3. Застосування, токсикологічна характеристика, методи виділення з біологічного матеріалу і методи аналізу похідних п-амінобензойної кислоти

Похідні n-амінобензойної кислоти (новокаїн, новокаїнамід, дикаїн й ін.), широко застосовувані в медичній практиці, характеризуються токсичними ефектами, що зумовлює їх хіміко-токсикологічне значення.

Препарат

Хімічна формула

Хімічна назва

β-диетиламіноетилового ефіру п-амінобензойної кислоти гідрохлорид

Новокаїн

β-диетиламіноетиламід п-амінобензойної кислоти гідрохлорид

Новокаїнамід

β-диетиламіноетилового ефіру п-бутиламінобензойної кислоти гідрохлорид

Дикаин

Фізико-хімічні властивості.

Препарати мають основні властивості. Значення величин рКа 4,6 (аміногрупа) і 9,24 (третинний атом азоту).

У медицині використовуються солі похідних ПАБК, білі або жовтуваті кристалічні порошки, розчинні у воді, етанолі, погано розчинні в хлороформі і нерозчинні в диетиловому ефірі.

Оптимально екстрагуються основи похідних ПАБК із водних розчинів органічними розчинниками (диетиловий ефір, хлороформ) при рН 11.

Застосування.

Лікарські засоби - новокаїнамід, новокаїн, дикаїн дають місцевоанестезуючу дію.

Новокаїн після всмоктування в кров понижує збудливість периферичних холінореактивних систем, при цьому спостерігається зменшення спазмів гладкої мускулатури, зниження збудливості м'язу серця і деяких відділів головного мозку.

Дикаїн застосовується для анестезії гортані при інтубації при бронхографії, в офтальмології.

Новокаїнамід характеризується здатністю знижувати збудливість і провідність серцевого м'язу і застосовується в якості антиаритмічного засобу.

Токсична дія.

Препарати характеризуються нервово-психічними і серцево-судинними розладами.

У терапевтичних дозах препарати викликають алергійні ускладнення (шкірні висипання), запаморочення, диспепсичні явища, набряк шкіри, слизових оболонок, бронхоспазм.

У токсичних дозах препарати викликають збудження, a потім параліч центральної нервової системи. Клінічна картина характеризується психомоторним збудженням, тоніко-клонічними судорогами, втратою свідомості, зниженням артеріального тиску, брадикардією.

По токсичності дикаїн перевершує новокаїн (летальна доза - 1 г) і новокаїнамід (летальна доза - 1,5 г).

Поведінка в організмі.

Новокаїн застосовується в основному у вигляді ін'єкцій. Потрапляючи в кров, він швидко гідролізується до п-амінобензойної кислоти і диетиламіноетанолу, які є фізіологічно активними речовинами.

Тільки 2% дози введеного внутрівенно новокаїну виводиться в незмінному вигляді протягом перших 24 годин, 90 % дози виводиться у вигляді п-амінобензойної кислоти, яка виявляється в крові частково у вільній, частково в кон’югованій формі.

Диетиламіноетанолу у вільному вигляді виводиться близько 33 %, інша кількість метаболізує далі.

Дикаїн в організмі метаболізує з утворенням п-амінобеної кислоти.

Новокиинамид при оральном уведенні швидко, майже цілком абсорбує з трав'яного тракту. Максимальна концентрація сполуки в плазмі людини виявляється через 15-60 хвилин після введення.

Тільки 14 % від загального вмісту новокаїнаміду в крові знаходиться в зв'язаному стані з альбумінами. Тому він у великих кількостях може бути виявлений в інших органах і тканинах, 50-60 % від введеної кількості новокаїнаміду виводиться із сечею за 24 години в незмінному стані. Основним метаболітом є N-ацетилновокаїнамід, який фармакологічно активний і може бути присутнім у плазмі в більш високих концентраціях, ніж нативна сполука.

2-10% новокаїнаміду метаболюють до п-амінобензойної кислоти, яка виявляється як у вільній, так і кон’югованій формі.

п-амінобензоїлглюкуронід

Направлений хіміко-токсикологічний аналіз на похідні ПАБК проводять за схемою:

Об'єкти дослідження - печінка, нирки, кров, сеча.

Ізолювання препаратів, похідних п-амінобензойної кислоти з біологічних об'єктів (тканин органів) проводиться водою, подкисленою до рН 2-3 хлористоводневою кислотою, при цьому солі препаратів добре розчиняються у воді. З водної фази препарати у вигляді основ екстрагуються хлороформом при рН 11 (підлужнення водної фази проводять розчином NaOH). Домішки залишаються у водній фазі.

При проведенні ТСХ-скринінгу похідні п-амінобензойної кислоти на I етапі - у загальній системі розчинників для речовин основного характеру - виявляються в 3-й зоні (Rf = 0,63-0,83). Після елюювання препаратів системою розчинників - метанол-25% розчин аміаку (9:1) проводять ТСХ-скринінг на II етапі - в окремій системі - хлороформ-етанол (20:1), сорбент - основний окис алюмінію. Для проявки препаратів використовують реактив Драгендорфа по Муньє (оранжево-коричневі плями) або ідентифікують по реакції азосполучення з β-нафтолом (оранжеві плями).

Після елюювання при необхідності використовують сполучення ТСХ-методу і екстракційного методу для очищення екстракту від домішок і проводять підтверджуючі дослідження.

1. Реакції осадження - із загальалкалоїдними осаджувальними реактивами, в результаті чого утворюються кристалічні або аморфні осади. Реакції високочутливі, неспецифічні.