Vnutrennie_bolezni_6-e_izd_Makolkin

-метаболические нарушения (гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность а1антитрипсина и др.);

-длительный внутри- и подпеченочный холестаз;

-интоксикации, токсические воздействия лекарств;

-недоедание, белково-витаминный дефицит;

-нарушение венозного оттока (констриктивный перикардит, флебоокклюзионная болезнь, сердечная недостаточность);

-хронический аутоиммунный гепатит;

-криптогенный цирроз печени.

• Морфологически выделяют:

-мелкоузловой (характерны мелкие узлы регенерации, почти одинаковые по размеру, диаметром менее 3 мм и перегородки одинаковой ширины; в основном соответствует портальному циррозу прежних классификаций);

-крупноузловой (свойственны узлы и септы разных размеров, превышающие 3 мм, часто состоят из многих долек и содержат беспорядочно расположенные портальные тракты; соответствует постнекротическому циррозу прежних классификаций);

-смешанный цирроз печени (диагностируют, когда количество мелких и крупных узлов приблизительно одинаково).

• По степени функциональных нарушений и портальной гипертензии различают:

-компенсированный цирроз печени;

-декомпенсированный цирроз печени.

Этиология

Цирроз печени - полиэтиологическое заболевание. Более половины всех циррозов печени в Европе связано с хроническим злоупотреблением алкоголя. Количество циррозов печени вирусной этиологии зависит от региона. До четверти всех циррозов печени относят к криптогенным, т.е. неизвестной этиологии, однако успехи вирусологии и иммунологии позволяют сокращать эту группу. Часть криптогенных циррозов печени, особенно у женщин, выступает следствием хронического аутоиммунного гепатита, другая - следствием атаки неизвестным вирусом или тщательно скрываемым злоупотреблением алкоголем.

Патогенез

Патологической регенерации и деформации дольковой архитектуры печени предшествуют либо мелкоочаговые, либо крупноочаговые некрозы паренхимы, либо прогрессирующее активное фиброзообразование в области деструкции портальных и перипортальных желчных протоков. Некроз гепатоцитов или желчных протоков под

501

воздействием различных этиологических причин - пусковой момент цирроза печени. Некротический процесс вызывает активную реакцию соединительной ткани, что, в свою очередь, приводит к некрозу ранее интактных гепатоцитов. Некроз служит стимулом регенерации клеток, которая протекает в виде концентрического увеличения сохранившегося участка паренхимы. Упорядоченному регенераторному процессу с восстановлением нормальной структуры дольки мешает образование фиброзных септ в местах некроза. Возникают участки паренхимы, полностью или частично окруженные соединительнотканными прослойками, т.е. псевдодольки. Важнейшим условием образования псевдодолек служит развитие фиброзных септ между центральными венами и портальными трактами. Часто такие септы образуются на месте мостовидных некрозов. Образование фиброзных септ препятствует восстановлению нормальной структуры. Играют роль и воспалительные инфильтраты, распространяющиеся из портальных полей до центральных зон долек. В рубцующихся зонах нарушается сосудистый и лимфатический аппарат печени. Узлы-регенераты снабжаются кровью преимущественно из печеночной артерии, а ветви воротной вены образуют в септах анастомозы с печеночными венами, и поэтому портальная кровь недостаточно контактирует с гепатоцитами. Развивающаяся фиброзная ткань механически сдавливает венозные сосуды. Эти процессы приводят к нарушению печеночной гемодинамики - развитию портальной гипертензии, затруднению снабжения гепатоцитов портальной кровью и развитию внутрипеченочного окольного кровоснабжения. Вышеописанные процессы, способствуя нарушению печеночной гемодинамики и развитию портальной гипертензии, приводят к повторным некрозам, замыкая порочный круг: некроз - воспаление - неофибриллогенез - нарушение кровоснабжения гепатоцитов - некроз. В развитии портальной гипертензии наибольшее значение имеет сдавление разветвлений воротной вены узлами регенерирующих гепатоцитов или разросшейся фиброзной тканью. Уменьшение количества гепатоцитов и внутрипеченочный шунтовой кровоток приводят к снижению функциональной способности печени и обусловливают эндотоксемию, бактериемию.

Портальная гипертензия приводит к развитию портокавального шунтирования, асцита и спленомегалии.

Между бассейном воротной вены и системным венозным кровотоком при повышении давления в v. portae до 25-30 мм рт.ст. развиваются коллатерали (портокавальные анастомозы). Из них наибольшее клиническое значение имеют анастомозы в нижней трети пищевода и кардиальной части желудка, поскольку кровотечение из варикозно расширенных вен этой области - одно из самых тяжелых осложнений цирроза печени, приводящее к летальному исходу.

В развитии асцита ведущую роль играет внутрипеченочный портальный блок вследствие механического препятствия току портальной крови из-за нарушения архитектоники и в известной мере повышения притока артериальной крови. Повышение синусоидального давления приводит к увеличению образования лимфы - до 15-20 л (при норме 8-9 л). Такое количество не может быть удалено, часть жидкости просачивается в полость брюшины, формируя асцит. Так как значительная часть плазмы депонируется в брюшной полости, объем циркулирующей плазмы снижается. При этом из-за снижения альбуминов печени и скопления белка в асцитической жидкости, снижается и онкотическое давление плазмы. Все это вызывает активацию РААС, стимулируется секреция антидиуретического гормона и происходит задержка натрия и воды. К повышению уровня альдостерона приводят усиление его продукции вследствие гиповолемии и снижение деградации гормона в печени. При этом снижается почечный кровоток.

502

Спленомегалия также развивается вследствие портальной гипертензии. Помимо венозного застоя увеличению селезенки способствуют иммунные реакции и разрастание соединительной ткани.

Гиперспленизм - это чрезмерная интенсификация и извращение функции селезенки по элиминации «состарившихся» форменных элементов крови. В крови при этом снижается количество тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов.

Портальная гипертензия ведет также к значительному отеку слизистой оболочки желудка и кишечника, что приводит к нарушению всасывания, экссудативной энтеропатии и образованию «гепатогенных» язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Прохождение с портальной венозной кровью в обход паренхимы печени ряда биологически активных веществ и гормонов (в частности, альдостерона, эстрогенов, инсулина, гастрина, гистамина и др.) приводит к эндокринным и метаболическим расстройствам.

Серьезным последствием портальной гипертензии служит «портокавальная», т.е. экзогенная, энцефалопатия, которая может закончиться развитием комы.

Помимо «шунтовой» комы при циррозе печени возможно развитие и собственно печеночной или эндогенной комы. Этот вид комы - проявление гепатоцеллюлярной недостаточности. При циррозе печени обычно развивается смешанная кома вследствие обеих названных причин.

Клиническая картина

Симптоматика цирроза печени зависит от этиологии, выраженности цирротического процесса, степени нарушения функции печени, стадии портальной гипертензии и активности воспалительного процесса.

При циррозе печени, как и при гепатитах, выделяют следующие синдромы:

•астенический;

•болевой;

•диспептический;

•цитолитический;

•иммуновоспалительный;

•синдром гиперспленизма;

•холестатический;

•геморрагический.

Наличие и выраженность всех этих синдромов при различных циррозах печени колеблются в больших пределах, что будет показано при описании клинической картины различных форм цирроза.

503

Общим признаком, с той или иной частотой встречающимся при различных формах цирроза печени на определенной стадии его развития, служит синдром портальной гипертензии. Этот синдром - важнейшее отличие цирроза печени от хронических гепатитов.

Из ранних симптомов портальной гипертензии (до появления асцита) наблюдают:

•метеоризм («ветер предшествует дождю»);

•диспептические расстройства (снижение аппетита, тошнота).

Другие клинические проявления развиваются позднее. Это спленомегалия, асцит, варикозное расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен. Нередко больные узнают о болезни после проведения УЗИ, когда выявляют расширение портальной и селезеночной вен и умеренную (не пальпируемую) спленомегалию.

При циррозе печени в большей степени, чем при хроническом гепатите, выражен синдром печеночно-клеточной недостаточности, проявляющийся внепеченочными признаками, геморрагиями, желтухой, печеночной энцефалопатией.

Заболевание в своем развитии проходит ряд определенных стадий.

•В начальной (компенсированной) стадии цирроза печени, нередко протекающей латентно, без признаков печеночной недостаточности, портальная гипертензия не выражена. Внепеченочные признаки болезни выражены слабо или отсутствуют, лабораторные показатели изменены незначительно или находятся в пределах нормы. Вместе с тем при морфологическом исследовании биоптатов печени обнаруживается характерная для цирроза печени картина. Клинически начальная стадия компенсированного цирроза печени - это гепатомегалия и спленомегалия, расширение диаметра v. portae при УЗИ.

•В стадии декомпенсации внепеченочные признаки выражены ярко, что сочетается с отчетливыми изменениями лабораторных исследований и явными признаками портальной гипертензии. Больные приобретают «типичный» вид: пониженного питания, атрофия мышц, телеангиэктазии, пальмарная эритема, увеличенная бугристая или сморщенная печень, спленомегалия, асцит, «голова медузы», желтуха, геморрагии, отеки. В этой стадии (декомпенсированной), наряду с портальной гипертензией, выраженными внепеченочными признаками являются клинико-лабораторные проявления печеночной недостаточности и гиперспленизма.

В клинической картине цирроза печени (вне зависимости от его этиологии и формы) принято выделять активность цирротического процесса, что морфологически выражается в лимфогистиоцитарной инфильтрации портальных трактов, увеличении количества некрозов гепатоцитов, усилении цитолитического и иммуновоспалительного синдромов, появлении признаков печеночной недостаточности. Поскольку проведение чрескожной пункции показано, главным образом, только на начальной стадии болезни, нецелесообразно на поздних развернутых стадиях и противопоказано при декомпенсации цирроза печени, активность определяют по ряду признаков, к которым относятся:

•усиление выраженности «внепеченочных знаков»;

•усиление желтухи (гипербилирубинемия за счет конъюгированной фракции);

504

•повышение активности в сыворотке крови трансаминаз;

•увеличение содержания у-глобулинов в крови и положительные «осадочные» пробы.

Не очень четкие понятия «декомпенсация», «субкомпенсация», «компенсация» в настоящее время заменены на степени тяжести, определяемые по классам А, В, С, которые, в свою очередь, определяются количеством баллов (табл. 3-4).

Таблица 3-4. Степень тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью (Child-Pugh)

Сумма баллов по всем показателям:

•класс А - от 5 до 7;

•класс В - от 8 до 10;

•класс С - от 11 и более.

Клиническая картина цирроза печени эволюционирует в зависимости от развития осложнений:

•кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка;

•печеночной энцефалопатии, прекомы и комы;

•вторичной инфекции (главным образом, пневмонии и асцит-перитонит);

•гепаторенального синдрома;

•трансформации в цирроз-рак;

•тромбоза воротной вены;

•образования конкрементов в желчных путях.

Кровотечение из вен пищевода и желудка возникает в период портального гипертонического криза, что приводит к разрыву тонкостенных венозных сосудов. Разрыв может произойти и в результате эрозии вен желудочным рефлюктантом. Варикозное расширение вен пищевода находят у 60% больных цирроза печени, а 25% погибает от кровотечения из них. Острая кровопотеря приводит к появлению гипоксических некрозов печени и к развитию эндогенной комы. Наличие крови в кишечнике, ее бактериальное разложение вносит и экзогенный компонент. Кровотечение из вен пищевода проявляется

505

рвотой алой кровью или «кофейной гущей», обычно больной теряет 1,5-2 л крови. В ряде случаев первым симптомом служит мелена.

Печеночная энцефалопатия - результат токсического влияния на центральную нервную систему продуктов метаболизма азотистых соединений, в норме инактивируемых печенью (аммиак, производные фенола и индола, меркаптаны). В генезе энцефалопатии также участвует накопление в ЦНС ложных нейротрансмиттеров, сходных по структуре с истинными, но в 50 раз менее эффективных. Свой «вклад» вносит повышение концентрации оксимаслянных кислот (β и γ).

Непосредственными причинами печеночной энцефалопатии могут быть: желудочнокишечные кровотечения, инфекции, в том числе и суперинфекции HAV, HBV, HCV, HDV, диуретики, седативные средства, анальгетики, а также прогрессирование цирроза печени и развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Выделяют следующие стадии печеночной энцефалопатии:

•субклиническая, когда нарушения можно выявить только при психомоторных тестах - «тестах линий и чисел»;

•I стадия - отмечаются легкая несобранность, беспокойство, нарушение ритма сна, объективно наблюдаются легкий тремор, нарушения координации;

•во II стадии больные сонливы, дезориентированы, неадекватны, двигательные нарушения включают дизартрию, астериксис (хлопающий, «порхающий» тремор верхних конечностей);

•в III стадии больной впадает в сопор, полностью дезориентирован; неврологическое обследование определяет гиперрефлексию, патологические рефлексы;

•IV стадия - кома, ответ на болевые раздражители отсутствует.

При печеночной коме наблюдаются: нервно-психические нарушения, усиление желтухи, печеночный запах, лихорадка, геморрагический диатез, непостоянными симптомами могут быть: уменьшение в размерах печени и усиление болей в правом подреберье.

Гепаторенальный синдром провоцируется остро нарастающей гиповолемией - кровотечением, рвотой, диареей, избыточным диурезом, удалением большого объема асцитической жидкости при абдоминальном парацентезе. В основе синдрома лежит почечная вазоконстрикция, главным образом в наружном слое корковой зоны почек, что ведет к снижению почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, к снижению экскреции натрия при сохранении способности к канальцевой реабсорбции.

Мелкоузловой цирроз печени

Мелкоузловой цирроз печени - часто встречающаяся форма цирроза печени (до 40% всех циррозов печени). Объем получаемой информации на каждом этапе диагностического поиска зависит от степени портальной гипертензии и этиологии цирроза.

506

На первом этапе диагностического поиска в состоянии компенсации жалоб может не быть. При нарастании портальной гипертензии ведущими выступают симптомы желудочной и кишечной диспепсии (потеря аппетита, тошнота, рвота, плохая переносимость пищи, диарея) и астении (слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности). Частый и стойкий симптом - чувство тяжести и боли в правом подреберье вследствие гепатомегалии.

При декомпенсации цирроза больной в качестве первых проявлений болезни может отмечать увеличение живота, носовые кровотечения. Кровотечения из вен пищевода как драматический дебют болезни наблюдается нередко. Возможны нарушения сна, резкая раздражительность - проявления «шунтовой» печеночной энцефалопатии.

Этиологический фактор (если цирроз алкогольный) на первом этапе на основании анамнестических данных уточнить бывает трудно, так как больные часто скрывают злоупотребление алкоголем. У части больных в анамнезе перенесенный острый вирусный гепатит, бывшая ранее белково-витаминная недостаточность и др.

На втором этапе диагностического поиска уже в стадии компенсации могут обнаруживаться «печеночные» знаки: сосудистые звездочки, пальмарная эритема, гинекомастия, отсутствие или снижение оволосения в подмышечных впадинах, у мужчин - на груди, лице. Ногти часто белые и ровные.

При подозрении на алкогольный генез цирроза печени следует обращать внимание на возможные соматические и неврологические проявления алкоголизма, контрактуру Дюпюитрена, увеличение околоушных желез, атрофию мышц, миопатию и полиневриты. Возможны проявления алкогольного панкреатита, болезненность в характерных зонах (подробнее см. раздел «Хронический панкреатит»). Обнаружение перечисленных признаков делает алкогольный генез болезни весьма вероятным.

Один из наиболее частых объективных симптомов - увеличение печени; край ее заостренный, поверхность ровная, консистенция плотная. Увеличенная селезенка на этой стадии пальпируется у половины больных.

В стадии декомпенсации выявляют: желтуху (степень выраженности различна в зависимости от активности цирроза), значительное похудание, развитые венозные коллатерали на груди и передней брюшной стенке, нередко - пупочную грыжу, отеки нижних конечностей, спленомегалию, асцит. Селезенка увеличена больше, чем печень.

На третьем этапе диагностического поиска клинический анализ крови выявляет анемию, чаще гипохромную, возможно сочетание с лейкопенией и тромбоцитопенией. Микроцитарная анемия - результат возможных кровотечений и (или) синдрома гиперспленизма.

При биохимическом исследовании крови в стадии компенсации обнаруживают незначительные отклонения в функциональных пробах печени: гиперпротеинемию, небольшое повышение билирубина (у части больных). В стадии декомпенсации - выраженную диспротеинемию (гипоальбуминемию, гиперу-глобулинемию, положительные осадочные реакции), снижение содержания протромбина и холестерина, повышение билирубина, умеренное повышение активности аминотрансфераз.

Иммунологические нарушения выражены незначительно. У отдельных больных отчетливо повышено содержание IgA (чаще при хроническом алкоголизме).

507

Для выявления варикозно расширенных вен пищевода производят рентгенологическое исследование, эзофагогастродуоденоскопию. Ректоскопия выявляет варикозно расширенные геморроидальные вены.

Обследование включает УЗИ органов брюшной полости. Определяют размер и структуру печени. Печень обычно увеличена, эхогенность повышена, структура органа однородна. Диаметр воротной вены и селезеночной вены увеличен. Размеры селезенки превышают норму.

Лапароскопию проводят при неясном диагнозе, главным образом для исключения онкологической патологии. На ранних стадиях при лапароскопии можно обнаружить увеличенную печень с картиной мелкоузлового цирроза, симптомы портальной гипертензии, на поздних стадиях - картину смешанного (крупно- и мелкоузлового) цирроза. Биопсию следует проводить только на ранних стадиях процесса при дифференциальной диагностике гепатита и цирроза.

Морфологическое изучение биоптата печени при циррозе алкогольного генеза выявляет:

•жировую дистрофию гепатоцитов;

•образование ложных долек;

•обширное развитие фиброза.

Признаками алкогольной этиологии цирроза печени служат тельца Маллори (скопления гиалина в центре долек) и очаговая инфильтрация нейтрофилами портальных трактов.

Крупноузловой цирроз печени

Крупноузловой цирроз печени составляет до трети всех циррозов печени и бывает, как правило, вирусной этиологии. Весьма часто хронический аутоиммунный гепатит трансформируется в эту форму цирроза печени. Заболевание значительно чаще встречается у лиц молодого и среднего возраста. Для этой формы цирроза характерно быстрое, клинически выраженное прогрессирование. В клинической картине на первый план выступают проявления цитолитического синдрома и печеночно-клеточной недостаточности, признаки портальной гипертензии присоединяются на терминальной стадии.

Симптоматика в период обострения заболевания напоминает острый вирусный гепатит или хронический гепатит высокой активности. Характерны желтуха, лихорадка, астенический, диспептический и цитолитический синдромы.

На первом этапе диагностического поиска главными признаками являются желтуха, боли в животе (в правом подреберье и подложечной области), повышение температуры тела, диспептические расстройства, слабость. Степень выраженности жалоб прямо коррелирует с активностью процесса, при стихании некроза и воспаления они ослабевают (но полностью не исчезают). Это позволяет уже на данном этапе обследования больного судить об активности процесса.

508

В случае развития цирроза как исхода хронического аутоиммунного гепатита остается характерная для последнего полиорганность поражения, с чем связано и разнообразие жалоб (артралгии, геморрагические высыпания и др.).

На этом же этапе уточняют этиологию цирроза: у подавляющего большинства больных устанавливают связь с перенесенным вирусным гепатитом В или С, гепатотропными ядами, отмечают лекарственную непереносимость.

Выявляют характерные особенности развития цирроза:

•прогрессирующее течение;

•печеночная недостаточность развивается значительно раньше признаков портальной гипертензии.

На втором этапе диагностического поиска даже в стадии компенсации внепеченочные признаки выражены в большей степени, нежели у больных мелкоузловым циррозом печени.

В стадии декомпенсации цирроза печени отмечается выраженная желтуха, другие «печеночные» знаки по-прежнему очень яркие.

При высокой активности процесса возможны полисерозиты, иногда преходящий асцит. На поздней стадии асцит представляет постоянный признак болезни.

Печень и селезенка увеличены незначительно. Печень имеет острый и болезненный край, неровную поверхность. Болезненность при пальпации печени усиливается в период обострения.

Данные третьего этапа диагностического поиска по результатам клинического и биохимического анализа крови выявляют признаки выраженного печеночного цитолиза и функциональной недостаточности гепатоцитов: значительное повышение уровня билирубина (преимущественно за счет связанного), 5-10-кратное повышение уровня аминотрансфераз, ЛДГ и ее 4-5-й фракций, снижение содержания холестерина и протромбина, диспротеинемию (резкое увеличение количества у-глобулинов и значительное понижение альбуминов, изменение осадочных проб, особенно тимоловой). Клинический анализ крови выявляет увеличение СОЭ, «сдвиг» влево в лейкоцитарной формуле, лейкоцитоза обычно не бывает, явления гиперспленизма наблюдаются реже, чем при мелкоузловом циррозе печени.

Вирусную природу цирроза печени подтверждает или выявляет обнаружение при серологическом исследовании крови маркеров вирусной инфекции.

Варикозное расширение вен пищевода, желудка и геморроидальных вен выявляют при рентгенологическом исследовании пищеварительного тракта, эзофагогастродуоденоскопии и ректороманоскопии.

УЗИ выявляет увеличение или на терминальной стадии уменьшение размеров печени, повышенную эхогенность и неравномерную структуру органа. Селезенка увеличена незначительно.

Лапароскопия помогает обнаружить крупноузловое поражение печени.

509

Билиарные циррозы

Билиарные циррозы встречаются у 5-10% больных циррозами печени. Различают первичный (истинный) билиарный цирроз и вторичный билиарный цирроз. Первичный билиарный цирроз поражает почти исключительно женщин, вторичный встречается и у мужчин.

В основе первичного билиарного цирроза лежит внутрипеченочный холестаз, а в основе вторичного - внепеченочный (подпеченочный) холестаз (редко - длительное нарушение оттока желчи на уровне крупных внутрипеченочных желчных протоков). Вторичный билиарный цирроз чаще всего развивается при «доброкачественной» обструкции (камень, стриктура), поскольку «злокачественная» обструкция (карцинома) приводит к смерти раньше, чем успевает развиться цирроз. Этиология первичного билиарного цирроза неизвестна, это аутоиммунное заболевание связано с появлением антител к структурам эпителия желчных протоков.

При первичном билиарном циррозе в печени последовательно протекает ряд стадий:

•лимфоплазмоцитарная инфильтрация портальных полей;

•разрушение эпителия желчных протоков;

•пролиферация мелких желчных ходов и протоков;

•замещение портальных полей рубцовой тканью, очаговые и мостовидные некрозы;

•соединительнотканные септы, «ложные» дольки.

Клинические особенности билиарного цирроза состоят в доминировании холестатического синдрома, позднем проявлении и небольшой выраженности синдромов портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности.

На первом этапе диагностического поиска выявляют основные жалобы, характерные для длительного холестаза: желтуху, кожный зуд, кровоточивость, боли в костях (особенно в спине и ребрах), диарею. Асцит наблюдается лишь в поздней стадии болезни. Уже на этапе анализа анамнестических данных складывается мнение о первичном или вторичном билиарном циррозе.

Для первичного билиарного цирроза характерен предшествующий хронический гепатит с холестатическим синдромом, для вторичного - указания на имевшуюся ранее патологию желчевыводящих путей. При вторичном билиарном циррозе, наряду с симптомами холестаза, отмечают симптомы холангита - боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами; при наличии ЖКБ - приступы желчной колики, «атаки» панкреатита в анамнезе.

На втором этапе диагностического поиска отчетливо проявляются симптомы длительного холестаза: желтуха, диффузная «бурая» гиперпигментация кожи, ее утолщение, огрубение, сухость, множественные следы расчесов, ксантелазмы, ксантомы на локтях, подошвах, ягодицах. Болезненность при поколачивании по костям, пальцы в виде барабанных палочек - результат остеомаляции и субпериостальных новообразований костной ткани при длительном холестазе.

510