Коми филиал государственного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Кировская государственная медицинская

академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

в г. Сыктывкаре

Е.И. Казакова, Н.И. Никитина, Цапок П.И.

Избранные главы химии физиологически

активных соединений

Сыктывкар 2009

Печатается по решению редакционно-издательского совета и центрального методического совета Кировской ГМА протокол № 14 от « 4 » июня 2009 г.

Избранные главы химии физиологически активных соединений. Учебное пособие. Составители: Н.И. Никитина, Е.И. Казакова, П.И. Цапок. - Сыктывкар, 2009.- 106 с.

В данном учебном пособии представлены физиологически активные соединения - компоненты для синтеза биологически важных макромолекул – витамины, гормоны, липиды, коферменты. Особое внимание уделено классификации биоорганических структур для понимания сходства разных классов соединений, их генетической взаимосвязи и роли в организме. После изучения каждого раздела представлены задачи и тестовые задания для самостоятельного контроля знаний.

Данное пособие можно рекомендовать студентам медицинских вузов и биологических факультетов, изучающих строение и роль некоторых классов физиологически активных соединений.

Рецензенты: - доктор медицинских наук, профессор кафедры патологичес-кой физиологии Кировской ГМА Спицин А.П.

- кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии

Сыктывкарского государственного университета Тулаева Л.А.

 Н.И. Никитина, Е.И. Казакова, П.И. Цапок. 2009

© Коми Филиал ГОУ ВПО Кировская ГМА, 2009.

СОДЕРЖАНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ	4 4
ВВЕДЕНИЕ	5
ГЛАВА 1. ТЕРПЕНЫ	16
1.1. Введение	16
1.2. Классификация терпенов	17
1.3. Биосинтез терпенов	27
ГЛАВА 2. СТЕРОИДЫ	31
2.1. Введение	31
2.2. Биологический путь синтеза стероидов	32
2.3. Биологическая роль стероидов и их классификация	34
2.4. Строение и номенклатура	34
2.5. Реакции стероидов	52
ГЛАВА 3. ГОРМОНЫ	60
3.1. Введение	60
3.2. Характеристика действия гормонов	61
3.3. Химическое строение и классификация гормонов	61
3.4. Биологическая роль отдельных представителей	64
3.5. Механизм действия гормонов	67
3.6. Механизм действия пептидных гормонов	68
3.7. Получение и применение гормонов	71
ГЛАВА 4. ВИТАМИНЫ	72
4.1. Введение и характеристика важнейших витаминов	72
4.2. Краткий обзор других витаминов	89
ГЛАВА 5. ФЕРОМОНЫ	95
5.1. Классификация феромонов	95
5.2. Структура феромонов	96
5.3. Синтез феромонов	98
5.4. Практическое применение феромонов	99
ЗАКЛЮЧЕНИЕ	102

Предисловие

В 1806 г. великий шведский химик Ионе Якоб Берцелиус в своей книге «Лекции по животной химии» дал определение органической химии, как раздела физиологии, который описывает состав живых тел (организмов) и протекающие в них химические процессы. Тогда считалось, что органические соединения образуются в результате действия «жизненных сил» и не могут быть искусственно получены из неорганических веществ. Однако после того как Велер в 1828 г. синтезировал из неорганических веществ мочевину (NH₂)₂CO, эти взгляды были оставлены и органическую химию стали определять как химию соединений углерода. Со временем вошли в употребление термины «биохимия» и «физиологическая химия» для описания учения о веществах, обнаруживаемых в живых организмах, а также для описания протекающих в них химических реакций. На этой основе установилась тесная связь между химией и медициной. Происходящее в настоящее время глубокое взаимопроникновение этих наук приводит к появлению новых научных направлений. Один из них - биоорганическая химия, являющаяся «молекулярным инструментом» при разностороннем исследовании живой материи. Биоорганическая химия включает в себя раздел «Химия физиологически активных соединений», избранные главы этого курса и предлагаются к опубликованию. Курс рассчитан на студентов, изучающих химию, биологию и медици­ну в средних специальных и высших учебных заведениях.

Методические указания

Данное издание рассчитано для внеаудиторной работы студентов над теми разделами курса биоорганической химии, которые, с одной стороны, могут быть освоены самостоятельно, а с другой стороны, являются важными для изучения биохимических процессов в организме (липиды, гормоны, витамины, коферменты). На изучение данных тем по дисциплине «Биоорганическая химия» выделяется всего 10 часов, по «Биологической химии» - 60 часов.

Тема «феромоны» не входит в программу изучения ни одной из перечисленных дисциплин в медицинском вузе. Но феромоны по своей структуре являются родственными таким классам физиологически активных соединений, как витамины, гормоны, терпены, производные жирных кислот и др. Авторы предлагают данную тему в качестве дополнительной информации, поскольку этот класс физиологически активных органических соединений оказывает влияние на весь живой мир, в том числе и на человека, активно исследуемой в последнее время.

После теоретического разбора предлагаемого материала студент может с помощью пособия закрепить полученные знания путем решения задач или тестовых заданий, предлагаемых после раздела.

Введение

Краткий исторический очерк

Биологически активные вещества как лекарственные средства от инфекционных и внутренних заболеваний всех видов люди применяют уже с самого начала своего существования. Кровь кота, заколотого в полночь при новолунии, или освященная заклинаниями знахаря моча стариков казались нашим предкам столь же действенными средствами против недугов, как людям XX века арсенал лекарственных препаратов современных аптек. При этом нельзя не признать, что древние имели и настоящие лекарственные вещества, выделенные из растений и животных, особенно в странах с высокой культурой - Китае, Индии, Египте и Греции. Но, несмотря на то, что ассортимент древних лекарств был значителен, истинный прогресс в течение многих столетий оказался невелик.

Первым официальным документом, в котором для медицинской деятельности в узком смысле и для изготовления ле­карственных средств предусматривались два лица, была грамота, составленная в 1235 г. (в годы правления Фридриха И). Тем самым аптека была отделена от врачевания. И все же учение о лекарствах долгое время оставалось на уровне эмпирики, которая к тому же часто заменялась мистикой.

В настоящее время мы все чаще обращаемся к учениям древности, стараясь почерпнуть рациональное.

Так, например, древнегреческий врач Гиппократ (460-356 гг. до н.э.) обращал внимание на связь между погодой и состоянием здоровья. Он писал: «Перемены времен года больше всего рождают болезни, но и большие перемены то холода, то тепла имеют такое же действие». Особенно опасными он считает периоды солнцестояния и равноденствия и времена восхождения звезд (Арктур и др.), полагая, что в эти дни болезни «впадают в кризис». Рассуждения эти кажутся наивными, тем более что, пытаясь объяснить влияние перемен времен года, Гиппократ предполагает, что «мозг зимой сжимается, а весной расширяется, очищаясь посредством насморка и охриплости». Тем не менее, влияние погоды на состояние организма отмечено правильно и в наши дни служит предметом исследований.

Столь же интуитивно верными были и утверждения древних медиков о роли режима жизни и питания. О значении диеты, о пользе лечения травами. Ведь именно растительные продукты всегда составляли основу пищевого рациона человека. Отсюда вполне разумный вывод, что нарушения в организме надо пробовать устранить специальным подбором растительных веществ. Этот подбор осуществляется эмпирически. Однако в средние века алхимики неоднократно делали попытки вмешаться в медицину, но часто их теории, основанные на ложных утверждениях, приносили не пользу, а вред. Так, легендарный химик и врач Василий Валентин, предлагал сурьму для избавления от всех болезней, о чем написал в книге «Триумфальная колесница антимония». В XV в. Теофраст Парацельс исследовал соединения ртути и мышьяка и заложил основу ятрохимии - науки о применении определенных химических соединений для лечения болезней.

История медицины сохранила опись «всяких зелий», привезенных в Москву в 1602 г. английским аптекарем Джеймсом Френчем по поручению королевы Елизаветы. Среди зелий числятся: «яблоки в сахаре, сироп лимонный, водка коричная, можжевеловая, пиретрум, калган, алоэ, опиум, глина армянская, олений рог». Всего 171 наименование. Некоторые из них, безусловно, приносили пользу, например лимонный сок, калган, алоэ, они и ныне применяются в медицине.

Действие растительных лекарственных средств человек познавал путем проб и ошибок. Было открыто, например, что употребление некоторых растений из семейства пасленовых вызывает расширение зрачков - мидриаз. Одно из таких растений - белладонна, или красавка. Название растения bella donna, что означает «красивая женщина», связано с бытовавшим мне­нием о красоте женщины с расширенными зрачками.

Однако острые инфекционные заболевания, частые эпидемии, уносившие сотни тысяч жизней, не поддавались действию простых природных средств. Только когда органическая химия стала оформляться в самостоятельную науку, т.е. примерно со второй половины XJX в., появились первые успехи в области исследования и производства фармацевтических препаратов. Более 95% всех лекарств за последние 100 с лишним лет вышли из научно-исследовательских химических лабораторий, и сегодня без малейшего преувеличения можно сказать, что убедительные успехи медицины были бы невозможны без применения фармацевтических средств. Полезный эффект врачебной деятельности в развитых странах по крайней мере на 70% определяется наличием лекарств. С их помощью во всем мире вытеснена чума, детская смертность от тифа с введением антибиотиков снизилась с 50 до 2%, а смертность от туберкулеза снизилась на 80%. Выяснение природы заболеваний, связанных с недостатком витаминов, относится к наиболее важным достижениям химических научных исследований и отмечено Нобелевской премией.

Блестящим выражением новых идей, сближающих химию и медицину, оказалось создание метода дезинфекции. Химики нашли вещества, способные уничтожать в окружающей среде свирепых врагов организма - микробов, вызывающих нагноение ран, общее заражение крови (сепсис), различные инфекционные заболевания. Постепенно были заложены основы гигиены - области, в которой пути химии и медицины сошлись с великой пользой для человечества. Неважно было с гигиеной в Европе в середине века. Чешский ученый Бетина пишет, что даже сам король Франции Людовик XV мылся не чаще двух раз в год, а в Париже было принято выливать помои из окон на улицу -закон обязывал граждан лишь предупреждать прохожих возгласом: «Берегись, вода!» Тяжелые эпидемии были расплатой за невнимание к миру микробов, населявших почву, воду и атмосферу. Врачи хорошо знали, что какой бы удачной ни была операция, всегда остается риск послеоперационных осложнений. В госпиталях и родильных домах часто приходилось наблюдать массовую гибель больных, вызванную тем, что мы сейчас называем инфекцией (чаще всего от микробов - стафилококков и стрептококков).

Одним из первых, кто понял значение гигиенических мероприятий, был венский врач И. Зиммельвейс, обязавший сестер в родильном доме, где он был главным врачом, мыть руки в растворе хлорной извести. Смертность среди рожениц сразу резко снизилась. Химия помогла справиться с микробами. Английский хирург Д. Листер с большим успехом применил растворы фенола (карболовой кислоты) для дезинфекции тканей во время операций. П. Кох пользовался растворами хлорной ртути (сулемы), и только в 1909 г. Стреттон открыл дезин­фицирующие свойства раствора J₂ в спирте. Все эти средства, хотя и помогли хирургам спасти сотни тысяч жизней оперированных ими больных, все же не решили задачу борьбы с инфекционными заболеваниями. Во-первых, дезинфицирующие средства влияли только на окружающую человека среду. Больной не избавлялся от тех микробов, которые уже проникли в организм. Во-вторых, иод, сулема, фенол иногда губили клетки организма, а погибшие ткани способствовали росту микробов. Поэтому, несмотря на несомненные успехи методов дезинфекции, оставалась задача создания таких соединений, которые разрушали бы только микробные клетки.

Современный этап химиотерапии (лечения болезней при помощи химических веществ) начался с работой Пауля Эрлиха (1854-1915 гг.). В начале текущего столетия было известно, что ряд органических соединений мышьяка обладает способностью убивать простейших - паразитические микроорганизмы, вызывающие многие тяжелые заболевания. Эрлих поставил перед собой задачу синтезировать большое число соединений мышь­яка и попытаться найти такое, которое одновременно обладало бы токсичностью по отношению к простейшим, паразитирую­щим в человеческом теле, и не оказывало бы вредного действия на самого человека. Эрлих получил много соединений мышьяка и, наконец, синтезировал арсфенамин, имеющий структуру линейного полимера:

Было установлено, что он обладает ценными свойствами, может быть успешно использован для лечения сифилиса, т.к. убивает бледную спирохету (Spirocheta pallida) - микроорганизм, вызывающий это заболевание. Медицинский препарат под N 606 получил название сальварсан (1909 г.), а в 1912г. в лаборатории Эрлиха было получено вещество под N 914 - неосальварсан, оказавшееся менее токсичным и более действен­ным (в отличие от сальварсана неосальварсан содержит не NH₂-группу, a NH-CH₂SO₂Na, n=8-40). Эрлих был убежден, что, изменяя структуру молекулы, можно найти такие соединения, которые будут специфически влиять только на клетки возбудителей инфекционных болезней, легко проникая в них и действуя достаточно быстро. В 1908 г. Эрлиху была присуждена Нобелевская премия.

В 20-х годах XX века в Германии было выпущено средство против опасной тропической болезни - малярии. Было известно, что противомалярийным действием обладает кора хинного дерева, которое содержит более 25 алкалоидов. Наибольшим действием среди них обладают хинин и цинхонин. В 1926 г. был создан адекватный препарат - «плазмохин», а в 30-е годы он заменен на менее токсичный «атербин». Сегодня на любой стадии заболевания возбудителя малярии можно уничтожить с помощью химических лекарственных средств.

До 1930 г. химиотерапия была эффективна, в основном, в борьбе с заболеваниями, вызываемыми простейшими. Открытие антибактериального действия азокрасителя пронтозила в 1934 г. Герхардом Домагком и продукта его расщеп-

ления - сульфаниламида в 1935 г. Форно положило начало бурному расцвету сульфаниламидных препаратов, которые являются сильным ядом для бактерий и относительно легко переносятся организмом. В начале 30-х годов Г. Домагк, стремясь спасти своего ребенка от смерти, нашел, что пронтозил обладает активным действием при инфекционных заболеваниях, вызванных стрептококками. Ребенок был спасен, а Домагк впоследствии был удостоен Нобелевской премии.

Как было выяснено позже, в результате метаболизма в организме животного (и человека) пронтозил разлагается с образованием сульфаниламида. Другие исследователи вскоре установили, что сам сульфаниламид (белый стрептоцид) является столь же эффективным средством лечения этих заболеваний и что такие препараты можно принимать внутрь. С химической точки зрения их действие объясняется способностью сульфамидных соединений замещать соответствующие карбонильные соединения в некоторых животных системах и мешать нормальному ходу метаболизма:

Сульфаниламид эффективен против стрептококков, обладающих так называемыми гемолитическими свойствами (способностью разрушать эритроциты), а также против менингококковых инфекций. После того как сульфаниламид получил признание, химики синтезировали сотни родственных ему веществ, исследовали их эффективность в качестве бактериостатических агентов, т.е. веществ, способных прекращать распространение инфекции. В настоящее время они прочно вошли в медицинскую практику:

Как действует эта молекула, столь метко убивающая бактерию и не приносящая никакого вреда живым клеткам? Хотя в большинстве случаев механизм действия лекарственных препаратов детально неизвестен, сульфаниламид представляет исключение. Сульфаниламид убивает бактерии, включаясь в синтез фолиевой кислоты, который чрезвычайно важен для жизнедеятельности бактерий. Животные клетки сами не синтезируют фолиевую кислоту, однако она является необходимым компонентом в их «рационе». Вот почему сульфаниламид токсичен для бактерий, но не для человека.

фолиевая кислота

Сульфаниламид мешает биосинтезу фолиевой кислоты, конкурируя с п-аминобензойной кислотой за включение в молекулу фолиевой кислоты. Структура сульфаниламида близка к структуре п-аминобензойной кислоты, что позволяет молекуле сульфаниламида «ввести в заблуждение» ферменты, отвечающие за связывание всех трех частей молекулы.

Таким образом, сульфаниламид занимает место п-аминобензойной кислоты, давая «ложную» молекулу фолиевой кислоты, которая, вероятно, не способна выполнять жизненные функции «истинной» фолиевой кислоты внутри бактерии. В этом заключается секрет противобактериалыюй активности сульфаниламида - первого из современных чудодейственных препаратов.

После того, как сульфаниламид получил признание, химики синтезировали сотни родственных ему веществ. Было установлено, что многие из этих соединений обладают ценными свойствами; в настоящее время сульфамидные препараты прочно вошли в медицинскую практику. Обнаружено, что сульфапиридин является лечебным средством при пневмонии, вызываемой пневмококками, и гонорее. Сульфатиазол, кроме перечисленных заболеваний, лечит также болезни, вызываемые стафилококками, которые, в частности, являются причиной карбункулов и нарывов.

Дальнейшие работы по совершенствованию медикаментов этого ряда будут заключаться как в синтезе новых соедине­ний, так и в изготовлении смесей веществ, обладающих специфическим или широким спектром антибакте-риального действия. Селективно действующие химиотерапевтические препараты дают, кроме того, возможность замены лекарства, благодаря чему может быть легче преодолена нежелательная устойчивость различных штаммов бактерий к химическим ядам.

Другим колоссальным шагом вперед на пути использования органических молекул в медицине явилось открытие антибиотика - пенициллина. Обычно антибиотиком называют вещество, синтезируемое микроорганизмом и способное препятствовать развитию другого микроорганизма (или же убивать его).

Автор открытия пенициллина - английский бактериолог Александр Флеминг (1881-1955 гг.) - сын бедного шотландского фермера. Однажды один богатый англичанин охотился в окрестностях фермы его отца и с ним произошел несчастный случай. Отец Флеминга буквально спас жизнь англичанину, и тот в благодарность устроил сына Флеминга в колледж. Александр отправился изучать медицину и в 1908 г. по окончании Лондонского университета получил диплом врача. Он специализировался по медицинской бактериологии и открыл лизо-цим - фермент, содержащийся в слезах и слюне, который убивает микробов. В 1944 г. Флеминг получил дворянство и титул сэра за открытие пенициллина, который спас много человеческих жизней в годы второй мировой войны, а в 1945 г. ему была присуждена Нобелевская премия.

Открытие пенициллина было сделано в 1929 г., можно охарактеризовать это как счастливую случайность. Культуры стафилококка, выращиваемые на агаре, случайно были заражены зеленой плесенью. Флеминг заметил, что по мере развития зеленой плесени стафилококковые палочки, находившиеся по соседству, разрушались. Затем он обнаружил, что сама питательная среда, в которой развивалась плесень, не причиняла вреда лейкоцитам крови, и предположил, что содержащееся в плесени активное начало может быть использовано в качестве антисептика. Десять лет спустя Г. Флори и Е.Б. Чейн (Оксфордский университет) испытали бактериостатическую актив­ность жидкости, в которой рос плесневый грибок Penicillium notatum, в свое время замеченный Флемингом. Они установили исключительную бактериостатическую активность и уже через несколько месяцев в 1940 г. Флори и Чейн выделили натриевую соль пенициллина. Сначала они опробовали ее на зараженных стафилококком мышах, а в начале 1941 г. пенициллин был впервые опробован на человеке - им был заболевший оксфордский полицейский, - и начался путь этого антибиотика к славе. Война привела к тому, что пенициллин стал продуктом, имеющим стратегическое значение, поэтому исследования в Англии и в США проводились в обстановке строгой секретности. Лишь в 1945 г. с помощью рентгеноструктурного анализа удалось установить структуру. Впервые было обнаружено в природном соединении 4-членное β-лактамное кольцо.

Различные виды плесени Penicillium выделяют молекулы пенициллина разных типов, отличающихся боковой цепью R.

В последующие годы было сделано много попыток выяснить, как действует пенициллин на бактерии. Клеточная стенка бактерии должна быть такой, чтобы, наряду с выполнением других функций, она защищала бактерию от изменений осмотического давления в окружающей среде. Животные клетки не имеют стенок, они имеют лишь клеточные мембраны. Пенициллин препятствует образованию новых клеточных стенок, необходимых для роста и размножения бактерий. Нарушение стенки клетки (или ее отсутствие) может привести к разрыву бактериальной клетки и выливанию ее содержимого в окружающее пространство. Это может также позволить естественным защитным веществам организма, антителам, проникнуть в бактерию и уничтожить ее. При образовании клеточной стенки бактерии должен сформироваться такой конец пептидной цепи:

Вместо этого включается пенициллин:

Углеродный атом, несущий свободную карбоксильную группу, в обоих случаях имеет необычную для аминокислот D-конфигурацию. Такое сходство геометрии позволяет пенициллину вторгаться в процесс образования клеточной стенки. Совершенно очевидный успех пенициллина как химиотерапевтического средства повлек за собой поиск, других антибиотиков, являющихся продуктами жизнедеятельности организмов. Удалось установить, что эффективным средством против болезней, не поддающихся лечению пенициллином, является стрептоми­цин, вырабатываемый лучистым грибком Actinomyces griseus; существенное значение имеют и другие антибиотики:

стрептомицин тетрациклин

Тетрациклины являются антибиотиками с широким спектром действия. Они активны по отношению к различным видам бактерий (грамположительных и грамотрицательных), а также против спирохет, риккетсий и некоторых крупных вирусов.

Следующим значительным событием в химиотерапии было открытие в 1955 г. веществ, которые можно применять при лечении вирусных заболеваний. К таким соединениям относится хлорамфеникол (левомицетин) и ауреомицин (биомицин) - вещества, вырабатываемые лучистыми грибками Streptomyces venezueie и Streptomyces aureofaciens соответственно:

Большинство производимых сейчас антибиотиков получено из лучистых грибков. На каждые 100 антибиотиков, выде­ленных из лучистых грибков, приходится 25 полученных из других грибков, 14 - из цветущих растений, 12 - из бактерий, 3 - из лишайников, незначительное количество (1,6) из животного сырья. Вероятно, в будущем источниками этих препаратов станут морские водоросли.

Таким образом, в этом историческом очерке сделана попытка проследить этапы зарождения современной химиотерапии, которая тесно связана с биоорганической химией и ее развитие невозможно без высококвалифицированных химиков-органиков. Перспективы этой отрасли знаний очень боль­шие, но велики и сложности. Химиков, работающих в этой области, должно беспокоить возникновение мутантных резистентных штаммов микроорганизмов, и они должны быть готовы к поиску новых препаратов для того, чтобы иметь оружие против этих опасных мутантов.