Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

Ципрофлоксацин внутрь по 400 мг 2—3 р/сут 7—10 сут

Показаниями для парентерального применения антибиотиков являются:

Pотсутствие пероральной формы ЛС;

Pзаболевания желудочно кишечного тракта;

Pтяжелое обострение заболевания;

PИВЛ;

Pневозможность соблюдения предписа ний врача.

Вслучае госпитализации пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ применя ется следующая тактика лечения:

Pкислородотерапия (ингаляции кис лорода не менее 18 ч/сут, НВЛ, ИВЛ);

Pбронхолитическая терапия (по по требности);

Pтерапия ГКС для системного примене ния (назначаются одновременно с бронхолитиками);

Pвнутривенное введение метилксанти нов (при необходимости);

Pантибактериальная терапия (при по явлении признаков бактериальной ин фекции);

Pлечение сопутствующих заболеваний (СН, нарушение ритма сердца).

АКислородотерапия является одним

из ключевых направлений комплекс ного лечения больных с обострением ХОБЛ в условиях стационара.

Адекватный уровень оксигенации (см. "Лечение при стабильном течении ХОБЛ"), как правило, достигается быстро при неосложненном обострении ХОБЛ. После начала ингаляции кислорода через назальные катетеры (скорость потока — 1—2 л/мин) или маску (содержание кис лорода во вдыхаемой кислородно воз душной смеси 24—28%), газовый состав крови должен контролироваться через

каждые 30—45 мин (адекватность окси генации, исключение ацидоза, гиперкап нии). Если эффект ингаляции кислорода минимальный или отсутствует, показана НВЛ (особое внимание уделяется НВЛ с созданием положительного давления). Эффективность этого метода лечения ДН достигает 80—85% и сопровождается по вышением рН, снижением уровня гипер капнии, уменьшением одышки уже в первые 4 ч лечения, а также снижением длительности госпитального периода лечения. НВЛ с перемежающимся поло жительным давлением улучшает газо вый состав крови и рН, снижает госпи тальную смертность, потребность в ИВЛ и интубации и продолжительность госпи тального лечения.

Показания к ИВЛ:

Pвыраженная одышка с участием вспо могательной мускулатуры;

PЧД > 35/мин;

Pугрожающая РаО2 < 40 мм рт. ст. или РаО2/FiO2 < 200 мм рт. ст.;

Pтяжелый ацидоз pH < 7,25 и гиперкап ния (PаCO2 > 60 мм рт. ст.);

Pостановка дыхания;

Pсонливость, нарушение сознания;

Pсердечно сосудистые осложнения (ги потония, шок, СН);

Pдругие осложнения (метаболические, сепсис, пневмония, эмболия легочной артерии, баротравма, массивный пле вральный выпот);

Pнеэффективность НВЛ.

Бронхолитики

Схема 1

А Ипратропия бромид/фенотерол по 1 мг (2 мл) каждые 30 мин в течение первых 1,5 ч, далее каж дые 2—4 ч по потребности

Схема 2

А Ипратропия бромид, небулизиро ванный раствор, в ингаляциях

по 0,5 мг (2 мл) каждые 30 мин в течение первых 1,5 ч, далее каждые 2—4 ч по потребности

+

А Сальбутамол, небулизированный раствор, в ингаляциях по 2,5— 5 мг (1—2 мл) каждые 20 мин в течение первого часа, далее по 2,5—10 мг (1—4 мл) каждые 1— 4 ч по потребности или

Фенотерол, небулизированный рас твор, по 0,5—1 мг (0,5—1 мл) каждые 20 мин в течение первого часа, далее по 0,5—1 мг (0,5—1 мл) каждые 1—4 ч по потребности

+

А Преднизолон внутрь 30 мг/сут 10—14 сут или

Метилпреднизолон в/в 0,5 мг/кг 4 р/сут

+

Аминофиллин в/в капельно (со ско ростью введения 0,5 мг/кг/час) 240 мг/час (до 960мг/сут) (под контролем ЭКГ) или другие метилксантины

После улучшения состояния регуляр ные ингаляции комбинаций бронхолити ков через небулайзер продолжают до ус транения симптомов обострения:

Схема 1

А Ипратропия бромид, небулизиро ванный раствор, в ингаляциях по 0,5 мг (2 мл) 4 р/сут

+

А Сальбутамол, небулизированный раствор, в ингаляциях по 2,5— 5 мг (1—2 мл) 4—6 р/сут

Схема 2

А Ипратропия бромид/фенотерол, небулизированный раствор, в ингаляциях по 0,75—1 мг/0,375— 0,5 мг (1,5—2 мл) 4 р/сут

В качестве противовоспалительной те рапии при обострении ХОБЛ I—II ста дии дополнительно можно назначить фенспирид:

Фенспирид внутрь по 80 мг 2— 3 р/сут в течение 14 дней

Применение фенспирида при обостре нии ХОБЛ требует дальнейшего уточне ния.

Критерии возможной выписки па циента с обострением ХОБЛ из стаци онара:

Pпотребность в ингаляционных β2 аго нистах не более чем через 4—6 ч;

Pстабильное состояние больного за по следние 24 ч;

Pстабильные показатели газов крови за последние 24 ч;

Pспособность передвигаться в пределах палаты, самостоятельно принимать пищу и спать без частых приступов одышки;

Pосознание и возможность соблюдения всех рекомендаций врача, касающих ся режимов терапии;

Pсоблюдением необходимых условий наблюдения и ухода в домашних усло виях.

Перед выпиской обсуждают меры по профилактике обострения заболева ния; особое внимание уделяют вакци нации против гриппа, знанию и пони манию назначенной терапии, включая технику ингаляций, умению оценить симптомы, свидетельствующие об обо стрении. При сохраняющейся нетрудо способности обсуждают социальные проблемы. Лечение после выписки из стационара включает отказ от куре ния, мониторирование спирометричес ких показателей и эффективности ле чения.

Оценка эффективности лечения

Положительный эффект от проводимой терапии ингаляционными ГКС или ком бинированными ЛС (ингаляционные ГКС и β2 адреномиметики длительного действия) оценивается по результатам

бронходилатационной пробы. Прирост ОФВ1 в бронходилатационной пробе > 15% или > 200 мл свидетельствует об эффективности лечения.

Лечение считается тем эффективнее, чем больше оно соответствует своим це лям.

См. "Общие принципы лечения".

При стабильном течении ХОБЛ ис пользование антибиотиков не рекомен дуется. Профилактическое применение антибиотиков неэффективно.

Прогноз

На сегодняшний день ни одно из имею щихся ЛС для лечения ХОБЛ не предот вращает прогрессирование заболевания

ине влияет на долгосрочный прогноз. Основной причиной смерти пациентов

с ХОБЛ является острая ДН.

Снижение индекса массы тела являет ся независимым фактором риска леталь ности пациентов с ХОБЛ.

Побочные эффекты лечения

При применении β2 адреномиметиков может развиться тахикардия, аритмия, тремор и гипокалиемия.

Дозы метилксантинов, обеспечивающие бронхолитическое действие, близки к ток сическим. Риск развития нежелательных реакций требует повышенного внимания врача, постоянного контроля ЧСС, уровня калия в сыворотке крови и анализа ЭКГ. Однако стандартных процедур оценки бе зопасности применения этих ЛС в кли нической практике не существует.

Ошибки и необоснованные назначения

Длительное лечение системными ГКС при стабильном течении ХОБЛ не реко мендуется в связи с неблагоприятным соотношением эффективности/риска.

Применение системных ГКС > 14 сут при обострении ХОБЛ не приводит к по вышению эффективности лечения.

ГКС для ингаляционного применения не приемлемы в качестве монотерапии ХОБЛ.

Профилактика обострения ХОБЛ

В настоящее время получены многочис ленные доказательства того, что отказ от курения и оптимальная бронхолитическая терапия обусловливают снижение часто ты и степени тяжести обострений ХОБЛ.

Ревакцинации пневмококковой вакци ной подлежат пациенты в возрасте стар ше 65 лет, если первая доза вакцины вво дилась по крайней мере 5 лет назад и в тот период они были моложе 65 лет.

Литература

1.Чучалин А.Г. Клинические рекоменда ции по хронической обструктивной бо лезни легких. М., 2001; 40 с.

2.Комплексное лечение табачной зависи мости и профилактика ХОБЛ, вызван ной курением табака. Методические рекомендации. М., 2002.

3.American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1995; 152: 77—120.

4.Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W. et al. Randomized, double blind, placebo con trolled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOL DE trial. BMJ. 2000; 320: 1297—1303.

5.Calverley P.M., Pauwels R., Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticasone in the chronic obstructive pulmonary dis ease: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 449—456.

6.Davies L., Angus R.M. Calverley P.M. Oral cortico steroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospec tive randomized controlled trial. Lancet 1999; 354: 456—460.

7.Enright P.L., Sherill D.L. "Reference equa tions for the six minute walk in healthy adults "Am J Respir Crit Care Med 1998; 158; 1384—1387.

8.Geddes D., Davies M., Koyama H. et al. Effect of lung volume reduction surgery in patients with severe emphysema. N Engl J Med 2000; 343: 239—245.

9.Global Strategy for the Diagnosis, Mana gement, and Prevention of Chronic Ob structive Pulmonary Disease NHLBI/ WHO Workshop Report. 2001 (National Institutes of Health Publ. № 2701, April 2001). Bethesda 2001: 1—96.

10."Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease" National Institutes of Health 2001; 100.

11.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute, April 2001; Update of the Management Sections, GOLD website (www.gold copd.com). Date update: 1 Jule 2003.

12.Grandjean E.M., Berthet P., Ruffmann R., et al. Efficacy of oral long term N acetylcysteine in chronic bronchopul

monary disease: a meta analysis of pub lished double blind, placebo controlled clinical trials. Clin Ther 2000; 22: 209— 221. Search date 1995; primary sources Medline, hand searches of reference list, and personal contact with two experts.

13.Hosenpud J.D., Bennett L.E., Keck B.M. The Registry of the intemational Society for Heart and Lung Transplantation: fif teenth official report 1998. J. Heart Lung Transplant 1998; 17: 656—668.

14.International Consensus Conferences in Intensive Care Medicine: noninvasive positive pressure ventilation in acute res piratory failure. Am J Respir Crit Med 2001; 163: 283—291.

15.Isada C.M., Stoller J.K. Chronic bronchi tis: the role of antibiotics. In: Niedeman M.S., Sarosi G.A. Glassroth J. eds. Respiratory infections: a scientific basis for management. London: WB Saunders 1994: 621—633.

16.Lyseng Williamson K.A., Keating G. Inhaled salmeterol/fluticasone propi onate combination in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Med 2002; 1 (4): 273—283.

17.Mahon J.L., Laupacis A., Hodder R.V. et al. Theophylline for irreversible chronic airflow limitation: a randomized study comparing of 1 trials to standard practice. Chest 1999; 115: 38—48.

18.Mahler D.A., Wire P., Horstman D. et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: (8): 1084—1091.

19.Mehran R.J., Deslauriers J. Indications for surgery and patient work up for bul lectomy. Chest Surg Clin N Am 1995; 5: 717—734.

20.Nichol K.L., Margolis K.L., Wuorenma J., Von Stemberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in

the community. N Engl J Med 1994; 331: 778—784.

21.Niewoehner D.E., Erbland M.L., Deupree R.H. et al. Effect of systemic glucocorti coids on exacerbations of chronic obstruc tive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1999; 340: 1941— 1947.

22.Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Laitinen L. A. et al. Long term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who con tinue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999; 340: 1948—1953.

23.Peter Barnes, Simon Godfrey "Chronic obstructive pulmonary disease" Martin Dunitz. Ltd 2000; 5—7.

24.Peter J. Barnes "Managing Chronic Ob structive Pulmonary Disease" Science Press Ltd 1999; 3.

25.Poole P.J., Black P.N. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstruc tive pulmonary disease. Cochrane Data base Syst. Rev 2000; 2. Available from: URL: www.update software.com.

26.Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software. Search date 1999; primary sources Cochrane Airways Group Register and hand searched references. www.update software.com/abstracts/ab001287.htm.

27.Regueiro C.R., Hamel M.B., Davis R.B. et al. A comparison of generalist and pulmo nologist care for patients hospitalized with severe chronic obstructive pul monary disease: resource intensity, hospi tal costs, and survival. SUPPORT investi gators. Fm J Med 1998; 105: 366—372.

28.Rennard SI, Serby CW, Ghafouri M, Johnson PA, Friedman M. Extended ther apy with ipratropium is associated with

improved lung function in patients with COPD. A retrospective analysis of data from seven clinical trials. Chest 1996; 110: 62—70.

29.Samet J., Utell M.J. Ambient air pollution. In: Rosenstock L., Cullen M. eds. Textbook of occupational and environmental medi cine. Philadelphia: WB Saunders Co 1994: 53—60.

30.Sestini P. et al. Short acting β2 agonistd for stable COPD (Cochran Review). In: The

Cochran Library. Issue 4, 2001. Oxford Update Software.

31.Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pul monary disease. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77—121.

32.Stoller J.K., Lange P.A. Inpatient man agement of chronic obstructive pul monary disease. Respir Care Clin N Am 1998; 4: 425—438.

33.Szafranski W., Cukier A., Ramirez A. et al. Efficacy and safety of budesonide/ formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Res pir J 2003; 21: 74—81.

34.Tashkin D.P., Bleecker E., Braun S. et al. Results of multicenter study of nebulized inhalant bronchodilator solutions. Am J Med 1996; 100: 62—69.

35.The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997; 52 (Suppl) 5: 1—28.

36.Thompson W.N., Nielson C.P., Carvalho P., Charan N.B., Crowley J.J. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:407—12.

37.Vestbo J., Sorensen T., Lange P. et al. Long term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pul monary disease: a randomized controlled trial. Lancet 1999; 353: 1819—1823.

Результаты исследования BRONCUS были изложены на 13 м ежегодном кон грессе Европейского респираторного об щества (27 сентября — 1 октября 2003 г., Вена, Австрия) проф. М. Decramer (Бельгия).

Висследовании BRONCUS (Bronchitis Randomised On NAC Cost Utility Study) изучалось влияние длительной терапии

ФЛУИМУЦИЛОМ (N ацетилцистеи ном) при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) средней и тя желой стадии.

Вэтом рандомизированном плацебо контролируемом многоцентровом ис следовании с параллельными группами приняло участие 523 пациента. Пациен ты были разделены на две группы. По мимо стандартной терапии ХОБЛ, в од ной из них (n = 256) проводилось лече ние Флуимуцилом в дозе 600 мг в сутки,

ав другой — плацебо (n = 267). В отли чие от других испытаний, проводив шихся при ХОБЛ, в исследовании BRONCUS пациентам разрешали про должать лечение, начатое до рандоми зации.

Наблюдение за больными длилось в течение 3 лет. Первичными конечными точками исследования были динамика функции внешнего дыхания (ФВД) и ча

1Научное обозрение подготовил Вознесен ский Н.А. Перепечатывается с разрешения

издательства "Атмосфера" и редакции жур нала "Атмосфера. Пульмонология и аллерго логия". Впервые опубликовано в журнале "Ат мосфера. Пульмонология и аллергология" № 4, 2003; 44—46.

стота обострений. Вторичными конеч ными точками являлись качество жизни и фармакоэкономическая эффектив ность. Параметры ФВД измеряли каж дые 3 мес, качество жизни оценивали через 6 мес.

Характеристика пациентов

Изучавшаяся группа состояла из ку рильщиков (или бывших курильщиков), у которых за последние 2 года было по крайней мере два обострения.

По критериям GOLD 75% пациентов страдали ХОБЛ II стадии (среднетяже лой), а 25% — ХОБЛ III стадии (тяже лой). Объем форсированного выдоха за 1 ю секунду (ОФВ1) после ингаляции бронходилататора составлял в среднем 57% от должных величин.

Ингаляционные глюкокортикоиды по лучало большинство больных (71%).

Динамика ФВД

Хотя скорость снижения ОФВ1 за год была одинаковой в обеих группах, одна ко в группе Флуимуцила произошло значительное снижение функциональ ной остаточной емкости легких (на 374 мл), тогда как в группе плацебо этот показатель несколько увеличился (на 8 мл). Различия между группами были статистически достоверными (p = 0,008). Таким образом, Флуимуцил способен су щественно уменьшать легочную гипер инфляцию.

Более выраженные положительные эффекты Флуимуцила проявились у больных с III (тяжелой) стадией ХОБЛ

по классификации GOLD. У этой под группы прием Флуимуцила обусловил среднее увеличение ОФВ1 на 94 мл (до стоверное отличие от группы плацебо, p = 0,036). Такая же тенденция отмечена и при оценке жизненной емкости легких (ЖЕЛ). При добавлении к терапии ХОБЛ III стадии Флуимуцила наблюдался до стоверный прирост ЖЕЛ (в среднем на 187 мл, p = 0,02).

У больных с тяжелой стадией ХОБЛ отмечалось и более выраженное поло жительное влияние Флуимуцила на функциональную остаточную емкость легких: в опытной группе она уменьши лась на 509 мл, а в группе плацебо воз росла на 254 мл (p = 0,01).

Таким образом, Флуимуцил может использоваться для уменьшения ги первоздушности легких.

Частота обострений ХОБЛ

В данном исследовании показано поло жительное влияние Флуимуцила на ча стоту обострений у пациентов, не полу чающих ингаляционные глюкокортико иды. В этой подгруппе при приеме Флу имуцила число обострений снижалось на 22% в год (p = 0,02 по сравнению с плацебо). Эти данные еще раз под тверждают правильность выводов предшествовавших метаанализов [Stey et al., 2000].

Качество жизни

Для оценки качества жизни использова лись вопросник госпиталя Св. Георгия и вопросник Euro QoL.

В течение первого года лечения каче ство жизни улучшилось в обеих груп пах — как по данным вопросника госпи таля Св. Георгия, так и по показателям Euro QoL. После этого срока наблюда лось ухудшение до уровня более низко го, чем до начала исследования. По шка ле симптомов ухудшение сохранялось

на протяжении всего срока лечения. На практике это означает, что усиление симптомов ХОБЛ происходит достаточ но быстро.

При анализе по подгруппам у паци ентов, не получавших ингаляционные глюкокортикоиды, качество жизни по шкале симптомов вопросника госпита ля Св. Георгия было выше. Эти данные находятся в соответствии со снижени ем частоты обострений в этой группе при приеме Флуимуцила.

Фармакоэкономическая

эффективность

Несмотря на различную стоимость ле чения Флуимуцилом в разных стра нах, обнаружено определенное влия ние такой терапии на стоимость гос питализации и сопутствующего лече ния. В группе Флуимуцила затраты на стационарное лечение оказались меньше, чем в группе плацебо. Эти данные подтверждают выводы Gerrits et al. (2003) о том, что при лечении Флуимуцилом снижается риск по вторной госпитализации вследствие обострения ХОБЛ.

В целом можно сказать, что назначе ние Флуимуцила не приводит к значимо му увеличению прямых затрат на лече ние, а у пациентов с тяжелой стадией ХОБЛ наблюдается даже тенденция к их уменьшению.

Выводы

По заключению профессора M. Decra mer, результаты исследования BRON CUS ясно свидетельствуют о месте Флу имуцила в терапии ХОБЛ. Эти резуль таты говорят о необходимости измене ния существующих терапевтических руководств и включения Флуимуцила в схемы ведения больных ХОБЛ.

Теперь существуют доказательства положительного действия Флуимуци

Обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) часто связаны с участием инфекционных агентов, что в большинстве случаев требует назначе ния антибактериальных препаратов. Ос новными возбудителями респираторных инфекций при ХОБЛ являются Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Str. pyogenes, Klebsiella pneumoniae, а также вирусы (респираторно синцитальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа и па рагриппа) и атипичные возбудители (ми коплазмы и хламидии).

В патогенезе обострений значительную роль играет несостоятельность специфи ческого и неспецифического противоин фекционного иммунного ответа: сниже ние фагоцитарной активности макрофа гов, уменьшение титров Ig A, G и M, по вышение уровня IgE. К тому же частое и длительное использование антибиотиков способствует появлению резистентных штаммов возбудителей, снижая клини ческую эффективность антибактериаль ной терапии и ослабляя реакции иммун ной системы. Профилактика инфекции при ХОБЛ более предпочтительна, чем лечение развившегося инфекционного процесса. Поэтому есть основания для использования иммунокорригирующей терапии, в частности, иммуномодулято ров микробного происхождения, с целью профилактики респираторной инфекции.

РИБОМУНИЛ (препарат из рибосо мальных фракций бактерий) обладает уникальным сочетанием свойств перо ральной вакцины и неспецифического иммунокорректора. Анализ этиологи ческой структуры бактериальных ин фекций респираторного тракта позво лил создать препарат с оптимальным антигенным спектром. В состав рибому нила входят рибосомы (Klebsiella pneu moniae — 35%, Str. pneumoniae — 30%, Str. pyogenes — 30%, Haemophilus influenzae — 5%) и селективные мемб ранные фракции (протеогликаны мемб ранной части Klebsiella pneumoniae). Компоненты препарата содержат анти гены, идентичные поверхностным анти генам бактерий, и при попадании в ор ганизм вызывают образование специ фических антител к этим возбудите лям, обеспечивая эффект вакцины. Мембранные протеогликаны стимули руют неспецифический иммунитет, усиливая активность фагоцитирующих клеток, стимулируя функцию Т и В лимфоцитов, продукцию иммуноглобу линов типа IgA, интерлейкина 1, а так же альфа интерферона. Назначение рибомунила не требует исходного опре деления иммунного статуса пациента.

Свойства рибомунила обеспечивают препарату хорошую эффективность, подтвержденную в 19 европейских двой