Клинические испытания

Этические и правовые вопросы

Вопрос о возможности и целесообразности проведения клинических испытаний каждого конкретного препарата должен решаться компетентным экспертным органом, которым является Фармакопейный комитет (Фк). Фк на основании анализа результата доклинических испытаний препарата in vitro и в опытах на животных решает вопрос о возможности и целесообразности разрешения проведения клинических испытаний, о юридической и этической оправданности.

Испытания фармацевтических препаратов преследуют двойную цель: обеспечение наибольшей эффективности лечения у тех больных, у которых они применяются впервые, и совершенствование методики лечения соответствующего заболевания.

Основные принципы, этапы и методы

Цели и задачи испытания должны быть четко сформулированы, определены критерии выбора больных для испытания, метод установления эффективных доз препарата, длительность испытания, метод проведения контрольного испытания, препарат сравнения, методы количественной оценки действия испытуемых препаратов, методы статистической обработки полученных результатов.

В процессе клинических испытаний фармацевтических средств выделяют три взаимосвязанные фазы:

1. Определяется в качестве «пристрелочной». Целью является установление переносимости исследуемого препарата и наличие у него терапевтического действия.

2. Для более точной оценки нового фармакологического средства подбирается сравниваемый препарат; для каждой группы лекарственных средств желательно иметь стандартный препарат, в сравнении с которым будет изучаться испытуемый препарат. Оптимальным является сравнение препаратов с одинаковым механизмом действия, но иногда допустимо сравнение по конечному эффекту.

3. Целью является получение данных об эффективности и побочных эффектах лекарственного средства. Во время этой фазы, проводимой на сотнях и тысячах больных, уточняются особенности действия препарата и выявляются относительно редко встречающиеся побочные действия.

Все результаты заносятся в индивидуальную стандартную карту больного, которая содержит минимум данных. В конце исследования полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета. Отчет о результатах клинических испытаний предоставляется в Фк.

Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если:

• новый препарат более эффективен, чем известные препараты;

• обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты, при одинаковой эффективности;

• эффективен в состояниях, при которых лечение известными препаратами безуспешно;

• экономически более выгоден, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму.

• при комбинировании улучшает эффективность существующих лекарственных средств, не повышая их токсичности.

Системы glp и gmp в связи с качеством лекарственных препаратов

В целях организации качественного проведения доклинических испытаний лекарственных и биологически активных веществ в промышленно развитых странах утверждены единые правила GLP – Good Laboratory Practice (надлежащая лабораторная практика), и GMP – Good Manufacturing Practice (надлежащая производственная практика).

Существует группа GLP в Европейском центре по экологии и токсикологии химической промышленности. Главными в такой системе являются следующие основные действия:

1. Заблаговременная разработка стандартной методики, проведение испытаний, или SOP – Standart Operating Procedure применительно ко всем ее этапам.

2. Назначение руководителя и ответственных за каждый вид испытаний.

3. Каждому ответственному исполнителю поручается выполнять все операции в отведенных ему пределах.

4. Результаты выполнения операций должны быть внесены в специальный протокол датированный и подписанный.

5. В случае выполнения сложных операций для того, чтобы избежать ошибок рекомендуется прибегать к двойной проверке.

6. В установленном порядке исполнитель докладывает руководителю о ходе испытаний. Руководитель должен быть компетентным во всех делах, связанных с испытаниями.

7. Фактические данные, записи и препараты должны храниться в полном порядке, таким образом, чтобы всегда можно было быстро найти требуемое.

8. Фактически окончательный отчет по своему содержанию должен отражать свежие и еще необработанные данные, а также сопровождаться обсуждением, составленным ответственным исполнителем; на отчете проставляются дата и подписи (ответственного исполнителя и лиц, подтверждающих содержание отчета).

9. Должна быть служба качественной оценки испытаний - QAU – Quality Assuarange Unit. Лица, занятые в этой службе, обязаны стремиться к тому, чтобы свою внутреннюю инспекцию проводить в установленном порядке и по необходимости выдавать рекомендации, направленные на совершенствование процессов проведения испытаний.

На систему GLP опираются в случаях испытания веществ на микробную обсемененность; острую, подострую и хроническую токсичность; специфическую токсичность (канцерогенность, антигенность, лекарственную зависимость, повреждение зародышевых клеток, раздражение слизистых оболочек кожи в месте введения вещества, мутагенность, пирогенность, цитотоксичность); для безопасности макроорганизма при введении in vitro (абсорбция, распределение, скорость выведения, метаболизм) проводят фармакологическое испытание с оценкой фармакокинетики (это действие изучаемого лекарственного вещества на организм) и фармакодинамики (изучение силы действия лекарственного вещества).

В связи с необходимостью проведения названных испытаний создают специальные группы: общую (в том числе за контролем гигиены и санитарии личного состава), микробиологическую, метаболизма, общая фармакологических испытаний, общих клинических исследований, патологоанатомическую, по управлению исследованиями и др.

Во главе каждой группы утверждается руководитель, который не должен совмещать свои прямые обязанности с работой в группе инспекции. В работе с животными должны учитываться все инфекционные заболевания, которые могут сказаться на результатах экспериментов, при этом необходимо иметь в виду, что отдельные возбудители инфекционных заболеваний могут передаваться от человека к животным: вирусы бешенства, шигеллы, некоторые бруцеллы, сальмонеллы, микробактерии туберкулеза, дизентирийная амеба и другие.

Одобренный препарат или вещество после лабораторных предклинических испытаний по системе GLP и последующей клинической проверки разрешается к выпуску в условиях промышленного производства.

Контроль качества продукции касается процесса забора проб, проведения исследований, документации. Все исследования должны проводится согласно утвержденным инструкциям для каждого материала и продукта.

Забор проб осуществляют таким образом, чтобы не загрязнять или не подвергнуть нежелательному воздействию, сказывающемуся на качестве продукта или, напротив, чтобы отбираемый материал не был токсичным, вредным для здоровья оператора.

Для каждой партии продукта до выпуска должна иметься лабораторная документация с подтверждением соответствия конечного продукта спецификации.

Из каждой партии целевого продукта оставляют пробы на хранение при рекомендуемых условиях не менее года, превышающего срок годности. Пробы должны храниться в таком количестве, чтобы можно было при необходимости провести как минимум два повторных исследования.

В 1991 году правила GMP утверждены в нашей стране, применительно к контролю качества лекарственных средств. Эти правила соответствуют международным системам GMP и включают следующие разделы: ведение терминологии, персонал, здания и помещение, оборудование, процесс производства, отдел технического контроля, аттестация и контроль производства; выделены требования к стерильным лекарственным средствам и описаны особенности их производства.

Соблюдение правил GMP обеспечивает выпуск качественных продуктов и гарантирует благополучие потребителей.