Vnutrennie_bolezni_6-e_izd_Makolkin
.pdfкомпонент, одинаковый при всех формах амилоида. Предполагают, что это нормальный сывороточный белок, связанный с амилоидными фибриллами.
Амилоидоз может возникать в качестве осложнения каких-либо заболеваний или развиваться как самостоятельный процесс.
Внастоящее время выделяют несколько форм амилоидоза, имеющих свойственный только им белковый состав амилоидных фибрилл. Определенному типу амилоидных фибрилл соответствует строго специфичный белок-предшественник.
Вклассификации ВОЗ (1993) каждый тип амилоида имеет буквенное обозначение, в котором первая прописная буква «А» указывает на амилоид, а последующие буквы - на краткое название основного фибриллярного белка амилоида. Выделяют следующие типы амилоидоза.
•АА-амилоидоз - вторичный амилоидоз, возникающий на фоне хронических воспалительных заболеваний, ревматоидного и псориатического артрита, болезни Бехтерева (ББ), лимфогрануломатоза, а также семейной средиземноморской лихорадки (периодической болезни). Белок-предшественник АА-амилоида - острофазовый белок SAA, относящийся к а-глобулинам), синтезируемый клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами). Органы-мишени - почки, печень, селезенка, кишечник и надпочечники.
•AL-амилоидоз - первичный (идиопатический) амилоидоз, а также амилоидоз, развивающийся при множественной миеломе и в-клеточных опухолях. Белокпредшественник AL-амилоидоза - вариабельные участки легких цепей моноклонального иммуноглобулина, продуцируемые аномальным клоном плазматических или В-клеток в костном мозге. Органы мишени - почки, сердце, язык, ЖКТ, нервная система и кожа.
•ATTR-амилоидоз - наследственно-семейный амилоидоз. Белок-предшественник ATTRамилоидоза - транстиретин (компонент молекулы преальбумина), транспортный белок для тироксина (тиреоидного гормона). Наследственный семейный амилоидоз возникает в результате мутации в гене, ответственном за синтез транстиретина. Органы-мишени - нервная система (развитие полинейропатии), реже - почки и сердце. Этот тип амилоидоза нередко развивается у лиц преклонного возраста (старческий системный амилоидоз), характеризуется меньшей тяжестью поражения и сочетается с атеросклерозом.
•Ав2М-амилоидоз развивается у больных, находящихся на плановом гемодиализе. Белок-предшественник - в2-микроглобулин, плохо фильтрующийся через диализные мембраны. Основные органы-мишени - кости и периартикулярные ткани.
Патогенез
Хорошо известны лишь отдельные звенья патогенеза. Под влиянием мутации генов, а также воздействия внешних факторов изменяется иммунитет, в связи с чем уменьшается количество Т-лимфоцитов. Это приводит к снижению их контролирующего воздействия на В-лимфоциты. В результате уменьшается количество В-лимфоцитов, несущих нормальные иммуноглобулины, и увеличивается число В-лимфоцитов, синтезирующих предшественников амилоидной фибриллы. Амилоидобласты в повышенном количестве продуцируют фибриллярный белок, что обусловливает синтез амилоида в большом количестве. Вследствие генетического дефекта амилоидокластов, способствующего
571
снижению их ферментативной активности, достаточной резорбции амилоида не происходит. В результате происходит усиленное отложение амилоида в тканях и органах.
При множественной миеломе амилоидоз развивается в результате повышенной продукции плазмоцитами парапротеина, идущего на построение амилоида.
При поражении миокарда и периферических нервов (преимущественно при идиопатической форме амилоидоза) амилоид откладывается вокруг коллагеновых волокон соединительной ткани. Его отложение вокруг ретикулярных волокон отмечают при поражении почек, кишечника, печени, надпочечников и поджелудочной железы (при наследственном и вторичном амилоидозе). Возможно сочетание периколлагенового и периретикулярного отложения амилоида, что обеспечивает сочетанное поражение различных органов и систем.
При отложении амилоида в тканях уменьшается количество функционирующих элементов, кардиомиоцитов, гепатоцитов, нервных волокон и почечных клубочков, что в дальнейшем приводит к развитию недостаточности органа.
Так, в сердце амилоид откладывается под эндокардом, в строме и сосудах миокарда, а также по ходу вен в эпикарде. Орган при этом резко увеличивается в размерах, а количество кардиомиоцитов быстро убывает. Все это приводит к снижению сократительной функции миокарда и сердечной недостаточности, а также к нарушениям проводимости и ритма сердца. В головном мозге при старческом амилоидозе амилоид находят в так называемых сенильных бляшках коры, сосудах и оболочках. В коже амилоид откладывается в сосочках и стенках сосудов, что приводит к резкой атрофии эпидермиса. В печени он накапливается между звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами синусоидных сосудов, в стенках сосудов и протоков, а также в соединительной ткани портальных трактов. По мере накопления амилоида печеночные клетки атрофируются.
Впочках амилоид откладывается в мембране клубочковых капилляров и канальцев нефрона, в мезангии, капиллярных петлях и по ходу артериол. По мере накопления амилоида большинство нефронов атрофируется, погибает или замещается соединительной тканью, т.е. возникает амилоидно-сморщенная почка.
Вклинической картине амилоидоза почек выделяют три стадии:
•начальную (протеинурическую);
•развернутую (нефротическую);
•терминальную (азотемическую).
Клиническая картина
Признаки амилоидоза разнообразны и обусловлены:
•локализацией амилоида в том или ином органе;
•степенью выраженности отложений амилоида в органе;
•основным заболеванием, на фоне которого развился амилоид (при вторичной форме амилоидоза);
572
• степенью нарушения функций пораженных органов.
При диагностике могут возникнуть затруднения, обусловленные тем, что клинические признаки заболевания будут заметны лишь при определенном количестве отложившегося амилоида. В связи с этим неизбежен латентный период, продолжающийся с момента отложения амилоида до возникновения симптомов нарушения функций органа или системы.
Особенно яркую клиническую картину отмечают при поражении почек - наиболее частой локализации отложений амилоида.
На первом этапе диагностического поиска в начальной стадии практически никакой информации, свидетельствующей о поражении почек амилоидозом, получить не удается. Жалобы больных связаны с основным заболеванием (при вторичном амилоидозе).
Ванамнезе есть указания на то или иное заболевание (туберкулез легких, остеомиелит, РА и др.), его течение и проводимое лечение. Сами по себе эти сведения не позволяют диагностировать амилоидоз почек, но обращают внимание врача на такую возможность.
Вразвернутой стадии амилоидоза больные предъявляют жалобы, вызванные развитием нефротического синдрома, на уменьшение количества мочи, отеки разной степени распространенности и выраженности, слабость, отсутствие аппетита и снижение работоспособности. Наряду с ними при вторичном амилоидозе сохраняются жалобы на основное заболевание.
Втерминальной стадии жалобы вызваны развивающейся ХПН и представлены снижением аппетита, тошнотой, рвотой (диспептические расстройства), головной болью, нарушением сна (нарушения нервной системы) и кожным зудом.
На втором этапе диагностического поиска в ранней стадии можно обнаружить только симптомы, характерные для основного заболевания (при вторичном амилоидозе).
В развернутой стадии обнаруживают:
•отеки различной локализации и выраженности (при значительной задержке жидкости возможно развитие гидроторакса, гидроперикарда и преходящего асцита);
•АГ (регистрируют у 12-20% больных амилоидозом), дилатацию и гипертрофию левого желудочка;
•увеличение печени и селезенки вследствие отложения в тканях амилоида (печень и селезенка плотная, безболезненная, с заостренным краем);
•симптомы основного заболевания (при вторичном амилоидозе).
В терминальной стадии клиническая картина определяется выраженностью почечной недостаточности:
•дистрофический синдром (изменения кожи и слизистых оболочек);
•серозно-суставной синдром (остеоартропатии, вторичная подагра, сухой перикардит, плеврит);
573
• АГ.
На третьем этапе диагностического поиска при амилоидозе почек получают наиболее значимую для установления диагноза информацию, которую можно систематизировать следующим образом:
•мочевой синдром;
•нарушения белкового и липидного обмена;
•обнаружение отложений амилоидных масс.
Мочевой синдром. Протеинурия - важнейший симптом амилоидоза, возникающий при всех его формах, но чаще всего - при вторичном амилоидозе. Протеинурия обычно бывает значительной, за сутки выделяется 2-20 г белка, основную часть которого составляют альбумины. В меньшем количестве выделяются глобулины. Возможна элиминация с мочой сывороточного предшественника амилоида (белок SAA). В терминальной стадии протеинурия сохраняется. В моче можно обнаружить а- и у-гликопротеиды.
В соответствии со степенью протеинурии обнаруживают гиалиновые и реже зернистые цилиндры. Нечасто диагностируют микрогематурию или лейкоцитурию, но ее выраженность обычно не соответствует степени протеинурии (как, например, при гломерулонефрите). Степени нарушений липидного обмена при амилоидозе соответствует липоидурия с присутствием двояко преломляющих кристаллов в осадке мочи.
Нарушения белкового и липидного обмена:
•гипопротеинемия в сочетании с гипоальбуминемией и гипер-а2-и гипер- у- глобулинемией;
•гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипер-бета-липопротеидемия. Выраженная диспротеинемия и нарушения липидного обмена приводят к значительному увеличению СОЭ.
Большое значение для диагностики имеет обнаружение амилоидных масс в органах и тканях: в печени (50% случаев), селезенке (при пункционной биопсии), слизистой оболочке десны и прямой кишки.
В начальной стадии (протеинурической) при биопсии слизистой оболочки десны чаще получают отрицательный, а прямой кишки - положительный результат. В развернутой стадии (нефротической) в первом случае результаты положительные у половины больных, а во втором - еще чаще.
Наконец, при ХПН данные биопсии ткани десны положительны более чем в половине наблюдений, а при исследовании слизистой оболочки прямой кишки - почти во всех случаях. Таким образом, биопсию слизистой оболочки десны следует рекомендовать при далеко зашедшем процессе, а прямой кишки - в любой стадии амилоидоза.
При подозрении на идиопатический амилоидоз (чаще протекает с поражением сердца и периферических нервов, реже - почек) прежде всего целесообразно провести биопсию слизистой оболочки десны, а при вторичном (приобретенном) амилоидозе и его
574
наследственных формах (протекают с преимущественным поражением почек) - биопсию слизистой оболочки прямой кишки.
Ряд других исследований помогает:
•уточнить диагноз заболевания, на фоне которого развился амилоидоз;
•оценить функциональное состояние почек (проба Реберга, Зимницкого, определение концентрации креатинина крови).
Течение
Клиническая картина амилоидоза почек имеет особенности, отличающие его от поражения органа иного происхождения.
• Нефротический синдром развивается постепенно и нередко после длительной стадии протеинурии. Он отличается упорным течением, отеки
часто резистентны к применению мочегонных средств. При ХГН нефротический синдром возникает, как правило, уже в начале болезни и в дальнейшем часто рецидивирует.
•АГ возникает нечасто (даже в стадии ХПН).
•При первичном амилоидозе ХПН протекает более доброкачественно в отличие от вторичного амилоидоза или ХГН, что связано с меньшей тяжестью поражения клубочков по сравнению со вторичными формами амилоидоза.
•Течение вторичного амилоидоза в значительной степени зависит от основного заболевания, при частых обострениях которого возможно значительное прогрессирование процесса.
Осложнения
При амилоидозе в 2-5% случаев развивается:
•тромбоз почечных вен (при вторичном амилоидозе), манифестирующий гематурией, болями в поясничной области, нарастанием протеинурии и уменьшением диуреза;
•интеркуррентная инфекция;
•фибринозно-гнойный перитонит, возникновение которого сопровождается резким усилением асцита.
Диагностика
Клинические признаки амилоидоза неспецифичны. Каждый из симптомов (отеки, протеинурия, АГ) можно обнаружить при различных заболеваниях почек. Единственный метод достоверной диагностики амилоидоза - биопсия органа (почка, печень, слизистая оболочка прямой кишки или десны), но она не всегда выполнима. Именно поэтому в большинстве случаев приходится ориентироваться на клинические признаки патологического процесса.
575
•Существование заболевания, при котором может развиться вторичный амилоидоз (клинические или анамнестические признаки).
•Возникновение и прогрессирование протеинурии или развитие нефротического синдрома.
•Заболевание, при котором может развиться амилоидоз, отсутствует, но существует протеинурия или нефротический синдром.
•Существование стойкой тяжелой сердечной недостаточности, синдрома недостаточности всасывания, полинейропатии (если при этом последние три синдрома трудно объяснить другими причинами).
Существование амилоидоза можно предположить при следующих лабораторных признаках нефротического синдрома, который, как известно, может развиваться и при других заболеваниях почек:
•выраженная диспротеинемия в сочетании с гипоальбуминемией, гипер- α2- и гипер-у- глобулинемией;
•повышение концентрации α2-гликопротеида и бета-липопротеидов;
•обнаружение в моче α- и особенно у-гликопротеидов и а-липопротеидов.
Во всех случаях вероятность развития амилоидоза увеличивается при обнаружении гепато- и спленомегалии, а также изменений сердца, свойственных амилоидозу (в подобных случаях речь идет об идиопатическом генерализованном амилоидозе).
Следовательно, диагноз амилоидоза почек с достаточной уверенностью можно поставить в развернутой (нефротической) или терминальной стадии, тогда как в начальной (протеинурической) стадии это сделать намного труднее. В этих случаях преходящую или постоянную протеинурию приходится дифференцировать от гломерулонефрита (острого, хронического). При этом следует учитывать:
•более медленное прогрессирование поражения почек при амилоидозе;
•отсутствие при амилоидозе четкой связи с простудными заболеваниями;
•постоянное существование микрогематурии при гломерулонефритах (при амилоидозе -
в20% случаев).
Иногда правильный диагноз можно поставить лишь после длительного наблюдения за
больным. Вопрос решают значительно быстрее, если есть возможность выполнить пункционную биопсию почки.
Формулировка развернутого клинического диагноза амилоидоза должна включать следующие компоненты:
•форму амилоидоза;
•стадию амилоидоза (протеинурическая, нефротическая, терминальная);
576
•функциональное состояние почек (отсутствие или существование почечной недостаточности, степень ее выраженности);
•основное заболевание (при вторичном амилоидозе);
•состояние других органов (сердце, печень, нервная система и др.) при идиопатическом (первичном) амилоидозе.
Лечение
Лечебные мероприятия зависят от типа амилоидоза, поражения органов мишеней и клинической формы болезни:
•в первую очередь лечение должно быть направлено на снижение синтеза белковпредшественников амилоидных фибрилл;
•необходимо воздействие на клинические признаки болезни (нефротический синдром, АГ, ХПН, нарушения ритма сердца, хроническую сердечную недостаточность).
При АА-амилоидозе лечение должно быть направлено на обязательное удаление очага, стимулирующего образование сывороточного белка SAA:
•устранение очагов хронического гнойного воспаления (консервативное или хирургическое лечение бронхоэктатической болезни, остеомиелита, БК, НЯК);
•активная иммуносупрессивная терапия РА;
•лечение периодической болезни колхицином (при развившемся амилоидозе почек препарат назначают пожизненно в дозе 1,8-2 мг/сут);
•хирургическое удаление опухоли.
По-прежнему рекомендуют проведение «печеночной» терапии (прием сырой печени в дозе 80-120 г в течение 6-12 мес).
При AL-амилоидозе лечение направлено на подавление продукции моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.
При множественной миеломе назначают различные схемы химиотерапии, но чаще всего - сочетание цитостатика мелфалана с преднизолоном (мелфалан в дозе 0,15 мг/кг, преднизолон - по 0,8 мг/кг) курсами по 7 дней каждые 4-6 нед. Длительность лечения - до 2-3 лет. Результаты лечения при поражении почек лучше, чем при поражении сердца.
Воздействие на основные клинические признаки болезни предусматривает ликвидацию отеков, АГ, а также включает мероприятия, направленные на борьбу с развивающейся почечной недостаточностью.
• При развитии нефротического синдрома и отеков требуется физиологическое содержание в пище белка (около 1 г/кг в сутки), снижение содержания поваренной соли (до 2-4 г/сут), а также прием тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид по 25-100 мг/сут). Их можно комбинировать с спиронолактонами (спиронолактон в дозе 25-200 мг/сут). При выраженной почечной недостаточности их применение противопоказано. Именно
577
поэтому при выраженном снижении скорости клубочковой фильтрации (менее 20 мл/мин) назначают петлевые диуретики (фуросемид в начальной дозе 20-40 мг, максимальная доза
-до 400 мг). Фуросемид позволяет несколько увеличить прием натрия.
•АГ редко возникает при амилоидозе, но, когда она достигает высоких цифр, необходимо назначение различных антигипертензивных средств. Предпочтение следует отдавать ингибиторам АПФ (эналаприл, лизиноприл, периндоприл и др.), так как эта группа препаратов кроме антигипертензивного действия обладает нефропротективным эффектом (замедляют развитие склероза почечной ткани). При их непереносимости назначают блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан, ирбесартан и др.). Среди блокаторов медленных кальциевых каналов предпочтительны ретардные недигидропиридиновые препараты (верапамил, дилтиазем), которые снижают внутриклубочковую гипертензию за счет расширения эфферентной артериолы клубочков (как, впрочем, и афферентной артериолы). Ингибиторы АПФ и блокаторы медленных кальциевых каналов можно комбинировать.
•При развитии почечной недостаточности лечение проводят по общепринятому плану (ограничение белка в пище, достаточное введение жидкости, коррекция минерального обмена). При почечной недостаточности, обусловленной амилоидозом, возможно проведение гемодиализа и трансплантации почек.
Прогноз
Длительность протеинурического периода установить трудно, но после его обнаружения обычно через три года развиваются отеки, на фоне которых быстро возникает ХПН. После развития последней пациенты обычно живут менее одного года, а после возникновения хронической сердечной недостаточности - около 4 мес. Все это делает прогноз весьма серьезным.
Профилактика
При идиопатическом и генетическом амилоидозе меры первичной профилактики неизвестны. При вторичном амилоидозе профилактика состоит в лечении заболеваний, ведущих к его развитию.
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - синдром, развивающийся вследствие уменьшения числа и изменения функции оставшихся нефронов, что приводит к нарушению экскреторной и секреторной функции почек, которые больше не могут поддерживать нормальный состав внутренней среды организма. Иногда снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) длительное время протекает бессимптомно, и пациент вплоть до развития уремии считает себя здоровым. Совокупность всех клинических и лабораторных признаков, развивающихся при ХПН, называют уремией.
ХПН - конечная фаза любого прогрессирующего поражения почек.
578
Этиология
Наиболее распространенные причины развития ХПН:
•заболевания, протекающие с первичным поражением клубочков, - гломерулонефриты;
•поражение почечных сосудов - стеноз почечных артерий, АГ (ГБ, злокачественная гипертензия);
•заболевания, протекающие с первичным поражением канальцев и интерстиция почки, - хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит;
•заболевания мочевыводящих путей - мочекаменная болезнь, гидронефроз, опухоли мочевой системы;
•диффузные заболевания соединительной ткани;
•болезни обмена веществ - сахарный диабет, амилоидоз, подагра, нарушение обмена кальция;
•врожденные заболевания почек - поликистоз, гипоплазия почек.
Патогенез
Несмотря на разнообразие этиологических факторов, морфологические изменения в почках однотипны и сводятся к развитию склеротических процессов, запустеванию клубочков с утратой морфологических особенностей исходного патологического процесса и гипертрофией оставшихся нефронов. Последние неполноценны в структурном и функциональном отношении, а степень усиления их функции недостаточна.
Значительное уменьшение массы действующих нефронов при ХПН выражается в неспособности почки поддерживать нормальный водно-электролитный и осмотический гомеостаз.
•При ХПН в организме задерживаются продукты обмена и азотистые шлаки (мочевина, креатинин, мочевая кислота), которые не могут быть выведены из организма другим путем. Задержка креатинина - наиболее четкий показатель степени ХПН.
•Нарушается водно-электролитное равновесие. На ранних стадиях ХПН изменяется концентрационная функция почек. Оставшиеся нефроны функционируют в условиях повышенной осмотической нагрузки и должны вывести в минуту гораздо больше растворимых веществ, чем нормальные нефроны. Для этого им необходимо повысить объем выводимой мочи: развивается полиурия, изменяется суточный ритм выведения мочи, возникает изостенурия. В терминальной стадии ХПН объем мочи резко уменьшается и развиваются олигурия и анурия.
•По мере нарастания ХПН почки теряют способность сохранять натрий, возникает так называемое солевое истощение. У некоторых больных отмечают тенденцию к задержке натрия.
•В ранней стадии ХПН (полиурической) обнаруживают гипокалиемию, в конечной стадии - гиперкалиемию.
579
•Нарушается кислотно-основное равновесие, развивается ацидоз, чему способствует выраженная потеря бикарбонатов с мочой (следствие нарушения реабсорбции бикарбонатов в условиях снижения активности карбоангидразы), а также уменьшение секреции канальцами водородных ионов и органических кислот.
•Изменяется фосфорно-кальциевый обмен: вследствие снижения всасывания кальция в кишечнике развивается гипокальциемия, а также гиперфосфатемия.
•Нарушается выработка эритропоэтина в почках, что приводит к развитию анемии.
•Выработка ренина продолжается, что способствует развитию стойкой АГ. У части больных задержка натрия также обусловливает поддержание высокого АД.
Классификация
Е.М. Тареев предложил простое и удобное в практическом отношении деление ХПН на стадии в соответствии с показателем СКФ:
•легкая - СКФ равна 30-50 мл/мин;
•умеренная - СКФ равна 10-30 мл/мин;
•тяжелая - СКФ равна 5-10 мл/мин;
•терминальная - СКФ менее 5 мл/мин.
Основной метод лечения больных в легкой и умеренной стадии - консервативная терапия, то в тяжелой и терминальной стадии необходима заместительная почечная терапия - внепочечное очищение крови (гемодиализ, перитонеальный диализ) или трансплантация почки.
Клиническая картина
Симптомы ХПН зависят:
•от стадии;
•выраженности расстройств различных компонентов гомеостаза.
В клинической картине ХПН можно выделить следующие синдромы:
•неврологический;
•гастроэнтерологический;
•дистрофический;
•анемически-геморрагический;
•серозно-суставной;
•костный.
580