Vnutrennie_bolezni_6-e_izd_Makolkin
.pdfНа первом этапе диагностического поиска в начальной стадии ХПН больные могут не предъявлять никаких жалоб. Клиническая картина обусловлена заболеванием, в результате которого развилась ХПН. При ее прогрессировании, прежде всего, возникают признаки неврологического синдрома: слабость, сонливость, утомляемость и апатия. Гастроэнтерологический синдром манифестирует тошнотой, рвотой, потерей аппетита вплоть до отвращения к пище, поносом (реже - запором). Иногда больных можно накормить лишь утром. Обычно диспептические жалобы связывают с развитием уремического гастрита, но большее значение, вероятно, имеет уремическая интоксикация, так как после гемодиализа нарушения быстро исчезают. При нарастании почечной недостаточности гастроэнтерологический синдром прогрессирует, возникают признаки энцефалопатии (вялость, раздражительность, бессонница), а также симптомы периферической невропатии (расстройство чувствительности и моторики).
Зуд, носовые и желудочно-кишечные кровотечения и подкожные геморрагии объясняют задержкой уремических токсинов. При длительной задержке мочевой кислоты в организме могут возникать боли в суставах - признак уремической подагры. АГ приводит
кснижению зрения вследствие развития тяжелой ретинопатии.
Ванамнезе у некоторых больных обнаруживают какое-либо заболевание почек, так что указанные жалобы - не неожиданность для врача. Быстрота развития симптомов ХПН с момента обнаружения заболевания почек различна: иногда проходят многие годы, а при злокачественном (подостром) гломерулонефрите ХПН развивается через несколько месяцев после начала болезни.
На втором этапе диагностического поиска в начальном периоде ХПН обнаруживают снижение массы тела, сухость (в том числе в подмышечных впадинах) и бледножелтоватый цвет кожного покрова вследствие развития анемии и задержки урохромов. Возникает аммиачный запах изо рта. Кожа имеет следы расчесов, шелушится; нередко присутствуют подкожные геморрагии.
При обследовании сердечно-сосудистой системы обнаруживают АГ, расширение границ сердца влево, акцент II тона во втором межреберье справа от грудины. У некоторых больных при ХПН могут быть нормальные показатели АД. В терминальной стадии развивается уремический перикардит, манифестирующий шумом трения перикарда и одышкой. Серозно-суставной синдром может выражаться в развитии плеврита (чаще - сухого) и уремической подагры (тофусы, деформация суставов - см. «Подагра»). Язык сухой, обложен коричневатым налетом. При пальпации живота обнаруживают разлитую болезненность в эпигастральной области и по ходу толстой кишки.
У больных с ХПН отмечают склонность к инфекционным заболеваниям; часто возникают пневмонии, резко ухудшающие функциональное состояние почек. Нарастание неврологических нарушений выражается в судорожных подергиваниях, полинейропатии, развитии коматозного состояния с шумным дыханием (Куссмауля), причиной которого служит прогрессирующий ацидоз. Часто отмечают гипотермию. При инфекционных заболеваниях (пневмониях) температура тела иногда не повышается. Вследствие развивающегося остеопороза могут возникать патологические переломы.
На третьем этапе диагностического поиска прежде всего необходимо оценить функциональное состояние почек и степень задержки азотистых шлаков.
581
При проведении пробы Зимницкого отмечают монотонное выделение мочи низкой относительной плотности (изо-, гипостенурия). В осадке уменьшается содержание форменных элементов, снижена степень протеинурии.
Степень задержки креатинина и определяемая по содержанию эндогенного креатинина в сопоставлении с креатининурией клубочковая фильтрация - надежные критерии оценки функционального состояния почек. Степень креатининемии увеличивается по мере ухудшения состояния больного.
При далеко зашедшей ХПН в крови повышается содержание мочевой кислоты, т.е. возникает гиперурикемия. В периферической крови определяют гипохромную анемию, сочетающуюся с токсическим лейкоцитозом (6-8х109/л) и нейтрофилезом. Отмечают тромбоцитопению со снижением агрегации тромбоцитов, что служит одной из причин кровоточивости. Нарушение выделения водородных ионов обусловливает развитие метаболического ацидоза. В терминальной стадии ХПН развивается гиперкалиемия.
На третьем этапе диагностического поиска данные инструментальных методов исследования более детально характеризуют состояние органов при ХПН. На ЭКГ - синдром гипертрофии левого желудочка (следствие АГ). При развитии гиперкалиемии ЭКГ может измениться: повышается сегмент ST и увеличивается амплитуда позитивного зубца Т.
При исследовании глазного дна обнаруживают тяжелую ретинопатию.
При рентгенологическом исследовании грудной клетки отмечают своеобразные изменения в легких - так называемое уремическое легкое: двусторонние очаговые затемнения, начинающиеся от ворот легкого и обусловленные левожелудочковой недостаточностью или повышенной транссудацией из легочных капилляров.
При рентгенографии костей обнаруживают их деминерализацию.
Желудочная секреция снижена, а при гастроскопическом исследовании отмечают изменения слизистой оболочки (преобладают признаки ее атрофии и перестройки).
Течение
В значительной мере течение ХПН определяется основным заболеванием. При ХГН почечная недостаточность отличается более быстрым прогрессированием, чем при других заболеваниях.
Постепенное прогрессирование ХПН отмечают у лиц зрелого возраста со спокойным течением болезни, редкими обострениями и относительно стабильной гипертензией.
Более быстрое прогрессирование ХПН характерно для больных, у которых обострение основного заболевания почек способствует усилению АГ. Часто одновременно возникают отеки.
Диагностика
Диагностика ХПН обычно не представляет затруднений. Она основана на данных анамнеза (наличие длительно существующего заболевания почек), непосредственного обследования больного, результатах лабораторного исследования (снижение СКФ,
582
уменьшение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, увеличение содержания креатинина в крови и др.).
Значительно сложнее диагностировать заболевание почек, приведшее к ХПН.
Большие трудности возникают при дифференциальной диагностике первично- и вторично-сморщенной почки. Следует ориентироваться на данные анамнеза: при первично-сморщенной почке есть указания на длительно существующую АГ без четкой связи с патологическими изменениями почек; суточная протеинурия небольшая, изменения мочевого осадка также незначительны. Характерна значительная выраженность изменений органов-мишеней - сердца (выраженная гипертрофия левого желудка) и глазного дна.
Трудности возникают в случаях развития ХПН при амилоидно-сморщенной почке. При вторичном амилоидозе есть указания на основное заболевание, приведшее к поражению почек (туберкулез, остеомиелит, РА и пр.), а также длительное существование нефротического синдрома. Сложнее диагностировать случаи первичного (семейного) амилоидоза, когда врач, не зная предшествующего анамнеза, наблюдает больного в период развития у него ХПН. Следует иметь в виду, что ХПН у таких пациентов развивается в возрасте 15-20 лет.
Формулировка развернутого клинического диагноза при ХПН аналогична таковой при ХГН и амилоидозе:
•заболевание, приведшее к возникновению ХПН (название, клиническая форма, морфологический вариант);
•характер течения и фаза процесса (обострение, ремиссия);
•стадия ХПН;
•основные синдромы ХПН при их достаточной выраженности.
Лечение
Основная задача заключается в поддержании гомеостаза, замедлении прогрессирования поражения почек и улучшении самочувствия больного. Лечение ХПН включает несколько направлений:
•предупреждение и устранение причин, вызывающих ухудшение функций почек у больных с медленно прогрессирующей почечной недостаточностью;
•воздействие на основные клинические признаки ХПН - водно-электролитные нарушения (гипергидратацию, гиперкалиемию), метаболический ацидоз, АГ, анемию и остеодистрофию;
•при снижении СКФ менее 10 мл/мин - применение активных методов (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки).
Неожиданно быстрое снижение СКФ у больных ХПН, равно как и у пациентов с заболеванием почек и сохранной функцией органа, может быть вызвано самыми разными причинами:
583
•снижением ОЦК вследствие чрезмерного ограничения употребления натрия с пищей или неправильного использования диуретиков;
•внезапным развитием тяжелой АГ;
•применением нефротоксических лекарств (аминогликозиды, НПВС, циклоспорин, рентгеноконтрастные вещества).
Прием оптимального количества жидкости определяет целый ряд факторов, в том числе степень креатининемии и величина СКФ.
•При креатининемии более 4 мг% (354 мкмоль/л), но не выше 15 мг% (1326 мкмоль/л) или СКФ около 40 мл/мин, но не ниже 10 мл/мин, больной должен принимать такое количество жидкости, которое обеспечивает суточный диурез 2-3 л. Такой диурез позволяет уменьшить реабсорбцию шлаков и способствует их максимальному выведению. При клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин (когда больной не может выделять более 1
лмочи в день) прием жидкости регулируют в зависимости от диуреза: суточный прием жидкости равен количеству выделенной мочи за предыдущий день плюс 300-500 мл.
•Регуляцию введения натрия и калия осуществляют в соответствии с данными клинического обследования больного. Прием натрия больным с ХПН без отеков и АГ не следует ограничивать. Употребление натрия хлорида до 3-5 г/сут ограничивают только больным ХГН с отеками и выраженной АГ.
•При умеренной гиперкалиемии (5-6 ммоль/л) необходимо сократить употребление продуктов, содержащих калий. Не следует назначать калийсберегающие мочегонные средства (спиронолактон). Рекомендовано применение ионообменных смол. При содержании калия в крови 6,5-7 ммоль/л внутривенно вводят 5% раствор декстрозы в дозе 500 мл с 8 ЕД инсулина. При выраженной гиперкалиемии (более 7 ммоль/л) желательно введение тех же средств с добавлением 10% раствора кальция глюконата в дозе 20-30 мл или 5% раствора натрия гидрокарбоната в дозе 200 мл. Введение последнего особенно необходимо при метаболическом ацидозе и не рекомендовано в случаях, когда противопоказано применение натрия. Борьба с ацидозом позволяет уменьшить гиперкалиемию.
•Для уменьшения образования и задержки конечных продуктов белкового обмена у больных с умеренным и стабильным снижением СКФ (2555 мл/мин) рекомендовано умеренное ограничение употребления белка (по 0,8-1 г/кг массы тела, т.е. по 50-60 г/сут), при этом 40 г белка должно быть животного происхождения.
•В случае дальнейшего прогрессирования ХПН или развития уремических симптомов необходимо перевести больного на малобелковую диету с ограничением употребления белка до 0,8 г/кг в сутки.
•При величине СКФ около 13-25 мл/мин суточное количество белка составляет 0,6 г/кг в сутки (до 40 г/сут), при этом 30 г белка должно быть животного происхождения. Широко используют картофельную и картофельно-яичную диету.
•Если СКФ равна 10-13 мл/мин и менее, то употребление белка ограничивают до 0,3
г/кг массы тела (20 г/сут) с добавлением кетоаналогов аминокислот, причем весь белок должен быть полноценным. Высокая энергетическая ценность пищи при этом обеспечивается за счет углеводов и жиров. Высокая калорийность пищи уменьшает
584
распад собственного белка. Источником калорий может быть раствор 5% декстрозы, применяемый внутрь или внутривенно (в дозе 500 мл с добавлением 10 ЕД инсулина).
•Существенно улучшает течение ХПН рациональное использование диеты в сочетании
ссорбентами - веществами, связывающими и выводящими азотистые вещества. В качестве сорбентов применяют повидон, лигнин гидролизный, оксицеллюлозу, окисленный крахмал и карболен. Энтеросорбенты, изготавливаемые на основе ионообменных смол, весьма эффективны, но они противопоказаны больным с желудочнокишечными кровотечениями. При их приеме возможно развитие запора; у некоторых больных усиливается тошнота и рвота.
•Антигипертензивная терапия предотвращает прогрессирование ХПН. АД следует поддерживать на уровне 130/80 мм рт.ст., причем при протеинурии более 1 г/сут необходимо достижение более низкого показателя - 125/75 мм рт.ст. Возможно назначение антигипертензивных препаратов разных классов, но лучшими нефропротективными свойствами обладают ингибиторы АПФ, что связано с их способностью ингибировать внутрипочечный эффект ангиотензина II (устранять спазм выносящей артериолы клубочков и внутриклубочковую гипертензию), а также его пролиферативное действие. Рекомендовано применение ретардных препаратов, метаболизирующихся в печени (рамиприл, фозиноприл) в обычных дозах. Возможно назначение блокаторов рецепторов к ангиотензину II (лозартан, валсартан). При противопоказаниях к приему ингибиторов АПФ назначают необходимые дозы бетаадреноблокаторов (метопролол, небиволол, бетаксолол). Оправдано применение и недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов (пролонгированные формы верапамила).
•Для лечения анемии назначают рекомбинантный человеческий эритропоэтин
(препараты, назначаемые в виде инъекций, - эпоэтин-бета, эпоэтин-альфа). Препараты эритропоэтина противопоказаны при неконтролируемой АГ, а также при непереносимости препарата. Лечение эритропоэтином следует начинать после устранения дефицита железа. В виде внутримышечных инъекций в больших дозах применяют андрогены (тестостерон). Андрогены активируют синтез эритропоэтина.
•При почечной (уремической) остеодистрофии применяют средства, связывающие фосфор в кишечнике, в первую очередь препараты кальция (кальция ацетат*). Кроме того, ограничивают прием продуктов, богатых фосфором.
•Важная задача - борьба с инфекционными осложнениями. У больных с ХПН в связи со значительным угнетением иммунитета нередки инфекционные осложнения (пневмонии, инфекции мочевыводящих путей), приводящие к значительному снижению функции почек. Следует применять антибиотики, не оказывающие нефротоксическое действие: бензилпенициллин, оксациллин и эритромицин в обычных дозах.
•В терминальной стадии ХПН необходимо проведение хронического гемодиализа - метода, с помощью которого осуществляют внепочечное очищение крови. Он основан на диффузии через полупроницаемую мембрану веществ, задерживающихся в крови при уремии. Сеансы гемодиализа продолжительностью 5 ч обычно проводят 3 раза в неделю.
Показания к проведению гемодиализа:
• величина клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин;
585
•стабильное снижение суточного диуреза ниже 700 мл;
•повышение концентрации креатинина в крови более 700 мкмоль/л;
•увеличение содержания калия в крови более 7 ммоль/л (норма - 3,4- 5,3 ммоль/л);
•симптомы начинающегося перикардита, энцефалопатии и нейропатии.
К другим методам лечения ХПН относят трансплантацию почек и перитонеальный гемодиализ.
Прогноз
На ранних стадиях ХПН больные трудоспособны, но ухудшение функций почек приводит к инвалидности. Внедрение программного гемодиализа и трансплантации почки сделало прогноз более благоприятным.
Профилактика
С целью профилактики тщательно проводят лечение заболеваний, потенциально ведущих к развитию ХПН.
586
Глава 5. БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ
ГЕМОБЛАСТОЗЫ
Гемобластозы - опухолевые заболевания кроветворной ткани. Их подразделяют на две большие группы - лейкозы и гематосаркомы.
Лейкозы - опухоли из кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге. Опухолевые клетки легко выходят в периферическую кровь, что приводит к формированию характерной гематологической картины.
Гематосаркомы - опухоли из кроветворной ткани с первичной внекостномозговой локализацией и выраженным местным опухолевым ростом.
Лейкозы и гематосаркомы связаны между собой генетическим родством клеток, из которых они происходят, и могут переходить друг в друга. Все лейкозы на основании морфологических особенностей опухолевых клеток, составляющих субстрат опухоли, делят на острые и хронические. При острых лейкозах субстратом опухоли служат так называемые бластные клетки, при хронических - созревающие и зрелые клетки.
Разделение острых лейкозов на отдельные формы основано на цитохимических особенностях бластных клеток, в которых с помощью цитохимических исследований обнаруживают определенные вещества и ферменты. Различные формы хронических лейкозов выделяют на основе морфологических свойств клеток, составляющих опухоль.
Выделяют хронические лейкозы миелопролиферативной и лимфопролиферативной этиологии. Подобное разделение основано на том, какая клеткапредшественница - миелоили лимфопоэза - подвергается мутации.
Гематосаркомы в зависимости от типа клеток, составляющих опухоль, делят на лимфогранулематоз (с обязательным присутствием клеток БерезовскогоШтернберга и Ходжкина) и так называемые нелимфогранулематозные (неходжкинские) лимфомы. Среди последних в зависимости от морфологии опухолевых клеток выделяют лимфоцитарные (зрелоклеточные), лимфобластные (малодифференцированные) и гистиоцитарные (ретикулосаркомы) лимфомы.
Этиология
Причины возникновения гемобластозов окончательно не ясны . Мужчины болеют чаще, чем женщины (3:2), а у детей и лиц пожилого и старческого возраста гемобластозы регистрируют чаще, чем у лиц зрелого возраста. Установлен ряд факторов, влияющих на заболеваемость гемобластозами.
•Радиационный фактор: воздействие ионизирующей радиации в атмосфере, облучение по поводу различных заболеваний, применение радиоактивных изотопов.
•Химический фактор: воздействие бензола и других токсичных веществ, в том числе лекарственных препаратов цитостатического действия (метотрексат, хлорамбуцил, азатиоприн, циклофосфан и др.) и других лекарственных средств (фенилбутазон, хлорамфеникол и др.).
587
•Наследственные хромосомные дефекты. Чаще всего наследуется не сам лейкоз, а нестабильность генома, предрасполагающая родоначальные миелоидные или лимфоидные клетки к лейкозной трансформации.
•Обменные нарушения - изменение обмена триптофана (лейкозогенное действие метаболитов триптофана).
•Вирусный фактор (в частности, вирус Эпстайна-Барр).
Все указанные факторы имеют значение при определенных формах гемобластозов, но их несомненное участие в развитии заболевания в каждом конкретном случае не установлено.
Патогенез
Предполагают, что этиологический фактор повреждает ДНК кроветворной клетки, нарушает генетический код и приводит к безостановочному размножению и нарушению дифференцировки той или иной разновидности клеток. В соответствии с этой точкой зрения в настоящее время общепризнанной считают клоновую теорию патогенеза гемобластозов, как и опухолей вообще. Лейкозные клетки представлены клоном - потомством одной мутировавшей клетки. Полагают, что мутация происходит почти непрерывно, но мутировавшие клетки уничтожает система фагоцитирующих макрофагов или иммунные силы организма. Можно предполагать, что для развития опухоли, в том числе и гемобластоза, необходимо сочетание мутации клеток и ослабления иммунной защиты. Дальнейшее распространение опухоли происходит путем метастазирования этих клеток по кроветворной системе. Предполагают также, что гемобластозы происходят из клеток первого и второго класса схемы кроветворения. Иначе говоря, родоначальником опухолевого процесса кроветворной ткани чаще всего служит клетка-предшественница миелоили лимфопоэза.
Другая патогенетическая особенность многих гемобластозов - постепенное озлокачествление опухолевого процесса, обозначаемое термином «опухолевая прогрессия». Опухолевая прогрессия выражается следующими процессами:
•угнетением нормального кроветворения;
•развитием бластного криза (смена дифференцированных опухолевых клеток недифференцированными);
•возникновением у лейкозных клеток способности к росту вне органов кроветворения;
•уходом лейкозных клеток из-под контроля цитостатических препаратов;
•неодинаковыми свойствами лейкозных клеток в разных очагах лейкозной пролиферации.
Эти признаки опухолевой прогрессии находят клиническое выражение при гемобластозах. Общий патогенез представлен на рис. 5-1.
588
Рис. 5-1. Патогенез лейкоза
ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ
Острый лейкоз (ОЛ) - опухолевое заболевание кроветворной системы, при котором субстрат опухоли составляют бластные клетки. Опухолевая трансформация осуществляется на самых ранних этапах дифференцировки стволовой кроветворной клетки, и ее дальнейшее созревание не происходит. Термин «острый лейкоз» отражает не временной фактор (длительность течения болезни), а морфологические и цитохимические особенности опухолевых клеток.
ОЛ - одно из наиболее тяжелых заболеваний из группы гемобластозов, занимающее первое место в структуре заболеваемости ими и составляющее приблизительно одну треть их общего числа. ОЛ регистрируют у лиц любого возраста, при этом отмечают два пика заболеваемости - в возрасте 3-4 и 6069 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины. В прошлом (до середины 1960-х годов) ОЛ в течение нескольких месяцев приводил к смерти больных, в связи с чем и был предложен термин «острый лейкоз». В настоящее время достигнуты значительные успехи в его лечении: в большинстве случаев (20-40%) удается достигнуть полной ремиссии, которая может продолжаться более пяти лет у 1020% больных острыми нелимфобластными лейкозами и у 50% пациентов с острыми лимфобластными лейкозами. Фактор времени имеет исключительно большое значение в успехе лечения ОЛ: чем раньше будет диагностировано заболевание и начато лечение, тем больше шансов на его успех.
589
Этиология
Этиология заболевания неизвестна. Тем не менее признают существование ряда факторов, способствующих развитию ОЛ:
•генетическую предрасположенность (хромосомные аномалии);
•ионизирующую радиацию;
•некоторые токсины и химические соединения (например, бензолы и органические соединения);
•вирусные инфекции, потенцирующие угнетение иммунной системы;
•лекарственные средства - алкилирующие соединения (мелфалан, ломустин) и некоторые другие вещества, применяемые в химиотерапии, могут стимулировать развитие миелодисплазий или миелоидных лейкозов;
•предшествующие заболевания системы кроветворения (рефрактерные формы анемий, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, так называемые миелодисплазии).
Эпидемиологические исследования показывают, что в семьях больных ОЛ риск заболеваемости повышается почти в 3-4 раза. На значение генетических факторов в развитии ОЛ указывает и увеличение последней при некоторых генетических нарушениях и аномалиях развития (болезнь Дауна, некоторые виды анемий и др.). Предполагают, что роль генетических факторов ограничена формированием предрасположенности к развитию ОЛ, которая в дальнейшем реализуется под действием различных факторов (лучевых, химических, экзо- и эндотоксических воздействий).
Патогенез
Как было отмечено ранее, в основе болезни лежит пролиферация опухолевых бластных клеток в костном мозге, которые затем метастазируют в различные органы (селезенка, печень, головной мозг и др.). ОЛ сопровождается угнетением нормального ростка кроветворения, что связано с несколькими факторами:
•повреждением кроветворного окружения вокруг опухоли;
•вытеснением нормального ростка гемопоэза;
•выработкой бластными клетками ингибиторов, подавляющих рост нормальных кроветворных клеток.
Многоэтапный процесс озлокачествления клеток крови начинается с нарушений экспрессии генов трех типов.
• Онкогены, продукты экспрессии которых могут вызывать злокачественную трансформацию клеток, - результат изменения обычных генов генома - протоонкогенов. Изменения, инициирующие трансформацию протоонкогенов в онкогены, состоят в
590