P. Vivax p. Ovale Кровь Печень ВыздороВление p. Malariae

Рис. 41. Фазы малярийной инфекции.

oH^Hr^Z^H9^CnT³°^MTOB; '-"Реэритроцитарная шизогония, инкубаци-(поздние) рецидивь?(по IV Л^Ти£2не^Г ^^^^Р»^

5 %, а при наличии необходимых геобиоценологических условий за­воз малярии, в первую очередь Р. vivax-малярии, может обусловить формирование новых очагов инвазии, что наблюдалось во многих странах, в том числе и в России. В России ежегодно регистрируются сотни случаев «завозной» малярии.

Важнейшей проблемой маляриологии стало формирование устой­чивости P. falciparum к хлорохину и другим противомалярийным препаратам.

Патогенез и патологоаиатомическая картина. Малярия — острая циклическая инвазия, протекающая со сменой опреде­ленных фаз и периодов, (рис. 41). Развитие инвазионного процесса различается в зависимости от способа заражения.

В случаях спорозоитной инвазии (заражение при кровосо-сании комара) инокуляция спорозоитов и тканевая шизого­ния не вызывают заметных патологических реакций, не со­провождаются клиническими признаками болезни и соответ­ствуют инкубационному периоду болезни. При шизонтной инвазии (вертикальное или трансфузионное заражение) тка­невая шизогония отсутствует, инвазионный процесс начина­ется с эритроцитарной шизогонии.

Основные патофизиологические сдвиги и соответствующие им клинические проявления малярии обусловлены эритроци­тарной шизогонией и возникают при определенном уровне паразитемии (так называемый пирогенный порог), значение и сроки достижения которого определяются как видом плазмо­диев, так и иммунобиологическим статусом организма челове­ка. Так, у неиммунных к малярии лиц (т. е. не болевших ра­нее малярией) «пирогенный порог», как правило, невысокий (от нескольких десятков до сотен паразитов в 1 мкл крови), тогда как у частично иммунных лиц (перенесших ранее маля­рию) клинические проявления болезни могут отсутствовать даже при большой интенсивности паразитемии (так называе­мое холодное паразитоносительство). В начальные сроки эритроцитарной шизогонии число паразитов может быть не­большим, меньше порога обнаружения (т. е. менее 5 парази­тов в 1 мкл крови), так называемая субпатентная паразитемии.

В процессе циклически протекающей эритроцитарной ши­зогонии происходит разрушение эритроцитов, накопление ко­личества паразитов, их антигенов, метаболитов, активация эн­догенных пирогенов организма человека, что индуцирует кас­кад патофизиологических сдвигов, изменение иммунного ста­туса, функции и структуры ряда систем макроорганизма (фаза первичной атаки, первичной малярии).

При завершении каждого цикла эритроцитарной шизого­нии поступление в кровь большого количества пирогенов эн-до- и экзогенного происхождения вызывает раздражение тер-морегуляторного центра и развитие характерной интермитти-рующей лихорадки со сменой фаз «озноба», «жара» и «пота». В развитии температурного пароксизма большую роль играет аллергический эффект повторно поступающих в кровь пара­зитарных и эритроцитарных белков, сопровождающийся ак­тивацией гистамина, серотонина, катехоламинов, кининов, синхроным с шизогонией выбросом фактора некроза опухо-лей-альфа и других биологически активных веществ, которые вызывают гемодинамические и вегетативные расстройства, в частности спазм периферических сосудов, что приводит к по­явлению у больных озноба, а затем к расширению сосудов, в результате чего появляется чувство жара, сменяющееся повы­шенным потоотделением.

В ранние сроки болезни, особенно при P. vivax-, P. ovale- и Р. falciparum-мгитрни температурная реакция может иметь не­правильный тип. Развитие гуморального иммунного ответа, нейтрализация и фагоцитоз паразитов и их метаболитов обес­печивают образование «ведущей генерации» плазмодиев, син­хронность развития которой в эритроцитах приводит к воз­никновению регулярной интермиттирующей лихорадки.

Наряду с лихорадкой у больных развиваются и другие про­явления общетоксического синдрома в виде неврологических и гемодинамических симптомов. Степень выраженности ток­семии и других патологических процессов зависит от вида плазмодиев и в значительной мере определяется интенсивно­стью паразитемии.

Наиболее тяжелые патофизиологические процессы с поли­органными поражениями развиваются при P. falciparum-маля­рии, особенно у неиммунных лиц, что связано как с высокой репродуктивной способностью этого вида плазмодиев, обеспе­чивающей быстрое возникновение массивной паразитемии, так и с изменениями свойств пораженных эритроцитов. Цито-адгезия инвазированных P. falciparum эритроцитов и эндоте-лиальных клеток микрососудистого русла (капилляров и пост­капиллярных венул), феномен розеткообразования и измене­ние физико-химических свойств эритроцитов с утратой ими эластичности вызывают стаз эритроцитов в капиллярах внут­ренних органов с формированием так называемых паразитар­ных тромбов. Усугублению гемодинамических сдвигов спо­собствуют нарушения гемостаза с развитием ДВС, повышение уровня цитокинов, оказывающих повреждающее действие на эндотелиоциты и ткань мозга. Возникают нарушения орган­ной микроциркуляции с развитием гипоксии, степень кото­рой усиливает нарастающая анемия вследствие разрушения эритроцитов с созревшими шизонтами.

Прогрессирующая гипоксия тканей приводит к тяжелым дистрофическим и некробиотическим изменениям в головном мозге, почках, печени, кишечнике и других органах, что про­является малярийной комой, острой почечной или печеноч-но-почечной и сердечно-легочной недостаточностью, шоком. Большую роль в генезе органных, в особенности церебраль­ных нарушений играет гипогликемия, обусловленная при Р. falciparum-малярии как повышенным потреблением глюко­зы плазмодиями, так и высокой гипертермией.

В случаях злокачественного течения Р. falciparum-малярии, особенно у пациентов с дефицитом Г-6-ФД, нередко развива­ется острый внутрисосудистый гемолиз, приводящий к гемо-глобинурии и острой почечной недостаточности.

Повышение активности и пролиферация элементов СМФ в паренхиматозных органах приводят к увеличению печени и селезенки. Развитие спленомегалии обусловлено также уси­ленным гемолизом инвазированных эритроцитов.

Разрушение инвазированных эритроцитов в процессе ши­зогонии, а также гемолиз эритроцитов, на мембране которых адсорбируются растворимые малярийные антигены и компле­мент, аутоиммунные реакции, феномен гиперспленизма с уг­нетением гемопоэза и, возможно, токсическое действие пара­зитарных метаболитов на костный мозг и ряд других факторов обусловливают возникновение и прогрессирование анемии, лейкопении и тромбоцитопении.

Гиперспленизм, особенно выраженный у больных в энде­мических очагах (синдром тропической спленомегалии), од­ним из проявлений которого является супрессия костномозго­вого кроветворения, приводит к возникновению синдрома вторичного иммунодефицита.

Поступление в кровь паразитарных антигенов повышает интенсивность фагоцитоза, индуцирует синтез специфических антител, выявляемых преимущественно во фракциях IgM и IgG, причем протективное значение имеет лишь небольшая часть этих антител, например агглютинины, блокирующие инвазию эритроцитов, опсонины, усиливающие фагоцитоз и др. Формирование иммунного ответа в течение 10—14 цик­лов эритроцитарной шизогонии (у нелеченых больных) огра­ничивает численность паразитов до субпирогенного или суб­патентного уровня, что приводит к постепенному ослаблению пароксизмов лихорадки и их прекращению. Однако первич­ные проявления Р. falciparum-малярии у неиммунных лиц при неадекватном лечении часто приводят к летальному исходу болезни.

Вследствие недостаточной напряженности и нестерильного характера иммунитета, формирующегося в ходе серии пер­вичных пароксизмов, паразитемия вскоре вновь нарастает, приводя к эритроцитарным рецидивам болезни, протекаю­щим обычно с синхронной лихорадкой интермиттирующего типа и менее значительными патофизиологическими сдви­гами.

При Р. falciparum-малярии после окончания серии эритро- цитарных рецидивов эритроцитарная шизогония прекращает- ся или подавляется, клинические проявления угасают, однако у нелеченых больных в течение нескольких недель или меся- цев бесполые стадии плазмодиев могут сохраняться в крови на субпатентном или даже патентном уровне («холодное па- разитоносительство»). Гаметоциты P. falciparum сохраняются в крови реконвалесцентов в течение нескольких недель. Такие лица (гаметоцитоносители) сохраняют значение источников трансмиссивной инвазии. Общая продолжительность инвазион- 37* 579

ного процесса при Р. falciparum-малярии составляет около 1 года (в отдельных случаях до 1,5—2 лет).

При четырехдневной малярии у нелеченых лиц по оконча­нии фазы первичных проявлений паразитемия может продол­жаться в течение ряда лет (от 2—3 до десятков лет) на субпа­тентном или субпирогенном уровне, что обусловливает воз­никновение эритроцитарных рецидивов в течение нескольких лет и иногда даже через десятки лет после заражения. Такие лица являются наиболее частыми источниками трансфузион-ной передачи малярии.

При P. vivax- и Р. ovale-малярии после окончания фазы первичных проявлений и серии эритроцитарных рецидивов эритроцитарная шизогония также прекращается. Однако в ре­зультате завершения тканевой шизогонии «дремлющими» спо-розоитами (гипнозоитами), которые были инокулированы при кровососании комара вместе с тахиспорозоитами, но длитель­но находились в состоянии латенции (анабиоза), в кровь вы­ходит новая популяция тканевых мерозоитов. Вследствие это­го начинаются новые циклы эритроцитарной шизогонии, ко­торые определяют развитие экзоэритроцитарных, или истин­ных, рецидивов P. vivax- и Р. ovale-малярии, которые обычно возникают спустя 2 мес и более после прекращения первич­ных проявлений малярии. Общая продолжительность инвази­онного процесса колеблется от 1,5—2 до 4—5 лет и более.

Шизонтная малярия независимо от вида возбудителя про­текает без экзоэритроцитарных рецидивов.

Ввиду нестойкого характера формирующегося иммунитета реконвалесценты малярии быстро приобретают чувствитель­ность к новому заражению гомологичными видами и вариан­тами паразитов, при этом часто развиваются более легкие клинические формы болезни. Лишь в результате многократ­ного заражения на протяжении ряда лет формируется доста­точно прочный стерильный иммунитет, напряженность кото­рого, однако, уменьшается в условиях, исключающих реинва-зию. После проживания в неэндемичной зоне такие люди вновь становятся чувствительными к заражению.

Морфологические изменения в различных тканях и орга­нах характеризуются гиперплазией элементов СМФ, отложе­нием малярийного пигмента, придающего тканям умерших от малярии характерную аспидно-серую окраску. Закономерно обнаруживают увеличение печени, возможен острый малярий­ный гепатит. При многократной реинфекции в печени обна­руживается фиброз различной степени.

Селезенка увеличена, полнокровна, с обильным соскобом и вследствие отложения гемомеланина часто имеет почти чер­ный цвет. Характерны гиперплазия фолликулов, пролифера­ция ретикулярных клеток, в сосудах и в макрофагальных эле­ментах выявляется множество паразитов. Часто отмечаются инфаркты и кровоизлияния под капсулу селезенки, в отдель­ных случаях — разрыв селезенки.

В различных отделах головного мозга и в мозжечке умер­ших от малярийной комы обнаруживают отек и кровоизлия­ния в вещество мозга и мозговые оболочки, расширение ка­пилляров, заполненных большим числом инвазированных эритроцитов («паразитарные тромбы»), периваскулярный отек и очаговую глиальную пролиферацию, т. е. в случаях маля­рийной комы развивается специфический менингоэнцефалит. Распространенные дистрофические и микроциркуляторные изменения выявляются в миокарде, легочной паренхиме, над­почечниках, кишечнике и других органах.

Поражение почек при тропической малярии характеризует­ся увеличением и полнокровием органов, признаками интер-стициального нефрита и острого тубулярного некроза, в ткани почек обнаруживается малярийный антиген.

Адекватная противомалярийная терапия обеспечивает об­ратное развитие процесса.

Клиническая картина. В соответствии с видовой принад­лежностью возбудителей различают:

тропическую, или Р. falciparum-малярию; Р. vivax-малярию (трехдневную); Р. ovale-малярию (типа трехдневной); четырехдневную малярию, или Р. malariae-малярию; а также mixt-малярию (в случаях инвазии двумя или более видами плазмодиев), которые могут развиваться в виде споро-зоитной или шизонтной инвазии.

В течении болезни различают периоды: инкубационный, первичных проявлений, ранних (ближайших), или эритроци­тарных, рецидивов, при P. vivax- и Р. ovale-малярии — латент­ный и период отдаленных (поздних), или экзоэритроцитарных рецидивов, а также период реконвалесценции.

Инкубационный период (в случае спорозоитной инвазии) составляет при Р. falciparum-малярии 7—16 дней; при P. vivax -малярии —от 10—21 дня (короткая инкубация) до 8—14 мес (длительная инкубация); при Р. ovale-малярии — 11—16 дней и при четырехдневной малярии — 25—42 дня. Продолжитель­ность инкубационного периода может увеличиваться на фоне неадекватной химиопрофилактики.

Период первичных проявлений без рационального лечения продолжается около 2 мес. Характерный комплекс симптомов малярии включает пароксизмальную лихорадку, развиваю­щуюся со сменой фаз «озноба», «жара» и «пота», и другие проявления токсического синдрома, увеличение печени и се­лезенки, анемию, нередко сочетающуюся с лейкопенией и нейтропенией.

Развитию клинической картины малярии может предшест­вовать кратковременный продромальный период (обычно при