Этиология аллергических заболеваний.

Причина аллергии состоит в аномальном взаимодействии иммунной системы с антигеном. При этом имеет значение и вид антигена, и путь внедрения, срок его персистирования в АПК, и его доза при первом и повторном контакте, а также и общее состояние иммунной системы, но прежде всего - индивидуальная реакция на конкретный антиген. Аллергия как явление, в большинстве случаев, складывается из усиленного и плохо отрегулированного иммунного ответа и последующего усиленного и плохо отрегулированного воспаления. Антиген-провокатор является только запускающей причиной, и процесс невозможен без генетически детерминированных особенностей реакции организма на данный антиген, делающих у конкретного индивида реакцию избыточной и плохо отрегулированной.

Существует множество классификаций аллергенов, большинство из них серьезно устарело. Мы приводим здесь оригинальную классификацию

Таблица 5

Классификация аллергенов <![endif]>

Аллергены экзогенные	Аллергены эндогенные
	Гетероаллергены	Аутоаллергены
Вдыхаемые	1. Неинфекционные
Контактные (действуют на кожу и слизистые)	-индуцируемые повреждением	Нормальные интактные антигены собственных клеток и их продуктов. В норме вызывают аутотолерантность.
Пищевые	- атипические (опухолевые, эмбриональные, антиген стареющих клеток)
Инъекционные	2. Инфекционные
Инфекционные	-вирус-индуцированные
Лекарственные	-индуцированные микроорганизмами

 

Гиперчувствительность немедленного типа.

Медицинская терминология содержит немало традиционных парадоксальных названий, сильно затрудняющих студенту жизнь. Термин “немедленная гиперчувствительность” связан с более коротким латентным периодом ответной реакции при попадании аллергена в уже сенсибилизированный организм. Однако, сами сроки, необходимые для сенсибилизации, при реакциях, опосредованных антителами, существенно длиннее, чем при клеточной гиперчувствительности. Типичными ГНТ являются, прежде всего, анафилактические реакции (реакции I типа).

Анафилаксия.

Анафилаксия была исторически первым типом аллергии, описанным еще в древнеегипетских папирусах - согласно этим источникам, от анафилактического шока после укуса пчелы скончался один из фараонов. Это первая категория аллергии, полученная экспериментально Ш.Рише и Э.Портье, вводившими повторно собакам экстракты морских лилий. (1902). Термин “анафилаксия” означает “защита наоборот”. Уже в первой работе, посвящённой экспериментальному воспроизведению этого феномена, авторы выражают в самом его названии, в концентрированной форме, основное противоречие патофизиологии как науки - противоречие между защитой и поломом.

Большую роль в изучении механизма анафилаксии сыграла тесная дружба двух немецких исследователей - К.Праустница и Х.Кюстнера. Разделяя общую любовь к пиву, друзья, однако, придерживались различных традиций в области закуски. Кюстнер не переносил рыбу, которая вызывала у него зудящие волдыри. Взяв сыворотку крови у Кюстнера и введя её Праустницу, друзья сумели показать, что кожа последнего в месте введения сыворотки приобрела способность к образованию таких же зудящих волдырей при внутрикожной инъекции рыбной вытяжки. Реакция Праустница-Кюстнера (1921) доказала, что анафилаксия зависит не от нервной системы, а от наличия в сыворотке растворимого “анафилактогена” и легла в основу кожно-диагностических проб при анафилаксии. Через 2 года А.Ф.Кока и Р.А. Кук (1923) описали атопическую (“странную”) болезнь, как комбинацию из проявлений сенной лихорадки, экземы, астмы и крапивницы, причём они подметили семейный характер наклонности к этим, до того казавшимся разнородными, заболеваниям и перекрёстную встречаемость их симптомов у предрасположенных индивидов. Таким образом, было описано разнообразие анафилаксии и отмечена роль генетической предрасположенности в её формировании. Важной вехой явилась идентификация “анафилактогенов” или “реагинов” как иммуноглобулинов класса Е (К.Ишизака, 1966). По современным данным, в системе регуляции продукции анафилактических антител, решающую роль играет взаимодействие антигенпредставляющих клеток с Т-лимфоцитами (И.С.Гущин, 1993),. Основные регуляторные взаимодействия, контролирующие продукцию IgG1 и Е, были описаны выше (см. - раздел “Биология Т-лимфоцитов”). Ниже мы возвратимся к детальной характеристике этих процессов.

В зависимости от вида антигена, его дозы и пути введения, а главное - индивидуальных особенностей иммунной системы и, прежде всего, генов ГКГС при ответе на антиген образуются Т-хелперы преимущественно 1-го или 2-го типа. Если в процессе первичного иммунного ответа на антиген (как приспособление, усиливающее ответ на малые однократные дозы антигена) образуется достаточно большое число Т-хелперов 2-го типа (способных при активации выделять наряду с ИЛ-2 существенное количество факторов переключения на синтез Е-изотипа иммуноглобулинов - ИЛ-4 и ИЛ-13), то многие из В-лимфоцитов, образовавшихся в результате стимуляции такими Т-хелперами будут после плазматизации продуцировать, вместо IgG2a, иммуноглобулины G1 (у человека G4) и Е. Эти иммуноглобулины служат при повторном контакте с аллергеном триггерами ранней стадии анафилактической реакции. ИЛ-13 действует слабее, но дольше ИЛ-4. Т-хелперы 2-го типа практически не секретируют ИФНg и ТФРb, зато вырабатывают кроме вышеупомянутых индукторов реагинового синтеза, еще и ИЛ-5 (промотор роста, созревания, хемотаксиса и активации эозинофилов) и ИЛ-9 (фактор роста тучных клеток).

Установлено, что дифференцировке Т-хелперов 2-го типа способствуют сами интерлейкин-4 и интерлейкин-13. Дифференцировке Т-хелперов 1-го типа, препятствующих развитию иммунного ответа по анафилактическим “рельсам”, способствует интерлейкин-12, выделяемый мононуклеарными фагоцитами при обработке антигенов. Не исключено, что баланс ИЛ-12 и ИЛ-13/ИЛ-4 играет в судьбе процесса решающую роль. Целый ансамбль других цитокинов обеспечивает развитие анафилактического ответа. Как уже отмечено выше, выделение ИЛ-5 вызывает продукцию и активацию эозинофилов, обеспечивающих механизмы поздних стадий анафилактической реакции, а ИЛ-10 препятствует развитию иммунного ответа по нормэргическому пути. Интерфероны (особенно, ИФНg и, в малой степени - ИФНa) сильно тормозят продукцию анафилактических антител. Добавим, что по современным данным продукция анафилактических антител подавляется супрессорными влияниями и требует кратковременного прямого контакта В-лимфоцитов и Т-хелперов 2-го типа. Предполагается, что начальное звено реагиновой антителопродукции стимулируется таким контактом и ИЛ-4, а затем ИЛ-4 усиливает экспрессию на В-лимфоцитах низкоаффинного рецептора IgE - FceRII. Этот рецептор отщепляет растворимые фрагменты, являющиеся сывороточными IgE-связывающими факторами (IgE-СФ). Последние аутокринно действуют на В-лимфоциты и поддерживают продукцию IgE, вероятно, при участии ИЛ-13, ИЛ-5 и ИЛ-6.

У человека молекулярные механизмы действия IgE-CФ не выяснены, но на грызунах К.Ишизака и соавторами (1989) получены сведения, что СФ, усиливающий продукцию иммуноглобулинов Е - это высокогликозилированный гликопротеид, а СФ, тормозящий этот процесс - аналогичный, но низкогликозилированный гликопротеид. Степень гликозилирования определяет направление влияния этих биорегуляторов на В-клетки памяти, несущие поверхностные IgE. Cтепень гликозилирования снижается фрагментами тканевого посредника иммуносупрессивного эффекта кортикостероидов - липомодулина. Под влиянием кининовых медиаторов, выделяемых Т-лимфоцитами, возможно повышение степени гликозилирования. Баланс всех этих регуляторов определяет уровень продукции анафилактических антител. В свете старых представлений об обострении атопических заболеваний при избытке сладкого в диете, новые сведения о роли высокогликозилированных гликопротеидов в неспецифическом усилении анафилактической готовности выглядят вполне уместными. По-видимому, большое влияние на спектр активируемых Т-хелперов и набор выделяемых цитокинов может оказать соотношение доз антигена и антител: показано, что анафилаксия хорошо воспроизводится при небольшом избытке антигена - 5:3 или 3:2, но при соотношении 2:1 - тормозится. А.М. Безредка предложил способ снижения анафилактической готовности - десенсибилизации, путем дробного внутрикожного и, затем - подкожного введения малых доз анафилактогенного аллергена (1928). Это - так называемая специфическая десенсибилизация (антигеном). При других ГНТ она малоэффективна, а при ГЗТ - не работает совсем. Очевидно, подобное дробное введение меняет субпопуляционный состав активируемых Т-хелперов.

Таким образом, анафилактические реакции - это местные или системные проявления гиперергического воспаления, развивающиеся вследствие выделения короткоживущих биологически активных веществ из специальных клеток, поверхность которых снабжена цитофильными иммуноглобулинами, присоединяющими поливалентные Т-зависимые антигены. При анафилаксии, в сенсибилизированном организме в реакцию с аллергеном, при повторной встрече вступают IgE, прочно и длительно связанные своими Fc-фрагментами с мастоцитами, гранулоцитами (базофилами, эозинофилами) и тромбоцитами. В меньшей степени и на более короткий срок (до 24 ч) сенсибилизацию собственных клеток - резервуаров медиаторов способны у человека обеспечивать поверхностно фиксированные не активирующие комплемент IgG4. Обе субпопуляции иммуноглобулинов носят наименование гомоцитотропные антитела или реагины.