1. Тема занятия: Клиническая фармакология средств, используемых при ревматических и аутоиммунных заболеваниях.

• выписать и предложить замену:

1.Аллопуринол 6. Преднизолон

2. Гидрокортизон 7. Сульфасалазин

3. Диклофенак 8. Трамадол

4. Метотрексат 9. Хлорохин

5. Парацетамол 10. Циклофосфамид

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ТЕМЫ

В патогенезе ревматических заболеваний важную роль играют два фактора: воспаление и нарушение иммунитета.

НПВС не обладают гормональной активностью и имеют ряд общих черт: обладают неспецифическим противовоспалительным действием; как правило. Имеют болеутоляющий и жаропонижающий эффект; оказывают дезагрегантный эффект.

Основной эффект НПВС связан с блокадой фермента циклоксигеназы (ЦОГ), участвующей в образовании простагландинов, способствующих развитию воспаления (фаза альтерации, экссудации). НПВС также стабилизируют мембраны лизосом. Тормозят выработку макроэргических фосфатов и способствуют миграции лейкоцитов в очаг воспаления.

.

На практике имеет значение деление НПВС по силе противовоспалительного эффекта.

Наиболее мощными считаются индометацин и диклофенак. Умеренным противовоспалительным действием обладает пироксикам и напроксен, фенилбутазон (много побочных эффектов), затем аспирин, ибупрофен и его аналоги

Используют НПВС при ревматоидном артрите, СКВ в сочетании с ГКС; при ревматизме (аспирин - не задерживает жидкость, не вызывает дистрофические изменения), а также артритах другого генеза (подагра), спондилопатиях как жаропонижающие и болеутоляющие средства.

В качестве жаропонижающих и болеутоляющих средств в педиатрической практике препаратами выбора являются парацетамол и ибупрофен.

По избирательности действия в отношении ЦОГ –1 и ЦОГ-2 НПВС подразделяются на следующие группы:

Неселективные ингибиторы ЦОГ	Индометацин, диклофенак, ибупрофен, аспирин, напроксен, лорноксикам, кеторолак, кетопрофен, пироксикам
Селективные ингибиторы ЦОГ-2	Мелоксикам, нимесулид, этодолак, целекоксиб, рофекоксиб, набуметон
Селективные ингибиторы ЦОГ-3	Парацетамол, метамизол
Селективные ингибиторы ЦОГ-1	Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

Рекомендуемы суточные дозы НПВС:

1. Диклофенак 2-3 мг/кг (максимально 100 – 150 мг/сут)

2. Ибупрофен 35-40 мг/кг (максимально 1200 – 1800 мг/сут)

3. Нимесулид 3 – 5 мг/кг (максимально 300 мг)

4. Мелоксикам (у детей старше 15 лет) 7,5 – 15 мг

5. Парацетамол 60 мг/кг ( не более 3000 мг)

Побочные эффекты неселективных НПВС. Для большинства НПВС наиболее частым осложнением является поражение ЖКТ в виде язвообразования: пироксикам>индометацин>аспирин> напроксен>диклофенак>ибупрофен.

Гематологические осложнения (агранулоцитоз, панцито- и тромбоцитопения) наиболее часто отмечены от применения фенопрофена, фенилбутазона, индометацина.

Психические нарушения и неврологичсекие расстройства наиболее часто описаны при применении индометацина (головная боль. головокружение. депрессия, сонливость, психические расстройства), который в детском возрасте разрешен с 14 лет.

Применение аспирина может осложниться развитием идиосинкразии, «аспириновой» астмы, крапивницы отека Квинке, анафилактического шока, синдрома Рея на фоне вирусной инфекции, в детской практике его применение должно быть ограничено.

Описаны различные формы поражения печени (гепатиты) при применении диклофенака, индометацина, аспирина, нимесулида, ибупрофена, парацетамола и почек (задержка жидкости, канальцевый некроз, урикозурический эффект) при использовании напроксена фенопрофена, индометацина.

Глюкокртикостероиды (ГКС).

Противовоспалительный эффект ГКС связан с мощным мембраностабилизирующим эффектом, что ведет к уменьшению экссудации, стабилизируюися мембраны тучных клеток, снижается выход БАВ (гистамин, серотонин и др.), снижается активность фибробластов и выработка ими коллагена. Не исключается способность ГКС блокировать ЦОГ-2. Важнейшим свойством ГКС является иммуносупрессивный эффект, который проявляется за счет блокады действия цитокинов (интерлейкинов), обусловливающих взаимодействие макрофагов, Т- и В- лимфоцитов.

В ревматологии ГКС используют при системных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, системная склеродермия), ревматоидном артрите, артритах другого генеза, кроме инфекционных, в нефрологии - при лечении гломерулонефрита, в гепатологии - при ХАГ.

Основной метод лечения ГКС - прием внутрь. Лучшим из современных синтетических ГКС по стойкости и выраженности лечебного эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и метилпреднизолон.

Триамсинолон (полькортолон), хотя он в меньшей степени задерживает в организме натрий и воду, вызывает у ряда больных похудение, слабость, мышечные атрофии, более часто гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром (ощущение «прилива» к голове). Поэтому для длительного применения препарат непригоден.

Кортизон в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью, худшей переносимостью и значительным числом побочных тератогенных эффектов («заячья губа», «волчья пасть»).

Следует учитывать, что по активности таблетки каждого из препаратов приблизительно эквивалентны. Одна таблетка преднизолона и преднизона содержит 5 мг, триамсинолона и метилпреднизолона (метипреда) - 4 мг, дексаметазона (дексазона) и бетаметазона - 0,75 мг. Как правило, описание доз и схем лечения идет на преднизолон. При этом «средними» дозами у детей считаются 1 мг/кг/сут, высокими 4-12 мг/кг/сут. и выше, «поддерживающими» - 0,3-0,5 мг/кг/сут.

В зависимости от структуры все ГКС различаются по длительности действия, выраженности противовоспалительной, минералокортикоидной и метаболической активности.

1. Препараты короткого действия (7-8 часов) - гидрокортизон - дополнительно обладают выраженной минералокортикоидной активностью. Они используются для оказания экстренной помощи (анафилактический шок, астматический статус, острая надпочечниковая недостаточность).

2.Средней продолжительности (12-24 часа) - преднизолон, метилпреднизолон, триамциналон – минералокортикоидная активность минимальна;

3.Длительного действия (более 24 часов) - дексаметазон, бетаметазон – нет минералокортикоидного действия.

Препарат	Эквивалентные Дозы (мг)	ГКС-активн.	МК-активн.
Гидрокортизон	20	1	1
Преднизолон	5	4	0,8
Преднизон	5	4	0,8
Метилпреднизолон	4	5	0,5
Триамциналон	4	5	-
Дексаметазон	0,75	30	-
Бетаметазон	0,75	30	-

Наиболее часто внутрь ГКС назначают в «суточном» ритме. Дозы и темп их снижения при разных заболеваниях различны; неодинаковы также реакции организма на отмену ГКС.

В последние годы в ревматологии получил распространение метод пульс-терапии сверхвысокими дозами ГКС. Обычно применяют метилпреднизолон (солю-медрол), который вводят внутривенно по 5 – 30 мг/кг или преднизолон – 10-30 мг/кг, дексаметазон – 2.5-3 мг/кг на протяжении 3 - 5 дней. Курсы пульс-терапии повторяют 1 раз в месяц. Показанием к их проведению являются тяжелые формы СКВ (волчаночный нефрит), ювенильный ревматоидный артрит, тяжелые формы нефрита. Этот метод не заменяет прием ГКС внутрь. Но позволяет назначить их в меньших дозах и довести до поддерживающих.

Созданные в последние годы парентеральные препараты пролонгированного действия бетаметазон (целестон) и триамсинолон (кеналог) используются для поддерживающей гормональной терапии или для внутрисуставного введения (хронические неспецифические артриты).

Альтернативой системному может быть местное применение ГКС. Их назначают при болезнях кожи (экзема, псориаз, дерматит) - бетаметазон, дексаметазон; глаз (аллергический конъюнктивит) - дексаметазон, преднизолона ацетат; при сезонном и вазомоторно-аллергическом рините - флунизолид, флутиказона пропионат; ревматоидном артрите мазь метилпреднизолона ацепонат, триамцинолона ацетонид. В пульмонологии средствами первого ряда для лечения бронхиальной астмы средней тяжести являются ингаляционные ГКС (беклометазон пропионат, флунизолид, будесонид)

Побочных явлений при коротких курсах ГКС почти не бывает. У отдельных больных отмечается повышение аппетита, прибавка веса, округление лица, эйфория, расстройство сна, иногда изжога, умеренное повышение АД.

При длительном назначении ГКС, особенно больших доз, эти побочные эффекты более часты и выражены:

- Нередко развивается синдром Кушинга с гипофизарным типом ожирения, гипертрихозом, артериальной гипертензией, гипокалиемией. дистрофией миокарда, остеопорозом.

- Наиболее опасно ульцерогенное действие ГКС («немые» язвы).

- Выведение кальция способствует развитию остеопороза, особенно у пожилых больных вплоть до патологических компрессионных переломов, асептических некрозов костей; у детей - задерживается формирование скелета.

- Есть риск обострения хронических инфекций (туберкулез), ухудшения процессов заживления (катаболическое, иммунодепрессивное действие).

- Нужно помнить о диабетогенном действии ГКС (контринсулярный эффект), возможности нарушения менструальной функции, задержки натрия и жидрости в организме с повышенным выведением калия и кальция; очень редко - катаракты, психозы, кожные кровоизлияния.

Коррекция побочных эффектов ГКС проводится с помощью назначения диеты, богатой белками, калием, но с ограничением NaCl, воды, углеводов, жиров. По показаниям могут быть назначены гипотензивные, диуретики, седативные, антибиотики, анаболические средства, препараты кальция, вит. Д.

При длительной терапии ГКС развивается недостаточность коры надпочечников, что при возникновении стрессовых ситуаций (операции, травмы, роды) требует повышения суточной дозы ГКС.

Базисные противоревматические препараты

К этим средствам можно условно отнести препараты различного химического строения, обладающие общими особенностями терапевтического эффекта. К таким особенностям относятся: довольно медленное развитие лечебного действия, сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

К базисным (медленнодействующим) средствам принадлежат:

• Хинолиновые производные: хлорохин (делагил), гидроксихлорохин (плаквенил);

• Препараты золота (кризанол, миокризин, ауронафин, препарат выбора - ауротиомалат);

• d-пеницилламин (купренил);

• Сульфасалазин

• Цитостатики

• Биологические агенты (Инфликсимаб, ритуксимаб)

Наименее токсичной считается группа хинолиновых препаратов, основной механизм действия которых связан с мембраностабилизирующим, антиоксидантным, иммуномодулирующим, антипролиферативным, дезагрегантным эффектом.

Среди базисных препаратов аминохинолиновые производные на сегодняшний день рассматриваются как наиболее слабые, хотя и дают наименьшие побочные эффекты.

Чаще используют хлорохин (делагил), который часто дает диспептические явления, тромбо- и лейкопению, наиболее опасным осложнением является ретинопатия. Отек соска зрительного нерва.

В педиатрической практике предпочтение отдают гидроксихлорохину (плаквенилу) как менее токсичному препарату. Препарат назначается в дозе 5 –7 мг/кг в сутки.

Препараты золота имеют сходный с хинолиновыми производными механизм действия, считаются более эффективными. Однако их широкое применение в педиатрии ограничивается частым развитием серьезных побочных эффектов: аллергические реакции, поражение почек, наиболее опасны гематологические осложнения (анемия, тромбозы).

D-пеницилламин - комплексонообразующий препарат в ревматологии используют ограниченно. Связывая медь, он активизирует коллагеназу и снижает процессы склерозирования, что является показанием для применения при склеродермии, болезни Вильсона-Коновалова. Используется реже других базисных препаратов из-за неудобной схемы приема (необходимость медленного повышения дозы), а также возможности развития выраженных побочных эффектов.

Сульфасалазин – обладает иммуномодулирующим и антимикробным действием. Является препаратом выбора при суставной форме ревматоидном артрите, НЯК, болезни Крона. СД – 30-40 мг/кг. При развитии реакции гиперчувствительности и «сульфасалазиновом» синдроме необходима отмена препарата. В этой ситуации можно использовать месалазин (салофальк) – обладает аналогичным эффектом, побочные реакции встречаются реже.

Цитостатики подавляют рост быстро размножающихся клеток, в том числе иммунокомпетентных, что является обоснованием их использования при аутоиммунных ревматических заболеваниях. По скорости наступления эффекта несколько уступают ГКС, в настоящее время находят широкое применение. Они могут быть использованы при неэффективности ГКС, а также в сочетании с ними при СКВ (волчаночный нефрит), ревматоидный артрит (особенно суставно-висцеральные формы), ХАГ, в том числе методом пульс-терапии.

Наиболее часто из цитостатиков применяют метотрексат (антиметаболит фолиевой кислоты, в дозе не менее 10 мг/м² раз в неделю или до 1 мг/кг в неделю), циклофосфамид (алкилирующий агент, чаще используется в/в введение ежемесячно по 10-15 мг/кг или реже – внутрь 2-3 мг/кг ежедневно) и азатиоприн (антиметаболит) – используется реже (для поддержки индуцированной циклофосфаном ремиссии при СКВ, хроническом аутоиммунном гепатите, НЯК). СД – 2-3 мг/кг

Циклоспорин А (селективный блокатор Т-клеток) назначается при неэффективности стандартной терапии ЮРА, при цитопении в дозе 3,5-5 мг/кг в сутки. Клинический эффект обычно отмечается на втором месяце лечения. После достижения ремиссии дозу постепенно снижают по 0,5-1 мг/кг/мес до поддерживающей дозы (в среднем 2,5 мг/кг/сут).

Побочные эффекты цитостатиков:

• миелосупрессия (анемия, лейко-тромбоциопения)

• гастроинтестиальные расстройства (тошнота, рвота, понос)

• токсическое поражение органов: сердце, легкие (метотрексат вызывает легочный фиброз; циклоспорин – повышение АД), печень (токсический гепатит), почки (дизурические явления вплоть до геморрагического цистита при использовании циклофосфана, азотемия - циклоспорина), гонады (нарушение менструальной функции, сперматогенеза), нервная система (нейротоксическое действие).

• снижение иммунитета, обострение или присоединение инфекций.

Лефлюномид (арава) – ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу, фермент, участвующий в синтезе пиримидина, необходимого для обмена ДНК, что ведет к угнетению клеточного цикла. Замедляет пролиферацию иммунных клеток. Обладает противовоспалительным действием за счет угнетения ЦОГ. В настоящее время не зарегистрирован к применению у детей, но имеются данные об успешном применении лефлюномида у детей с тяжелым, торпидным к классическим иммунодепрессантам ЮРА. Начальная доза у детей с массой тела < 40 кг – 50 мг/сут в течение первых трех дней, затем дозу подбирают из расчета 0,6 мг/кг/сут.

Побочные эффекты: диспепсия, аллергические реакции, нарушение функции печени, усиление выпадения волос, лейкопения (1-10%); гипокалиемия, анемия, тромбоцитопения (0,1-1%); панцитопения, агранулоцитоз, тяжелые нарушения функции печени (0,01-0,1%).

Биологические агенты: Инфликсимаб (ремикейд) – моноклональные антитела к ФНО а – блокирует ФНОа, снижая его функциональную активность.

Показан при тяжелом, резистентном к классическим иммунодепрессантам ЮРА. В настоящее время не зарегистрирован к применению у детей, но имеются данные об успешном применении инфликсимаба у детей с ЮРА, неспецифическом язвенном колите.

Продолжительность лечения – 54 недели (0, 2, 4-я неделя и далее каждые 8 недель). Дозировка – 3-20 мг/кг на введение. Начинать целесообразно с дозы 3 мг/кг. При недостаточной эффективности продолжают введение препарата по указанной схеме, но повышают дозировку.

Побочные эффекты: Головная боль, депрессия, аллергические реакции, лабильность АД, диспепсия, обострение или наслоение инфекций

Ритуксимаб (мабтера) – моноклональные антитела к антигенным структурам пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов, связываясь с этими структурами стимулируют лизис В клеток. Имеется опыт применения в детской практике при тяжелом течении ЮРА (при резистентности к иммунодепрессантам и а/т к ФНО). Препарат проявил высокую эффективность. Назначается в дозе 375 мг/м² в/в раз в неделю (4 инфузии) или раз в 2 недели (2 инфузии).

Препарат может быть рекомендован у детей с тяжелыми формами ЮРА в условиях высоко специализированных отделений.

Побочные эффекты: Лихорадка, озноб, артралгии, миалгии, аллергические реакции, тяжелые тромбоцито-, лейкопении, анемия, диспепсия и др.