1. Тема занятия: Клиническая фармакология антибактериальных средств, влияющих преимущественно на грамположительную или грамотрицательную флору.

- выписать и предложить замену:

1.Азитромицин 2.Амикацин 3.Бензилпенициллин 4.Ванкомицин 5.Гентамицин

6. Кларитромицин 7. Левофлоксацин 8. Линкомицин 9. Линезолид 10. Метронидазол

11.Оксациллин 12. Рифампицин 13.Ципрофлоксацин 14.Эритромицин

Основные понятия и положения темы.

1. Антибиотики, действующие преимущественно на Грам-положительную флору (клинико-фармакологическая характеристика):

а) Природные пенициллины: Бензилпенициллин - активен в отношении Гр+ и Гр- кокков, разрушается пенициллиназами, большой размах доз - от 50-100 тыс.ЕД/кг/сут до 400 тыс.ЕД/кг/сут, низкая токсичность: аллергические реакции, эндотоксический шок, нейротоксичность - судорожный синдром (при использовании мегадоз).

Препарат показан при стрептококковых инфекциях (ангина, скарлатина, рожистое воспаление, острая ревматическая лихорадка); при менингите, бактериальном эндокардите (в сочетании с гентамицином), сифилисе, сибирской язве, газовой гангрене.

Феноксиметилпенициллин - кислотостабилен, создает в крови низкие концентрации, используется для лечения инфекций верхних дыхательных путей легкой степени тяжести. СД – 10-30 мг/кг/сут.

Пролонгированные пенициллины (Бициллин-1) – препараты медленно всасываются при в/м введении и не создают высоких концентраций в крови. Назначаются для профилактики и лечения сифилиса (кроме нейросифилиса), для круглогодичной профилактики ревматической болезни сердца и рецидивирующей рожи, для лечения тонзиллофарингита.

б) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины

Оксациллин - основное преимущество перед пенициллином - активен в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков – показан при стафилококковых инфекциях (инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелиты и др.). Сильнее связывается с белками плазмы крови, поэтому плохо проникает в ткани и через гистогематические барьеры. Его антибактериальная активность снижается при переливании крови и кровезаменителей. СД- 200-300 мг/кг/сут.

в) Макролиды - бактериостатики, обладают тем же антимикробным спектром, что и природные пенициллины. Преимущества: активны в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков, грам - микроорганизмов - хламидий, микоплазм, легионелл, уреаплазм, токсоплазм, гемофильной палочки, хеликобактера.

Старые - эритромицин - ввиду высокой активности в отношении внутриклеточных возбудителей внебольничных пневмоний широко используется для лечения этой патологии. Мало токсичен, возможны: гастрокинетический синдром, при парентеральном введении - холестатический гепатит, очень редко - флебит, нарушения ритма, остановка сердца, гипотония, в высоких дозах - ототоксичность, дисбактериоз, аллергические реакции, ингибитор микросомальных ферментов печени. СД - до 40-50 мг/кг/сут.

Новые макролиды - более широкий спектр действия (сильнее эритромицина действуют на Грам «-« микроорганизмы), более длительный период полувыведения, лучшая переносимость. Азитромицин (сумамед, хемомицин) - сильнее действует на гемофильную палочку, лучше проникает в придаточные пазухи носа и полость среднего уха. Область применения: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, урогенитального тракта, кожи и мягких тканей. Лечебный эффект сохраняется в течение 7 дней после отмены препарата. Используется коротким курсом - 3 или 5 дней, СД – 10 мг/кг/сут однократно в первый день, в последующие 4 дня – по 5 мг/кг/сут, или по 10 мг/кг/сут – 3 дня. ПЭ- редко диспепсия.

Мидекамицин (макропен) - высокая активность в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций, является препаратом выбора для лечения дифтерии. СД – 30-50 мг/кг/сут.

Кларитромицин (клацид, фромилид) - является препаратом выбора для лечения язвенной болезни, гастродуоденита, для профилактики и терапии оппортунистических инфекций у больных с иммунодефицитом, метаболит обладает некоторой активностью в отношении гемофильной палочки. СД – 15 мг/кг/сут.

Ровамицин (спирамицин) - препарат выбора при хламидийных и токсоплазменных инфекциях у беременных женщин и у детей. СД – 150 тыс МЕ/кг/сут.

Джозамицин (вильпрафен) - самый активный против полирезистентных штаммов пневмококка, не является ингибитором микросомальных ферментов печени. СД – 30-50 мг/кг/сут.

г) Линкосамиды - бактериостатики, активны в отношении пенициллинрезистентных штаммов стафилококков, неспорообра-зующих анаэробов, хорошо накапливаются в костной ткани и суставах. Препараты резерва при тонзиллите, ИКиМТ, остеомиелита, интраабдоминальных инфекциях.

Линкомицин - СД – 10-20 мг/кг/сут.

Клиндамицин (далацин) - активнее в отношении анаэробов, токсо-плазм, лучше всасывается в ЖКТ, чаще побочные эффекты. СД – 25-40 мг/кг/сут. ПЭ: диспепсия, аллергические реакции, повышение уровня билирубина, псевдомембранозный колит. (Помощь: отмена препарата, внутрь метронидазол или ванкомицин, биопрепараты).

д) Гликопептиды - высокая бактерицидная активность в отношении MRSA и энтерококков. Антибиотики резерва.

Ванкомицин - назначается в/в капельно, токсичен. ПЭ: флебиты, нефротоксичность ототоксичность, при быстром введении гипотония, нейтропения, синдром «красного человека». СД - 2 г.

е) Оксазолидиноны – высокоактивны в отношении MRSA и энтерококков, в т.ч. и ванкомицинрезистентных штаммов.

Линезолид (Зивокс) – антибиотик резерва. Хорошо всасывается при приеме внутрь, характеризуется низкой токсичностью – диспепсия, обратимая анемия, трмбоцитопения, транзиторное повышение активности трансаминазю СД – 20 мг/кг/сут

е) Антибиотики разных химических групп

Рифампицин - бактериостатик, активен в отношении стрептококков, MRSA, гемофильной палочки, гоно- и менингококков, микобактерий туберкулеза. Препарат выбора для лечения туберкулеза (в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами). Препарат резерва – при других инфекциях. СД – 10-20 мг/кг/сут. ПЭ: гепатотоксичность, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромбозы, окрашивает биологические жидкости в розовый цвет, индуктор микросомальных ферментов печени, противопоказан беременным.

Фузидин - обладает высокой антистафилококковой активностью, хорош для терапии стафилококковых инфекций при аллергии или устойчивости к В-лактамам, препарат резерва – при псевдомембранозном колите. Эффективен при приеме через рот, очень быстро возникает устойчивость.СД- 20-40 мг/кг/сут. Малотоксичен. ПЭ: диспепсия, желтуха, аллергическая реакции.

2.Антибиотики действующие преимущественно на Грам-отрицательную флору (клинико-фармакологическая характеристика)

а) Аминогликозиды - бактерицидные антибиотики, эффект более мощный и развивается быстрее, чем у В-лактамных антибиотиков.

1 поколение- стрептомицин, канамицин - не активны в отношении синегнойной палочки, применение ограничено из-за высокой токсичности и большого числа устойчивых штаммов. Являются препаратами 1-го и 2-го ряда в терапии туберкулеза. Стрептомицин может назначаться при бактериальном эндокардите (в сочетании с пенициллином или ампициллином).

Препараты 2 и 3 поколения обладают более широким спектром действия. 2 поколение - гентамицин – высокая резистентность грамнегативной флоры, сохраняет активность в отношении стафилококков и энтерококков, наиболее нефротоксичный аминогликозид. СД - 3-5 мг/кг.

3 поколение - Амикацин - наиболее мощный, нет перекрестной устойчивости с другими аминогликозидами. Самый ототоксичный. СД - 10-15 мг/кг. Нетилмицин (нетромицин) - меньшая токсичность. СД - 2,2 мг/кг.

ПЭ аминогликозидов: нефротоксичность, ототоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность, аллергические реакции. Все аминогликозиды назначают не более 7 дней, по жизненным показаниям – не более 14 дней, кратность введения - не более 3 раз в сутки (лучше 1 раз), не комбинируют с нефро- и ототоксичными лекарственными препаратами.

б) Хинолоны и Фторхинолоны - оказывают выраженный бактерицидный эффект на чувствительные микроорганизмы.

В детской практике применение фторхинолонов в большинстве случаев запрещено из-за возможности развития артропатий в эксперименте на неполовозрелых животных. Высокая эффективность и низкая токсичность при клиническом использовании позволяет в исключительных случаях, по жизненным показаниям, при множественнорезистентных штаммах микроорганизмов (синегнойная палочка) назначать фторхинолоны в детском возрасте.

Подразделяются на 4 поколения:

1 поколение – нефторированные хинолоны – налидиксовая кислота (невиграмон, неграм), пипемидиновая кислота (палин) – активны в отношении Грам «-« микроорганизмов, создают высокие концентрации в моче, но низкие – в тканях почек. В настоящее время отмечается высокая резистентность возбудителей ИМВП к этим препаратам. Могут быть использованы при цистите у взрослых.

2 поколение – фторированные хинолоны узкого спектра – активны в отношении Грам «-« микроорганизмов.

Ципрофлоксацин (ципобай, ципролет, сифлокс) - «эталонный» препарат, хорошо проникает во все органы и ткани, активен в отношении синегнойной палочки. По жизненным показаниям разрешен в детской практике. СД – 15-50 мг/кг/сут – внутрь или 15-30 мг/кг/сут – в/в.

Офлоксацин (таривид) - хуже действует на пневмококки, энтерококки, но лучше на золотистый стафилококк, хламидии. Применяют чаще при урогенитальных инфекциях. СД - 0.8 г.

Норфлоксацин (нолицин, негафлокс) - создает высокие концен-трации в ЖКТ и мочевом пузыре, чаще вызывает побочные эффекты, особенно со стороны ЖКТ и ЦНС. СД - 0.8 г.

Пефлоксацин (пефлацин, абактал) - высокоактивен в отношении энтеробактерий и грам отрицательных кокков, лучше проникает через ГЭБ. СД - 0.8 г.

3 поколение – относится к группе «дыхательных» фторхинолонов, т.к. активны не толко в отношении грам-отрицательных микроорганизмов, но и – грамположительных кокков (основных возбудителей ИДП).

Левофлоксацин (таваник) – обладает активностью в отношении синегнойной палочки (сравнимая с ципрофлоксацином). Есть опыт применения в детской практике.