Замена атома галогена на алкокси- и феноксигруппы (синтез простых эфиров)

Получение простых эфиров в синтезе лекарственных препаратов встречается значительно чаще, чем гидролиз. Реакция идет как по S_N2 механизму, так и по механизму S_NAr.

Ароматические субстраты (арилгалогениды) должны быть активированными, иначе выход целевого продукта (эфира) может оказаться низким за счет побочных процессов.

В качестве реагента используют либо алкоголят, либо спирт в щелочной среде.

Следует отметить, что все эти реакции по замене атома водорода или металла у атома кислорода на алкил или арил можно отнести к реакциям алкилирования и арилирования, которые будут рассмотрены в следующих разделах.

Применение метода межфазного катализа в синтезе простых эфиров позволяет повысить выход продукта, скорость реакции и технически упростить процесс.

При получении эфиров по Вильямсону в большинстве случаев используют обезвоженные реагенты и растворители, а также такие сильные основания как металлический натрий и амид натрия, необходимые для получения алкоголята. Это усложняет производство и повышает его опасность.

В двухфазном синтезе в качестве основания используется концентрированный (обычно 50 %-ный) водный раствор щелочи, при этом нет необходимости обезвоживать растворители. Щелочь депротонирует спирт в водной среде или на границе раздела фаз. Образовавшийся алкоголят-ион взаимодействует с липофильным катионом межфазного катализатора (чаще всего четвертичная соль аммония) и переходит в органическую фазу. В отличие от него более эффективно гидратированный гидроксид-ион ОН^– остается в водной фазе.

Увеличение скорости процесса объясняется повышением нуклеофильности алкоголят-иона, который, во-первых, при переходе из водной фазы в органическую теряет гидратную оболочку, что в гомогенных условиях затруднено, особенно в протонных растворителях; во-вторых, при замене катионов калия или натрия на больший по размеру катион межфазного катализатора повышается его свобода от противоиона.

Замена атома галогена на меркапто и алкил(арил)тиогруппы (синтез тиоспиртов и тиоэфиров)

Синтез тиоспиртов и тиоэфиров осуществляется с помощью реагентов, содержащих гидросульфид-, сульфид- и алкил(арил)тио-ионы.

Вместо сульфидов металлов, которые в результате гидролиза выделяют сероводород, можно использовать тиомочевину

Субстратами могут быть алкил и арилгалогениды:

Реакцию с алкилгалогенидами обычно проводят в среде этанола:

Реакции с активированными алкил- и арилгалогенидами, как правило, идут с хорошими выходами по S_N2 и S_NAr механизму. Под действием сульфид-иона (S^–2) можно получить диалкил- и диарилсульфиды:

Алкил(арил)тио – ион (Alk(Ar)S^–) сильный нуклеофил и в полярных апротонных растворителях (диметилформамид, диметилсульфоксид) реагирует даже с неактивированными ароматическими и алифатическими галогенидами, например, винилгалогенидом:

Замена атома галогена на аминогруппы (синтез аминов)

В алкилгалогенидах замена галогена на аминогруппу осуществляется нагреванием их со спиртовым, водным или водно-спиртовым раствором аммиака, первичного или вторичного амина под давлением в автоклаве. При этом образуется смесь первичных, вторичных, третичных аминов и четвертичных солей аммония:

Третичные алкилгалогениды в этих условиях образуют алкены и для алкилирования аминов обычно не применяются.

Условия реакции зависят от активности галогенида и нуклеофила, температура колеблется от 50 до 150 °С, в основном реализуются механизмы S_N2 и S_NAr.

Основным недостатком приведенного метода получения аминов является полиалкилирование, которое обусловлено повышением нуклеофильности реагентов от аммиака к третичному амину. Выход первичного амина можно повысить, используя специальные технологические приемы. Однако даже в этом случае образуется смесь соединений, которые приходится разделять. Лишь α-галогенкарбоновые кислоты при действии большого избытка концентрированного водного раствора аммиака и карбоната аммония при 40—50 °С образуют α-аминокислоты (первичные амины) с выходом 60—70 %. Для примера приведен синтез аланина:

При аммонолизе алкилгалогенидов ароматическими аминами нуклеофильность продукта повышается мало, и реакция идет значительно селективнее:

Среди селективных методов получения аминов из алкилгалогенидов, наиболее широко применяемых в синтезе БАВ, необходимо отметить:

• Синтез первичных и вторичных аминов из амидов сульфокислот:

• Синтез первичных аминов по Габриэлю из фталимида:

Гидролиз N-алкилфталимида осуществляют водными растворами кислот или оснований при высоких температурах под давлением.

Иногда для выделения аминов используют гидразинолиз, который идет при нормальном давлении.

• Синтез вторичных аминов из азометинов и алкилгалогенидов:

В неактивированных галогенаренах замена галогена осуществляется действием раствора аммиака при высокой температуре (~ 200 °С) и давлении в присутствии катализатора (Cu₂O, Cu₂Cl₂ и т.д.) через образование медного комплекса, или действием амида натрия в жидком аммиаке в более жестких условиях через образование дегидробензола. Примером может служить синтез 3,4-ксилидина в производстве рибофлавина:

В активированных галогенаренах условия замены галогена зависят от его реакционной способности: