- •Система иммунобиологического надзора
- •Антигены
- •Антигенная детерминанта
- •Виды антигенов
- •Иммунитет
- •Иммунная система
- •Иммунокомпетентные клетки
- •Антигеннезависимая стадия
- •Антигензависимая стадия
- •Антигенпредставляющие клетки
- •Взаимодействие клеток при иммунном ответе
- •Гуморальный иммунный ответ
- •Клеточный иммунный ответ
- •Неспецифическая защита организма
- •Механические барьеры
- •Система комплемента
- •Фагоцитирующие клетки
- •Другие факторы неспецифической резистентности
- •Иммунопатологические состояния и реакции
- •Этиология
- •Патогенез
- •Иммунодефициты и иммунодефицитные состояния
- •Этиология
- •Примеры иммунодефицитов
- •Синдром ретикулярной дисгенезии
- •Синдром Чедиака-Хигаси
- •Тяжёлый комбинированный иммунодефицит
- •3). Недостаточность пуриннуклеозид фосфорилазы.
- •Вариабельный общий иммунодефицит
- •Синдром Незелофа
- •Синдром ДиДжорджи
- •Синдром Йова
- •Принципы терапии иммунодефицитов
- •Осложнения иммунодефицитов
- •Профилактика
- •Этиология
- •Патогенез
- •Терапия
- •Патологическая толерантность
- •Патологическая толерантность
- •Искусственная толерантность
- •Реакция «трансплантат против хозяина»
Патогенез
• ВИЧ поражает в основном активированные СD4+-клетки (моноциты, макрофаги и родственные клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы), используя молекулу СD4 в качестве рецептора; эти клетки распознают Аг и выполняют функции Т-хелперов/амплификаторов. Вирус реплицируется в течение различных промежутков времени в небольших количествах. Циркуляция ВИЧ в крови выявляется в различные сроки. Вирусемия достигает пика к 10–20 сут после заражения и продолжается до появления специфических АТ (до периода сероконверсии).
• Инфицирование СD4+-клеток возможно при фагоцитозе иммунных комплексов, содержащих ВИЧ и АТ. Заражение моноцитов и макрофагов не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся персистивной системой для возбудителя.
• Бессимптомная стадия
† В течение различных периодов времени (до 10–15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период защитные системы организма эффективно сдерживают репродукцию возбудителя.
† Гуморальные иммунные реакции — синтез АТ различных типов, не способных оказывать протективный эффект и не предохраняющих от дальнейшего развития инфекции.
† Клеточные иммунные реакции способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвращать проявления инфекции. Вероятно, цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.
• Централным звеном патогенеза СПИД`а является иммуносупрессия. Она обусловлена, в основном, уменьшением количества циркулирующих СD4+-клеток
‡ Уменьшение количества циркулирующих СD4+ T-клеток создаёт условия для репликации интегрированного ВИЧ. Репликацию интегрированного ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция.
‡ Главная причина уменьшения числа Т-клеток — проявление цитопатического эффекта, вызванного репликацией вируса. Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается.
‡ Появление вирусных гликопротеинов в мембране заражённых Т-клеток — пусковой механизм для запуска иммунных процессов, направленных против подобных клеток. Механизмы реализации — активация цитотоксических Т-клеток и реакция АТ-зависимой цитотоксичности.
‡ Аккумуляция неинтегрированной вирусной ДНК в цитоплазме инфицированных клеток обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель клеток.
‡ ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, что приводит к отсутствию регенерации и уменьшению пула СD4+-лимфоцитов.
‡ Снижение числа СD4+-лимфоцитов сопровождается падением активности ТН1-субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН2, нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток ТН1 и ТН2 предшествует развитию СПИДа.
‡ Активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров также уменьшена. Это связано с дефицитом Т-хелперов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН2-субпопуляции
‡ Дефекты гуморальных реакций на различные Аг обусловлены дефицитом Т-хелперов. В-лимфоциты находятся в состоянии постоянной поликлональной активации.
• Дефект регуляторных механизмов приводит к продукции В-клетками АТ с низкой специфичностью к Аг ВИЧ, а также синтезу иммуноглоблинов перекрёстно реагирующих с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными аутоантигенами (что обусловливает развитие цитопенических реакций — тромбоцитопений и лейкопений).
• Механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов иммунологического надзора
† Повышенный гуморальный анти-ВИЧ-ответ, ещё более выраженный на фоне СПИДа.
† Интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина при минимальной экспрессии вирусных генов.
† Мутации ВИЧ в эпитопе gp120. ВИЧ мутирует гораздо чаще, чем большинство других вирусов, т.к. обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности.
† Клеточные иммунные реакции.
Проявления ВИЧ-инфекции и СПИДа
Стадия сероконверсии (виремии)
В течение нескольких недель или месяцев после инфицирования в крови обнаруживают вирус и вирусные Аг при отсутствии в сыворотке крови специфических АТ. Последние появляющихся у большинства инфицированных ВИЧ-1 через 3–6 мес после заражения. После короткого (2–4 нед) инкубационного периода у 50–90% больных отмечают симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз или простуду (головная боль, лихорадка, кожная сыпь и лимфаденопатия), спонтанно исчезающие в течение нескольких недель.
Бессимптомная стадия
На этой стадии больной остаётся сероположительным при отсутствии специфических симптомов либо при их минимальной выраженности (обычно диффузная реактивная лимфаденопатия и головная боль).
Стадия ранней симптоматики
• О переходе бессимптомной ВИЧ-инфекции в заболевание с неспецифическими симптомами свидетельствуют лихорадка, повышенное ночное потоотделение, слабость, хроническая диарея, рассеянная лимфаденопатия и головная боль при отсутствии какой-либо специфической или оппортунистической инфекции. При этом могут выявляться сопутствующие инфекции: саркома Капоши, кандидоз ротовой полости, лейкоплакия слизистой оболочки полости рта (часто бессимптомная), инфекции верхних и нижних дыхательных путей и заболевания периодонта.
Стадия поздней симптоматики
• При прогрессирующем уменьшении CD4+-клеток возрастает риск развития оппортунистических инфекций. Основное их проявление — пневмоцистная пневмония (заболеваемость возрастает при уменьшении числа CD4+-лимфоцитов ниже 200/мм3) и токсоплазмоз с частым поражением головного мозга.
• При падении числа
CD4+-клеток ниже 100/мм3 возрастает
частота инфицирования Mycobacterium
avium-intracellulare,
цитомегаловирусом; часто отмечают
кандидозы пищевода, криптококковые
пневмонии, менингиты, рецидивирующие
герпетические инфекции на фоне общего
истощения. Высвобождение -фактора
некроза опухолей (кахектина) вносит
свой вклад в синдром
истощения (известен
как болезнь худобы
в Африке), характерный для прогрессирующего
СПИДа.
Стадия прогрессирования заболевания
• Сокращение числа CD4+-лимфоцитов до 50/мм3 и ниже приводит к полной дисфункции иммунной системы и развитию оппортунистических инфекций.
• Оппортунистические инфекции, ассоциированные со СПИДом:
† Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii
† Хронический криптоспоридиоз или изоспориоз, вызывающие трудноизлечимую диарею
† Токсоплазмоз
† Внекишечный стронгилоидоз
† Кандидозы полости рта, пищевода, бронхов и лёгких
† Криптококкоз
† Гистоплазмоз
† Инфекции, вызванные атипичными микобактериями, например Mycobacterium avium-intracellulare
† Лёгочный и внелёгочный туберкулёз (часто устойчивый к терапии)
† Генерализованная цитомегаловирусная инфекция (может поражать глазные оболочки и вызывать слепоту)
† Генерализованная инфекция вирусом простого герпеса
† Генерализованные проявления опоясывающего лишая
† Рецидивирующая сальмонеллёзная бактериемия
† Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
† Инвазивный нокардиоз.
Стадия клинически выраженного СПИДа
• На развитие СПИДа указывают оппортунистические инфекции и прогрессирующий синдром истощения у взрослых или задержка развития у подростков.
• Наиболее часто у детей и подростков со СПИДом выявляют необычно частые инфекции, не рассматриваемые как оппортунистические, например, рецидивирующие бактериальные пневмонии или туберкулёз лёгких.
• Специфичными признаны некоторые неопластические заболевания, например, саркома Капоши и др.
• Неврологические заболевания и психические расстройства (деменция; значительная задержка роста и нарушения развития у детей).
• Лимфоцитарные интерстициальные пневмониты у подростков и детей.