Острый лимфобластный лейкоз.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - тип лейкемии, чаще всего встречающийся у детей. Он исходит из недифференцирующегося пролиферирующего клона лимфобластов. Лейкозные лимфобласты вытесняют из костного мозга и замещают в крови миелоидные элементы.

Около 75% случаев ОЛЛ представлено пре-В-клонами (L1), до 20-25% - Т-клонами, относящимися к ранним тимоцитарным стадиям дифференцировки, подобными клеткам лимфобластной Т-лимфомы (L2), и лишь в нескольких процентах случаев (1-2%) неопластические клоны, сходные с клеточным субстратом лимфомы Бёркитта, представляют собой В - клетки (L3). Последний вариант рассматривается как лейкозная стадия течения этой лимфомы. Пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст 4 - 5 лет, девочки составляют 1/3 больных. Преобладание больных мужского пола особенно характерно для ОЛЛ L2 (Т-клеточного). В связи с пролиферацией и расселением атипичных лимфобластов, больной ОЛЛ испытывает проявления панцитопении по миелоидным клеткам. Характерны анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения и соответствующие им клинические корреляты (геморрагический, гипоксический и инфекционно-септический синдромы). Присутствуют паранеопластические симптомы, связанные с цитокинами, производимыми клетками иммунной системы и лейкозными бластами (анорексия, исхудание, остеопороз и костные боли). В силу этого, продолжительность жизни больных ОЛЛ после установления диагноза полвека тому назад не превышала трёх месяцев. В настоящее время она, благодаря возросшей точности диагностики и эффективности терапии, составляет, в среднем, 4 года.

Из-за сходства клиники ОЛЛ и ОМЛ и внешней трудноотличимости лимфоидных и миелоидных бластов , диагностика базируется на лабораторных исследованиях генетических, иммунологических и цитохимических свойств лейкозных бластов (см. выше табл. ??). Большое значение имеет положительная реакция на терминальную дезоксинуклеотидил-трансферазу у 95% лимфоидных бластов (у 80-95% миелоидных бластов она отрицательна). Но при фенотипе L3 лимфоидный клон происходит из более зрелых В-клеток, не имеющих данного энзима, подобно клеткам ХЛЛ и волосато-клеточного лимфолейкоза. Отрицательны цитохимические пробы на миелоидные лизосомальные ферменты и липиды. ШИК-реакция в половине лимфобластов даёт не присущее миелоидным клеткам глыбчатое распределение окраски.

Иммуноморфологически на клетках ОЛЛ выявляется маркер CD19, типичный для В-клеток. До разработки этой реакции не удавалось доказать В-принадлежность лимфобластов подтипа L1, в связи с чем в источниках до 1994 г. эта важнейшая форма ОЛЛ неверно считалась 0-лимфоцитарной (исходящей из "ни Т, ни В-клеток"). Поверхностные иммуноглобулины имеются лишь у более зрелых L3-В-бластов. Ниже приводится таблица, полезная для объективного распознавания различных лейкозов, в том числе - ОЛЛ и его подтипов - с помощью панели меченых моноклональных иммуноглобулинов против CD-маркеров. Данная процедура соответствует мировому стандарту дифференциальной диагностики лейкозов.

Табл. 15. CD-маркеры в дифференциальной диагностике лейкозов (по Шайнбергу - Гольде, 1994 - с изменениями и дополнениями).

Маркер	Распределение	При каких лейкозах отмечается.
HLA-DR	Ранние миело- моноцитарные и В-клетки	ОЛЛ, ОМЛ (кроме М3), ХЛЛ, волосатоклеточный лейкоз
CD1	Ранние Т	T-ОЛЛ
CD2	Т	Т-ОЛЛ
CD3	Зрелые Т	Т-ХЛЛ, ретровирусный Т-лимфолейкоз взрослых
CD5	Т	Т-ОЛЛ; В-ХЛЛ
CD7	Т	Т-ОЛЛ; 20% ОМЛ
СD10 (Common Acute Leukemiae Antigen = CALLA)	Пре-В, ранние Т	ОЛЛ L1, L2
CD13	Миеломоноцитарные	ОМЛ (все подтипы)
CD14	Миеломоноцитарные	ОМЛ (чаще М4 и М5)
CD15	Миеломоноцитарные	ОМЛ (наиболее дифференцированные подтипы)
CD16	NK и гранулоциты	Лимфолейкоз или лимфомы из NK-клеток или Тg-лимфоцитов
CD19	В	В-ОЛЛ, В-ХЛЛ и волосатоклеточный лейкоз
CD20	В	В-ОЛЛ, В-ХЛЛ и волосатоклеточный лейкоз
CD21	В-клетки промежуточных стадий дифференцировки	ХЛЛ
CD25	Активированные В- и Т-лимфоциты	Волосатоклеточный лейкоз и ретровирусный Т-клеточный лейкоз взрослых
CD33	Ранние миеломоноцитарные	Все подтипы ОМЛ
CD34	Стволовые кроветворные клетки	ОЛЛ и ОМЛ М0-М2
Поверхностные Ig	В-клетки промежуточных и конечных стадий дифференцировки	ОЛЛ L3, ХЛЛ и волосатоклеточный лейкоз.

 

Несмотря на сходство клиники ОЛЛ и ОМЛ, некоторые проявления (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, менингеальные явления и нейролейкемия) более типичны для ОЛЛ, так как лимфобласты более активно расселяются, в то время как лейкостаз и окклюзионные нарушения чаще бывают при ОМЛ, возможно, из-за большего диаметра миелобластов. Хлоромы при ОЛЛ не встречаются. Отдельные подтипы ОЛЛ могут иметь клинические отличия. Так, при L2 и Т-клеточной природе лейкозного клона встречаются симптомы увеличения тимуса и лимфоузлов средостения, кроме того, данная форма имеет более позднее начало и часто бывает лейкемической, в то время, как остальные подтипы, наиболее вероятно, принимают сублейкемическое течение. Гиперурикемия, в наибольшей степени, свойственна ОЛЛ L3, когда бывают даже признаки "туморолитического синдрома" - с острым повышением содержания мочевой кислоты, лихорадкой и суставными болями. Форма L1 (при пре-В-лимфоцитарной природе бластов) имеет наилучший, а форма L3 - самый плохой прогноз. В первом случае 95% правильно лечимых больных могут рассчитывать на ремиссию и у 80-90% она оказывается стойкой (> 5 лет), во втором случае даже комплексная терапия приводит к ремиссии лишь в половине случаев, и притом характер ремиссии не такой стойкий. При Т-клеточной форме (L2) прогноз промежуточный, с вероятностью стойкой ремиссии не более 50%.

Важной в прогностическом отношении является цитогенетическая характеристика бластов при ОЛЛ, которая выявляет аномалии хромосом у 80% больных. Не более 5% больных детей, но больше трети взрослых пациентов с ОЛЛ имеют филадельфийскую хромосому (транслокацию 9 22). Таким образом, наличие этого признака не служит основой для дифференцирования ХМЛ от других лейкозов, как это считалось ранее! Впрочем, можно упомянуть, что и тени Клейн-Гумпрехта-Боткина, которые классически считаются признаком ХЛЛ (см. выше), изредка бывают и при ОЛЛ.

При наличии филадельфийской аномалии прогноз ОЛЛ у таких Ph+ - больных неизменно ухудшается. Рассматриваемая транслокация при ОЛЛ приводит к перемещению гена abl из 9-й хромосомы в точку разрыва кластерной области bcr (breakpoint claster region = bcr) хромосомы 22. Химерный белок bcr-abl - это онкопротеин-протеинкиназа, пострецепторный ростовой стимулятор. При ОЛЛ известна его p190-разновидность, при ХМЛ Ph+ отмечается иммунологически и структурно иной р210-вариант. При ОЛЛ подтипа L3 всегда бывает транслокация 8 14, с формированием химерного гена из энхансера тяжёлой цепи иммуноглобулинов и протоонкогена с-myc. При подтипе L1 (из пре-В - клеток) нередко бывает гипердиплоидия с числом хромосом от 51 до 60, и это коррелирует с хорошим прогнозом. Однако, если у таких пациентов L1 ОЛЛ протекает с транслокацией 1 19, а это бывает почти в каждом четвёртом случае данного подтипа ОЛЛ, - то прогноз ухудшается. Терапия ОЛЛ L1 и L2 основывается на применении комбинаций цитостатика (например, винкристина) и индуктора апоптоза лимфоцитов (например, преднизон). В качестве третьего компонента добавляют L-аспаргиназу. Особенностью терапии, по сравнению с лечением ОМЛ, является меньшая миелотоксичность этих средств. После вызова ремиссии практикуют консолидирующее лечение цитостатиками и антиметаболитами. Профилактике рецидивов способствуют интратекальная химиотерапия и иррадиация ЦНС при нейролейкемии, которая, в случае ОЛЛ, наступает примерно у половины больных. Так как Т-клетки имеют высокую активность аденозиндезаминазы, при L2 пытаются применять её блокатор пентостатин. Химиолечение и радиотерапия чреваты тяжёлыми ятрогенными осложнениями. Из-за облучения черепа и позвоночника нарушаются функция гипоталамо-гипофизарного аппарата, рост детей. Индуцируется вторичный смешанный иммунодефицит появляется высокий риск оппортунистической инфекции, чаще всего наступает стерильность. Возможны ятрогенные вторичные неопластические заболевания (ОМЛ, солидные опухоли), а у грудных детей интратекальная терапия и облучение мозга могут приводить к некротической лейкоэнцефалопатии. При ОЛЛ, обычно - при первом рецидиве, после достижения второй ремиссии эффективна пересадка аллогенного совместимого костного мозга или аутологичного костного мозга, собранного у самого пациента и сохраненного в период первой полной ремиссии, индуцированной химиопрепаратами. Имеется опыт применения иммунотерапии антителами против антигенов В-клонов при ОЛЛ. В настоящее время профессиональная психология медиков и кругозор пациентов перестраиваются, и ОЛЛ перестаёт восприниматься как абсолютно фатальное заболевание. С деонтологических позиций, важно помнить, что прогноз для разных его форм сильно отличается, и что, несмотря на оптимистические тенденции, излечимость большинства случаев ОЛЛ относительна и выражается не в достижении полного здоровья, а в возможности существенно продлить жизнь пациента ценой множества неизбежных вторичных ятрогенных нарушений.