких проявлениях анафилаксии, как бронхиальные астматические приступы, коронароспазмы, волдырно-гиперемическая кожная реакция (см. также “Липидные медиаторы” выше).

В ответе ранней фазы анафилаксии непременно участвуют и полипептидные медиаторы.

В последние годы установлено огромное значение мастоцитарных протеаз и эстераз в развитии анафилаксии и даже обнаружены специфические протеазы мастоцитов и базофилов - триптаза и химаза (см. также раздел “Воспаление”).

• Триптаза - маркерный фермент мастоцитов, в которых сосредоточено 99% этой нейтральной протеазы. Еще 1% приходится на базофилы. Иммуноферментный метод определения содержания свободной триптазы в крови дает характеристику уровня активации мастоцитов (И.С.Гущин 1993). Триптаза лизирует С3- фрагмент комплемента, образующийся С3а пептид является анафилотоксином и вызывает вместе с С5а новую волну дегрануляции мастоцитов, активацию нейтрофилов и макрофагов, вазодилятацию, усиление экссудации и отек. Триптаза активирует кининовую систему, а через нее - сторожевую полисистему плазмы. Базофилы крови выделяют при анафилаксии кинин-активирующую протеазу - аналог триптазы.

• Химаза - химотрипсиноподобный фермент мастоцитов, является мощным усилителем экссудации, так как разрушает протеогликаны и увеличивает проницаемость сосудов и базальных мембран. Показано выраженное стимулирующее действие химазы на продукцию бронхиальной слизи. Триптаза и химаза расщепляют вазоактивный интестинальный полипептид, лишая бронхи основного дилатирующего пептидного медиатора. Это нарушает при анафилаксии нормальную регуляцию просвета бронхов местными диффузными эндокринными клетками.

Мастоцитарно-базофильная эстераза - N-a-p-тоцил-L-аргининметилэстераза (ТАМЭ) считается важным медиатором. Способствующим спазму гладких мышц и повышению проницаемости сосудов при анафилаксии.

Анафилаксия сопровождается освобождением из мастоцитов и базофилов пептидных хемотактических факторов, привлекающих и активирующих, прежде всего, эозинофилы и базофилы, а кроме этого - нейтрофилы и лимфоциты. Эти пептиды охарактеризованы в разделе “Патофизиология воспаления”.

Существенную роль в ранней фазе анафилаксии играют биогенные амины. При дегрануляции за пределами клетки оказываются гистамин и серотонин, имеющий особенно большое значение при анафилаксии у грызунов.

Эти БАВ обусловливают сокращение гладкой мускулатуры воздухоносных путей или кишки, расширение мелких кровеносных сосудов и возрастание их проницаемости для воды и белков плазмы, секрецию густой вязкой слизи. В коже происходит стимуляция свободных полимодальных ноцирецепторов, возникает боль, зуд. Детальное рассмотрение их медиаторной активности приведено выше. Еще раз подчеркнём здесь, что в последние годы несколько по иному оценивается роль гистамина, который ранее рассматривали, как классический провоспалительный медиатор. Установлено, что через Н2-рецепторы гистамин может вызывать у нормальных индивидов ряд противовоспалительных эффектов - торможение хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, угнетение реагин-опосредованной дегрануляции мастоцитов кожи и базофилов, снижение лимфоцитотоксичности и стимуляцию супрессорной активности лимфоцитов, угнетение экзоцитоза полиморфонуклеаров. Все эти эффекты опосредуются цАМФ и служат звеном обратной понижающей регуляции в развитии нормэргического воспаления. У многих лиц, страдающих анафилаксией, противовоспалительные Н2/цАМФ-зависимые эффекты гистамина ослаблены. По мнению А. и И. Сент-Иваньи (1985), дефект в механизмах, опосредующих противовоспалительное действие гистамина, может быть важной основой для возникновения предрасположенности к гиперэргическим реакциям.