Vnutrennie_bolezni_6-e_izd_Makolkin
.pdfГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ (АПЛАСТИЧЕСКИЕ) АНЕМИИ
Сущность гипопластической (апластической) анемии состоит в резком угнетении костномозгового кроветворения, что сопровождается снижением количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Известна также парциальная форма гипопластической анемии с угнетением образования только эритроцитов.
Апластическая анемия (АА) - относительно редкое заболевание. Его регистрируют с частотой около 0,5 случая на 100 тыс. населения. По мере увеличения возраста пациентов от одного года до 20 лет число случаев болезни увеличивается. Различий в частоте заболевания среди лиц в возрасте от 20 до 60 лет не обнаружено, но после достижения возраста 60 лет число больных увеличивается. В некоторых семьях существует генетическая предрасположенность к болезни.
Этиология
К резкому угнетению костномозгового кроветворения приводят различные причины:
•внешние факторы, оказывающие миелотоксическое действие (инфекционные заболевания, ионизирующая радиация, цитостатические препараты и другие лекарственные средства, различные химические вещества);
•внутренние (эндогенные) причины (влияние токсических веществ при уремии, гипотиреозе и др.);
•аутоагрессия и образование антител к кроветворным клеткам;
•идиопатические формы, когда не удается обнаружить никаких причин развития анемии (у 50% больных).
Патогенез
Механизм развития гипоплазии (аплазии) костного мозга окончательно не выяснен. Предполагают несколько механизмов развития АА:
•поражение полипотентной стволовой клетки костного мозга;
•подавление кроветворения, связанное с воздействием иммунных механизмов (клеточных, гуморальных);
•нарушения функционирования элементов микроокружения;
•дефицит факторов, стимулирующих кроветворение.
Содержание веществ, непосредственно участвующих в процессе кроветворения (железо, витамин B12, протопорфирин), не снижено, но они не могут быть использованы кроветворной тканью.
Клиническая картина
Клиническая картина болезни чрезвычайно разнообразна, в основном связана с цитопенией и зависит от степени ее выраженности. Существуют переходные формы
661
заболевания - от частичного угнетения кроветворения до выраженной аплазии костного мозга.
Клиническая картина представлена тремя основными синдромами: цитопеническим, септико-некротическим и геморрагическим. Их различная выраженность обусловливает разнообразие данных, получаемых на различных этапах диагностического поиска.
На первом этапе диагностического поиска обнаруживают такие неспецифические признаки, как повышенная утомляемость и слабость. Часто больные адаптируются к анемии и обращаются к врачу лишь при развернутой картине болезни. Геморрагический синдром манифестирует различными кровотечениями (носовыми, маточными) и образованием кровоподтеков.
На втором этапе в начальных стадиях болезни, а также при хроническом течении обнаруживают лишь умеренную бледность кожного покрова и видимых слизистых оболочек, иногда - кровоподтеки. При остром течении кроме выраженной бледности отмечают значительный геморрагический синдром, некроз слизистых оболочек и высокую лихорадку. Различные воспалительные заболевания (пневмония) сопровождаются характерными симптомами. Печень и селезенка обычно не увеличены, но при обнаружении антител к эритроцитам (аутоиммунная форма болезни) возможны умеренная спленомегалия, а также легкая желтушность кожи и склер, что связано с существованием гемолитического компонента.
Основным считают третий этап диагностики. В периферической крови определяют выраженную анемию (обычно - нормохромную). Содержание гемоглобина снижается до 20-30 г/л. Количество ретикулоцитов уменьшается, что свидетельствует о гипорегенераторном состоянии костного мозга. Характерны выраженная лейкопения и гранулоцитопения. Число лимфоцитов не изменено. Количество тромбоцитов иногда снижается до нуля. В большинстве случаев значительно увеличивается СОЭ (до 30-50 мм/ч).
В костном мозге уменьшено содержание миелокариоцитов (клеток красного костного мозга, содержащих ядро), увеличено число лимфоцитов, тучных и плазматических клеток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. При гистологическом исследовании костного мозга обращает на себя внимание почти полное исчезновение костномозговых элементов и их замещение жировой тканью.
Содержание железа в крови у большинства больных увеличено, а насыщение трансферрина железом достигает практически 100%.
Диагностика
Диагностика заболевания основана на данных цитологического анализа периферической крови и цитоморфологического исследования костного мозга. При подозрении на АА обязательно выполнение трепанобиопсии. Необходимо провести дифференциальную диагностику с рядом заболеваний, сопровождающихся цитопенией: дебютом ОЛ, метастазами рака в костный мозг и костномозговой формой ХЛЛ. Панцитопения у пожилых людей также может быть признаком В12ДА, но при этом в костном мозге обнаруживают мегалобласты. При патоморфологическом изучении трепаната отмечают гиперплазию костного мозга в противоположность аплазии при АА. Следует подчеркнуть, что диагноз АА - диагноз исключения, устанавливаемый лишь в том случае, если перечисленные причины развития аплазии полностью исключены.
662
Течение
Согласно международным критериям, принято выделять две основные формы АА. Критерии тяжелой формы: количество нейтрофилов в периферической крови менее 0,5х109/л, тромбоцитов - менее 20х109/л, ретикулоцитов - менее 10%. При исследовании костного мозга отмечают выраженное снижение клеточности или умеренную гипоплазию с количеством гемопоэтических клеток менее 30%. Если показатели периферической крови соответствуют хотя бы двум критериям, а результаты исследования костного мозга - одному, то можно диагностировать тяжелую форму АА. При нетяжелой форме заболевания прогноз намного лучше (все перечисленные показатели изменены существенно меньше).
Формулировка развернутого клинического диагноза АА (гипопластической анемии) должна включать следующие компоненты:
•название анемии (в данном случае АА);
•характер течения (острый, подострый, хронический);
•наиболее выраженные синдромы (геморрагический, септико-некротический);
•осложнения.
Лечение
Лечение АА - непростая задача, включающая:
•ликвидацию (ограничение) контакта больного с лицами, страдающими инфекционными заболеваниями (в том числе и неспецифическими);
•устранение воздействия этиологического фактора (например, лекарственных или химических средств, если доказана связь между их приемом и развитием болезни);
•трансфузионную терапию;
•спленэктомию;
•введение иммуноглобулина антитимоцитарного;
•применение глюкокортикоидов и циклоспорина;
•трансплантацию костного мозга.
Объем перечисленных мероприятий при разном течении болезни неодинаков, но проведение части из них обязательно для всех больных.
Больного АА, особенно при содержании гранулоцитов менее 0,5х109/л, изолируют в специально выделенную палату с боксом, где медицинский персонал меняет обувь и одежду. Кожу пациента обрабатывают антисептическим мылом; обязательна санация ротовой полости. Для ликвидации кишечной микрофлоры назначают неадсорбируемые антибактериальные препараты. Для уменьшения менструальных кровопотерь
663
рекомендовано длительное применение средств, уменьшающих кровопотерю или полностью прекращающих менструации (гормональные комбинированные препараты).
При глубокой анемии переливают эритроцитарную массу или отмытые эритроциты. При количестве тромбоцитов 20х109/л или геморрагическом синдроме проводят трансфузии тромбоцитарной массы.
При нетяжелой форме эффективна спленэктомия, так как селезенка - орган, в котором образуются антитела, участвующие в цитотоксических реакциях. Эффект спленэктомии возникает не сразу.
При тяжелой форме АА эффективен иммуноглобулин антитимоцитарный. Препарат вводят внутривенно в течение 5-8 дней. Пятилетняя выживаемость после лечения им составляет 50-70%. Применение иммуноглобулина антитимоцитарного сочетают с назначением циклоспорина - препарата, влияющего на функцию лимфоцитов посредством подавления образования и секреции лимфокинов. Возможно, иммуносупрессивный эффект циклоспорина обусловливает подавление продукции антител против клеток костного мозга и периферической крови. Сначала назначают внутривенное введение препарата, а затем - прием внутрь.
При тяжелой форме АА рекомендована трансплантация костного мозга от HLAсовместимого донора. Показания к ней ограничены возрастом (не старше 40 лет).
Прогноз
При нетяжелой форме АА прогноз более благоприятный. Выполнение спленэктомии и применение иммуноглобулина антитимоцитарного обусловливает пятилетнюю выживаемость около 80% больных. При тяжелой форме заболевания прогноз значительно хуже: в течение 6 мес умирают 50% больных; в течение года живут лишь 20% пациентов.
Профилактика
Исключают контакт с различными внешними факторами (ионизирующая радиация, бензол, цитостатические средства). Меры первичной профилактики идиопатической формы аплазии костного мозга неизвестны.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ
Геморрагические диатезы (ГД) - группа врожденных или приобретенных болезней и синдромов, основным клиническим признаком которых служит повышенная кровоточивость - склонность к повторным кровотечениям или кровоизлияниям, возникающим спонтанно или после незначительных травм.
Повышенная кровоточивость в клинической картине внутренних болезней может быть:
•основным признаком заболевания (например, тромбоцитопенической пурпуры, гемофилии, синдрома Ослера-Рандю и др.);
•синдромом, служащим частью какого-либо определенного заболевания (например, цирроза печени, СКВ, ИЭ и др.);
664
• осложнением проводимого лечения (прямые и непрямые антикоагулянты, фибринолитические препараты).
Выраженность кровоточивости может варьировать в больших пределах - от незначительных кровоизлияний в кожу или слизистые оболочки до массивных кровоизлияний в полость сустава и межмышечные пространства, а также фатальных кровотечений из внутренних органов (кишечник, желудок, матка и др.).
В развитии кровоточивости принимают участие следующие факторы:
•тромбоцитарное звено гемостаза;
•плазменное звено гемостаза;
•состояние сосудистой стенки;
•фибринолитическая активность крови.
При различных ГД ведущая роль какого-либо из перечисленных факторов весьма различна. В ряде случаев главным является какой-либо один механизм, в то время как в других ведущей служит комбинация тех или иных факторов.
Классификация
В соответствии с ведущим механизмом кровоточивости среди наиболее распространенных ГД выделяют несколько больших групп.
•Тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов) и тромбоцитопатии (нарушение функциональных свойств тромбоцитов).
•Коагулопатии (гемофилии), развивающиеся:
-при недостаточном содержании прокоагулянтов, участвующих в плазменном звене гемостаза;
-недостаточной функциональной активности прокоагулянтов;
-присутствии в крови ингибиторов отдельных прокоагулянтов.
•Ангиопатии (вазопатии) - повреждение сосудистой стенки врожденной этиологии или развивающееся в результате иммуноаллергического или инфекционно-токсического воздействия.
•Избыточный фибринолиз, возникающий:
-при лечении тромболитическими препаратами;
-дефекте ингибитора плазмина или избытке тканевого активатора плазминогена наследственной этиологии.
• ДВС-синдром, представленный сочетанием нарушений различных компонентов гемостаза (тромбоцитопения, коагулопатия и др.).
665
Клиническая картина
Клиническая картина ГД чрезвычайно разнообразна, что зависит от формы и выраженности геморрагического синдрома, вовлечения в патологический процесс различных органов и систем, а также осложнений. В связи с этим клиническую картину ГД целесообразно представить в качестве сочетания различных видов кровоточивости, синдрома поражения органов и систем, неспецифического синдрома и синдрома нарушений гемостаза, обнаруживаемых с помощью лабораторных методов исследования.
В настоящее время выделяют пять типов кровоточивости, характерных для различных ГД:
•гематомный;
•пятнисто-петехиальный (микроциркуляторный);
•смешанный микроциркуляторно-гематомный;
•васкулитно-пурпурный;
•ангиоматозный.
При гематомном типе преобладают массивные, глубокие, напряженные и весьма болезненные кровоизлияния в крупные суставы, мышцы, подкожную жировую и забрюшинную клетчатку. Они вызывают расслоение и деструкцию тканей, развитие артрозов, контрактур, патологических переломов, костных псевдоопухолей и атрофию мышц. Возникают профузные спонтанные, посттравматические и послеоперационные кровотечения. Этот тип характерен исключительно для наследственных коагулопатий (в частности, для гемофилии А и В).
Пятнисто-петехиальный (микроциркуляторный) тип характеризуется безболезненными не напряженными, не сдавливающими окружающие ткани поверхностными кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, петехиями, синяками, десневыми, носовыми и маточными кровотечениями. Кровоизлияния возникают при незначительном повреждении сосудов микроциркуляторного русла во время измерения АД, в местах пальпации, при растирании кожи рукой и т.д. Для этого типа кровоточивости не характерно образование гематом. Мышцы, суставы и другие отделы опорнодвигательного аппарата интактны. Кровотечения при полостных оперативных вмешательствах редки и не склонны к рецидивированию. Этот тип кровоточивости отмечают при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях.
Смешанный микроциркуляторно-гематомный тип кровоточивости характеризуется не просто сочетанием признаков двух вышеперечисленных вариантов геморрагического синдрома, но и рядом присущих только ему качественных особенностей. В клинической картине преобладает петехиальнопятнистая кровоточивость. Гематомы немногочисленны, но достигают очень больших размеров и располагаются преимущественно в подкожной жировой или забрюшинной клетчатке. Кровоизлияния в суставы редки и не ведут к развитию артрозов и атрофии мышц. В зависимости от локализации гематомы могут имитировать картину острого живота, непроходимости кишечника и острого аппендицита. Этот тип кровоточивости отмечают при наиболее тяжелых формах коагулопатий (гемофилии А), ДВС-синдроме и передозировке антикоагулянтов.
666
Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости объединяет все геморрагии, обусловленные воспалительным процессом в микрососудах. Последние возникают на фоне локальных экссудативно-воспалительных процессов и общих иммуноаллергических или инфекционно-токсических нарушений. Геморрагические высыпания на коже, как правило, симметричны (как на конечностях, так и на туловище) и несколько приподняты вследствие воспалительной инфильтрации и отека. Часто возникновению геморрагии предшествуют зудящие высыпания, имеющие вид небольших уплотнений. Эти элементы затем приобретают пурпурный вид вследствие пропитывания кровью. Характерная черта - длительно сохраняющаяся после исчезновения геморрагии сыпь бурого цвета. При других типах кровоточивости такой остаточной пигментации не бывает. Отмечают при геморрагическом васкулите.
Ангиоматозный тип кровоточивости характеризуется отсутствием спонтанных и посттравматических кровоизлияний в кожу, подкожную жировую клетчатку и другие ткани и органы, но возникают весьма упорные кровотечения одной-двух локализаций (носовые, реже - гематурия, легочные и желудочнокишечные кровотечения). Этот тип кровоточивости отмечают при различных формах телеангиэктазии.
Кроме геморрагического синдрома в ряде случаев обнаруживают неспецифический синдром, представленный общими симптомами (лихорадка, потеря массы тела, слабость).
Суставной синдром манифестирует отечностью болезненного сустава и возникает при геморрагическом васкулите и гемофилии. В последнем случае он обусловлен кровоизлиянием в суставы - гемартрозом.
Абдоминальный синдром в виде схваткообразных болей в животе, тошноты (иногда - рвоты) и картины острого живота нередко регистрируют при геморрагическом васкулите и гемофилии.
Почечный синдром манифестирует гематурией, протеинурией, дизурическими явлениями и приступами почечной колики. Его обнаруживают при гемофилии (упорная гематурия) и геморрагическом васкулите.
Анемический синдром: слабость, головокружения, тахикардия, систолический шум в точках выслушивания сердца, артериальная гипотензия - все эти симптомы могут сопутствовать любой форме ГД и зависят от выраженности геморрагического синдрома.
Для определения патогенетического механизма кровоточивости используют лабораторные методы исследования. В настоящее время существует множество методов изучения гемостаза, причем многие из них по сути дела дублируют друг друга, в связи с чем необходимо определение рационального минимума исследований.
Ниже представлен примерный алгоритм использования методов исследования гемостаза, который необходимо применять при ГД любого происхождения.
•Исследование начинают с определения времени кровотечения (в норме - от 2 до 5 мин), которое позволяет оценить участие тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе кровоточивости: при его удлинении роль нарушений тромбоцитарного звена несомненна.
•Определение количества тромбоцитов в периферической крови позволяет сделать более детальное заключение: при его снижении речь идет о тромбоцитопенической пурпуре. Если количество тромбоцитов не снижено, то следует думать о
667
тромбоцитопатии, для чего проводят определение функциональных свойств тромбоцитов (адгезии и агрегации).
•Если же при существовании геморрагических признаков время кровотечения не увеличено, то, вероятно, речь может идти о ГД, обусловленном нарушением плазменного звена гемостаза. С этой целью определяют протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ.
•При удлинении ПВ и неизмененном АЧТВ дефект находится во внешнем каскаде свертывания крови (дефицит фактора VII - гипоконвертинемия).
•При удлинении АЧТВ и неизмененном ПВ дефект гемостаза локализуется во внутреннем каскаде (дефицит фактора VIII, IX).
•При удлинении ПВ и АЧТВ речь идет о дефиците фактора X, V, II (протромбин) или I (фибриноген). Для дальнейшего уточнения требуется определение концентрации фибриногена, а также использование так называемых дефицитных сывороток. Это исследование проводят в специализированных лабораториях.
•Если количество и функциональные свойства тромбоцитов не изменены, а показатели коагуляционного гемостаза также соответствуют норме, то следует думать, что ГД обусловлен патологическими изменениями сосудистой стенки или другими причинами, в частности повышенным фибринолизом. Об этом будет свидетельствовать укорочение времени лизиса эуглобулиновых сгустков (в норме - 2-4 ч).
Перечисленные методы исследования системы гемостаза при ГД позволяют обнаружить наиболее распространенные нарушения гемостаза. Его более детальное исследование обычно проводят в специализированных лабораториях.
Далее будет рассмотрена диагностика ГД, обусловленных снижением количества тромбоцитов (тромбоцитопении), патологическими изменениями плазменного звена гемостаза (гемофилии) и сосудистой стенки (ангиопатии), а также ДВС-синдрома.
ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКИЕ ПУРПУРЫ
Тромбоцитопенические пурпуры объединяют целую группу заболеваний и синдромов, обусловленных снижением количества тромбоцитов в периферической крови вследствие их повышенного разрушения, недостаточного образования и повышенного потребления.
Патологические изменения тромбоцитов служат причиной кровоточивости в 80% случаев, при этом тромбоцитопения - ее наиболее частый признак.
Причины тромбоцитопений можно представить в следующем виде.
• Тромбоцитопении вследствие повышенного разрушения тромбоцитов:
-наследственные формы (обусловленные дефектами ферментов гликолиза или цикла Кребса);
-приобретенные формы;
иммунные (аллоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные, аутоиммунные):
668
V симптоматические;
V идиопатические;
неиммунные (механическое разрушение тромбоцитов при гемангиомах, спленомегалиях различной этиологии, протезах клапанов сердца).
•Тромбоцитопении вследствие недостаточного образования тромбоцитов (при гемобластозах, гипо- и апластической анемии, В12ДА, ПНГ).
•Тромбоцитопении вследствие повышенного потребления тромбоцитов (ДВС-синдром).
Наиболее разнообразна группа тромбоцитопений, обусловленных повышенным разрушением тромбоцитов. Наследственные формы регистрируют редко (не более 25%), и они связаны с дефектом ферментов гликолиза или цикла Кребса, что обусловливает повреждение мембраны тромбоцита и укорочение его жизни. Приобретенные формы составляют большинство тромбоцитопений, при этом наибольшее значение имеют иммунные формы (особенно аутоиммунные). Аутоиммунные формы связаны с образованием аутоантител (иммуноглобулинов) против собственных тромбоцитов. Продолжительность циркуляции таких клеток в сосудистом русле сокращается с нормальных 7-10 дней до нескольких часов, поскольку их фагоцитируют макрофаги ретикулоэндотелиальной системы.
Аутоиммунные формы тромбоцитопений могут быть симптоматическими и служить частью какого-либо заболевания (СКВ, хронического активного гепатита и др.). Если не удается установить причину их возникновения, то говорят об идиопатической аутоиммунной тромбоцитопении, которую следует расценивать как самостоятельное заболевание.
Аллоиммунные и трансиммунные формы регистрируют исключительно у новорожденных, аутоиммунные и гетероиммунные (образование антител против фиксированного на тромбоцитах чужеродного антигена - вируса, лекарственного средства) формы - у взрослых.
Тромбоцитопения вследствие недостаточного образования тромбоцитов (как правило, при различных заболеваниях системы кроветворения) - часть основного заболевания. Ее выраженность может колебаться в широких пределах.
Тромбоцитопения вследствие повышенного потребления - обязательная часть ДВСсиндрома, и ее выраженность, наряду с коагулопатией потребления, определяет тяжесть течения ДВС-синдрома.
Далее будет описан диагностический поиск при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре иммунной этиологии.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
В основе идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) лежит повышенное разрушение тромбоцитов макрофагами селезенки, что связано с фиксацией на поверхности первых антител (IgG), возможно, продуцируемых лимфоидной тканью
669
селезенки больных и направленных против антигенов собственных тромбоцитов. В результате этого резко укорачивается продолжительность жизни тромбоцитов (до нескольких часов вместо 7-10 дней в норме). В ответ на усиленное разрушение тромбоцитов происходит компенсаторное усиление их продукции в костном мозге в несколько раз. Об этом свидетельствует увеличение числа мегакариоцитов в костном мозге и отсутствие вокруг них тромбоцитов, что указывает на их повышенный выход в кровяное русло, но не на их недостаточную «отшнуровку».
ИТП лежит в основе практически 95% тромбоцитопений. Ежегодно обнаруживают от 10 до 125 свежих случаев ИТП на каждый миллион населения. ИТП считают острой, если она продолжается менее 6 мес. Более длительные случаи ИТП следует расценивать как хроническую ИТП. Острую форму ИТП чаще регистрируют у детей. У 75% заболевших она заканчивается полным выздоровлением. Взрослые чаще страдают хроническим вариантом ИТП, при этом до 5% из них погибают от кровотечений (в основном от кровоизлияния в мозг). ИТП чаще страдают женщины (в 4 раза чаще мужчин) молодого и среднего возраста.
Клиническая картина
Клиническую картину болезни определяет геморрагический синдром. Как правило, болезнь течет волнообразно: «спокойные» периоды прерывают обострения, во время которых геморрагический синдром рецидивирует (усиливается), что сопровождается снижением количества тромбоцитов в периферической крови.
На первом этапе диагностического поиска можно получить информацию о жалобах больного на возникновение кожных геморрагий и кровотечений из слизистых оболочек. Кожные геморрагии образуются после небольших травм или спонтанно и чаще всего локализуются на передней поверхности туловища и на конечностях (чаще - на внутренней поверхности). В местах инъекций лекарственных препаратов могут образоваться более крупные кровоизлияния. Больные также отмечают кровоточивость десен и носовые кровотечения. После экстракции зуба кровотечение возникает сразу же. Реже пациенты отмечают кровохарканье, кровотечения из ЖКТ и гематурию. Женщины предъявляют жалобы на маточные кровотечения или более обильные и длительные менструации. Часть больных могут сообщить, что у них ранее при исследовании крови обнаруживали тромбоцитопению, причем периоды усиления кровоточивости сопровождались более выраженным снижением количества тромбоцитов. Наконец, пациенты могут сообщить об успешном лечении глюкокортикоидами (преднизолон), приводившем к уменьшению кровоточивости и увеличению числа тромбоцитов. Некоторым больным ранее предлагали спленэктомию. Данные анамнеза могут помочь в первую очередь при выяснении наследования заболевания. Существование аномалий развития у ближайших родственников обследуемого позволяет заподозрить и установить наследственную этиологию тромбоцитопении.
На втором этапе диагностического поиска в период обострения заболевания можно обнаружить пятнисто-петехиальный тип кровоточивости - расположение геморрагий на передней поверхности туловища и конечностях, причем их давность различна: наряду с темно-синими отмечают багровые, зеленоватые и желтые пятна. Пробы на ломкость капилляров (симптомы щипка и жгута) положительны. Изменения со стороны внутренних органов обычно не обнаруживают, но у части больных отмечают увеличение селезенки, особенно если тромбоцитопения сочетается с гемолитической анемией. Увеличение печени не свойственно тромбоцитопении. У некоторых пациентов в период обострения
670