Vnutrennie_bolezni_6-e_izd_Makolkin

К субъективным симптомам относят слабость, потливость, повышение температуры тела, боли в костях, а также тяжесть или боль в левом подреберье вследствие спленомегалии.

Спленомегалию (увеличение селезенки) объясняют не только миелоидной метаплазией органа (образование очагов экстрамедуллярного кроветворения), но и застоем крови. Реже отмечают увеличение печени.

Среди изменений лабораторных показателей наибольшее диагностическое значение имеет панцитоз, чаще - со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. При трепанобиопсии обнаруживают трехростковую гиперплазию костного мозга, а в пунктате селезенки - очаги миелоидной метаплазии органа.

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает чрезвычайную вариабельность клинической картины. Можно наблюдать больных с несомненной эритремией, почти не предъявляющих жалоб и полностью трудоспособных, и пациентов с тяжелым поражением внутренних органов, нуждающихся в проведении лечения и утративших трудоспособность.

На первом этапе диагностического поиска в начальной стадии заболевания больные могут не предъявлять никаких жалоб. По мере прогрессирования болезни они связаны с существованием и выраженностью плеторы и миелопролиферативного процесса.

Наиболее часты жалобы плеторического характера, обусловленные повышенным кровенаполнением сосудов и функциональными нейрососудистыми расстройствами (головная боль, эритромелалгия, нарушение зрения и др.). Все эти симптомы могут быть связаны и с другими заболеваниями, что необходимо выяснить при дальнейшем обследовании больного.

Жалобы, обусловленные миелопролиферативным синдромом (потливость, тяжесть в левом подреберье, боли в костях, повышение температуры тела), также неспецифичны для эритремии. Достаточно характерен кожный зуд, который возникает после водных процедур. Этот симптом регистрируют у 55% больных в развернутой стадии заболевания и объясняют гиперпродукцией базофилов и гистаминемией. Аналогична этиология крапивницы, отмечаемой у 5-7% больных.

Перечисленные симптомы имеют значение для определения стадии эритремии: их существование обычно указывает на переход во IIБ или терминальную стадию с развитием миелофиброза как наиболее частого исхода эритремии.

В анамнезе у больных могут быть указания на мозговые инсульты и ИМ. Все это свидетельствует об осложнениях заболевания. Иногда болезнь дебютирует именно этими осложнениями, а истинную причину их развития - эритремию - обнаруживают при обследовании больного по поводу инсульта или ИМ.

Указания на ранее проводимое лечение радиоактивным фосфором, цитостатиками или кровопусканиями могут навести на мысль о существовании какоголибо опухолевого заболевания крови. Ослабление симптомов плеторического синдрома на фоне лечения указанными средствами позволяет предположить эритремию.

На втором этапе диагностического поиска отчетливые симптомы можно обнаружить лишь во II (развернутой) стадии болезни. Как правило, это признаки плеторического синдрома: эритроцианоз, инъецированные сосуды конъюнктивы («кроличьи глаза»),

611

отчетливая цветовая граница в месте перехода твердого нѐба в мягкое. Можно отметить симптомы эритромелалгии: отек кончиков пальцев, стоп и нижней трети голени, сопровождающийся локальной гиперемией и резким жжением.

При обследовании сердечно-сосудистой системы обнаруживают АГ и увеличение левого желудочка. Для развернутой стадии болезни характерны «пестрые ноги» - изменение кожного покрова голеней (преимущественно их дистальной части) в виде образования участков пигментации различной интенсивности, обусловленных нарушением венозного кровообращения.

При пальпации живота можно обнаружить увеличение селезенки, что считают одним из характерных признаков болезни. Увеличение селезенки может быть обусловлено:

•усиленным депонированием элементов крови;

•рабочей гипертрофией органа вследствие усиления его секвестрирующей функции;

•экстрамедуллярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза).

Эти причины часто сочетаются. Обнаруживаемое иногда увеличение печени обусловлено аналогичными факторами, а также развитием фиброза и неспецифического реактивного гепатита. Следует иметь в виду, что гепатомегалия может возникать при злокачественной опухоли печени с развитием вторичного эритроцитоза.

Осложнения эритремии в виде тромбоза сосудов головного мозга манифестируют рядом очаговых симптомов, обнаруживаемых при обследовании ЦНС.

На втором этапе диагностического поиска также нельзя окончательно диагностировать эритремию, так как многие ее симптомы могут присутствовать при симптоматических эритроцитозах. Кроме того, некоторые нарушения, такие, как АГ, спленомегалия и гепатомегалия, характерны для самых разнообразных заболеваний.

В связи с этим третий этап диагностического поиска приобретает решающее значение, так как позволяет:

•поставить окончательный диагноз;

•уточнить стадию эритремии;

•обнаружить осложнения;

•осуществить контроль лечения.

При исследовании периферической крови обнаруживают эритроцитоз, увеличение содержания гемоглобина и гематокрита, что возможно и при симптоматических эритроцитозах. Для диагноза имеет значение сочетание повышения концентрации гемоглобина с эритроцитозом, лейкоцитозом и тромбоцитозом. При подсчете лейкоцитарной формулы обнаруживают нейтрофилез и иногда незрелые гранулоциты.

612

В крови отмечают увеличение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов, содержания витамина В12, способности сыворотки крови к связыванию витамина В12, а также концентрации мочевой кислоты.

Если изменения в периферической крови незначительны или данные неубедительны (например, эритроцитоз не сочетается с тромбоцитозом), то следует провести исследование костного мозга (трепанобиопсию). Присутствие в трепанате тотальной трехростковой гиперплазии костного мозга с преобладанием эритропоэза и обнаружение замещения жировой ткани красным костным мозгом дают возможность поставить окончательный диагноз. Расширение «плацдарма» кроветворения также обнаруживают с помощью радионуклидного сканирования костей с 32Р. При гистохимическом исследовании отмечают повышенную активность щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Осложнения

Течение эритремии осложняют:

•сосудистый тромбоз (мозговых, коронарных, периферических артерий);

•геморрагический синдром (кровотечения после малых оперативных вмешательств (например, после экстракции зуба), из сосудов ЖКТ и геморроидальных узлов), обусловленный плохой ретракцией кровяного сгустка вследствие изменения функциональных свойств тромбоцитов;

•эндогенная урикемия и урикозурия (вследствие повышенной гибели клеток на ядерных предстадиях их созревания), манифестирующие симптомами мочекаменной болезни и подагрического артрита.

Исходы болезни - ситуации, указанные в III стадии течения заболевания, - миелофиброз, ХМЛ, ОЛ и анемия.

Диагностика

Эритремию можно заподозрить у лиц со стойким эритроцитозом в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом и тромбоцитозом при отсутствии заболеваний (состояний), которые могли бы вызвать эритроцитоз.

Ниже перечислены диагностические критерии эритремии в развернутой стадии.

• Категория «А»:

- увеличение массы циркулирующих эритроцитов;

- нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%);

- увеличение селезенки.

• Категория «Б»:

-лейкоцитоз более 12х109/л (при отсутствии явных причин для его возникновения);

-тромбоцитоз более 400х109/л;

613

-увеличение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (при отсутствии инфекционного заболевания);

-увеличение ненасыщенной витамин-В12-связывающей способности сыворотки крови.

Диагноз эритремии достоверен при обнаружении трех признаков категории «А» или двух признаков категории «А» и одного признака категории «Б».

Затруднения в установлении диагноза обусловлены развитием так называемого симптоматического эритроцитоза при целом ряде заболеваний. Выделяют абсолютные и относительные симптоматические эритроцитозы. При абсолютных эритроцитозах отмечают увеличение массы циркулирующих эритроцитов и повышенный эритропоэз. Для относительных эритроцитозов характерны уменьшение ОЦК и постоянство массы циркулирующих эритроцитов.

Причины развития симптоматических эритроцитозов:

•генерализованная тканевая гипоксия (легочные, сердечные заболевания, гемоглобинопатии, ожирение и т.д.);

•паранеопластические реакции (опухоли почек, коркового и мозгового вещества слоя надпочечников, гипофиза, яичников и других органов, а также сосудистые опухоли);

•ишемия почек (стеноз почечной артерии, гидронефроз, поликистоз и др.);

•неустановленные причины (заболевание ЦНС, портальная гипертензия). Относительные эритроцитозы возникают при так называемых эксикозах (обезвоживание вследствие поноса, рвоты, повышенной потливости и др.). Дифференциальная диагностика основана на данных клинической картины. В сложных случаях определяют содержание эритропоэтина в крови. При эритремии оно не повышается, и этот факт имеет большое значение в дифференциальной диагностике.

Формулировка клинического диагноза должна включать следующие сведения :

•стадию заболевания;

•существование осложнений;

•фазу процесса (обострение или ремиссия);

•обнаружение выраженных синдромов (портальная гипертензия, АГ и др.).

Лечение

В развернутой стадии болезни при плеторическом синдроме без лейко- и тромбоцитоза в качестве самостоятельного метода лечения используют кровопускания. Извлекают по 400500 мл крови за 1 раз через день (в условиях стационара) или два дня (в условиях поликлиники). Для профилактики тромбозов, развивающихся в результате кровопускания, назначают прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 0,5-1 г/сут накануне и в день кровопускания, а также в течение 1-2 нед после их окончания. Кроме ацетилсалициловой кислоты назначают и другие дезагреганты - дипиридамол, тиклопидин и пентоксифиллин. Перед кровопусканием целесообразно ввести внутривенно декстран (ср. мол. масса 30

614

000-40 000) в дозе 400 мл, а также гепарин натрия в дозе 5000 ЕД (через иглу Дюфо). При плохой переносимости кровопусканий, отмечаемой у лиц с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, ограничиваются удалением всего лишь 300 мл крови (2 раза в неделю). При кровопусканиях необходимо снизить гемоглобин до 150 г/л, а гематокрит - до 4247%.

При недостаточной эффективности кровопусканий, а также при формах болезни, протекающих с панцитозом и спленомегалией, назначают цитостатическую терапию. Возраст больных более 55 лет расширяет показания к применению цитостатиков. Косвенными показаниями к подобному лечению служат другие признаки миелопролиферативного синдрома (зуд), а также тяжесть заболевания, висцеральные сосудистые осложнения (инсульт, ИМ) и истощение.

Противопоказания к цитостатической терапии - молодой возраст больных, рефрактерность к лечению на предыдущих этапах, а также проведение в прошлом чрезмерно активной цитостатической терапии, связанной с опасением по поводу перехода заболевания в фазу анемии.

Эффект цитостатического лечения следует оценивать через 3 мес после его окончания. Это объясняют тем, что продуцированные до лечения эритроциты живут в среднем около 2-3 мес. Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше (в соответствии со сроками их жизни). Критерий эффективности цитостатической терапии - достижение гематологической ремиссии (полной, когда все показатели крови нормализуются, или частичной, при которой несколько повышенным остается количество эритроцитов, лейкоцитов и/или тромбоцитов).

Из цитостатических препаратов на первом этапе обычно назначают гидроксикарбамид по 45 мг/кг в сутки в 2-3 приема (по 2-3 капсулы в день). Во время лечения необходим контроль числа лейкоцитов. Прием препарата сочетают с применением интерферона альфа (подкожно в дозе 3-5 млн МЕ 3-7 раз в неделю длительно, т.е. не менее года).

У лиц пожилого возраста можно применять изотоп фосфора 32Р-р-излучатель. Он накапливается преимущественно в костной ткани и может подавить миелопоэз на срок до двух лет.

На исходы эритремии (миелофиброз, ОЛ, ХМЛ) воздействуют согласно принципам лечения этих заболеваний: при миелофиброзе применяют анаболические стероиды, цитостатики и переливания эритроцитной массы, при остром лейкозе - полихимиотерапию, а при ХМЛ - цитостатические препараты.

Симптоматическое лечение при приступах эритромелалгии проводят с помощью антиагрегантов и НПВС (ацетилсалициловая кислота, индометацин). АГ и приступы стенокардии лечат в соответствии со стандартными принципами.

При осложнениях эритремии тромбозом сосудов применяют антикоагулянтную и антиагрегантную терапию.

Больных эритремией ставят на диспансерный учет с частотой обращения к врачу и проведением исследования периферической крови 1 раз в 3 мес.

615

Прогноз

При неосложненном течении эритремии продолжительность жизни может достигать 1520 лет. Примерно у 30% пациентов со временем развивается миелофиброз, а у 5% - миелолейкоз. Не исключено, что вероятность развития лейкоза увеличивается при лечении 32Р и некоторыми противоопухолевыми препаратами.

Если осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы развиваются достаточно рано или же болезнь прогрессирует, то продолжительность жизни больных сокращается. Во всяком случае при прочих равных условиях своевременно начатое лечение увеличивает продолжительность жизни, хотя это происходит не во всех случаях.

Профилактика

Радикальных мер предупреждения болезни не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике, заключающейся в динамическом наблюдении за больными и проведении противорецидивного лечения.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - опухолевое лимфопролиферативное заболевание, первично поражающее костный мозг, при котором отмечают повышенное образование морфологически зрелых лимфоцитов, служащих субстратом опухоли.

Подобные лимфоциты функционально неполноценны, что выражается в нарушении функций иммунной системы, повышенной склонности к аутоиммунным реакциям и инфекционно-септическим заболеваниям.

ХЛЛ - одна из самых частых разновидностей лейкозов (30% всех случаев). В 95% случаев ХЛЛ имеет В-клеточное происхождение и только в 5% случаев - Т-клеточное. ХЛЛ никогда не возникает у детей, большинство больных - пожилые люди. Около 70% из них заболевают в возрасте 50-70 лет, средний возраст заболевших - 55 лет. Менее 10% пациентов заболевают в возрасте младше 40 лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Существует наследственно-конституциональная предрасположенность к заболеванию.

Этиология

Впроисхождении ХЛЛ большое значение имеют наследственная предрасположенность

инарушение иммунологической реактивности. Источник опухоли - клеткапредшественница лимфопоэза. В большинстве случаев субстратом опухоли служат В- лимфоциты, но в ряде случаев - Т-лимфоциты. При ХЛЛ В-лимфоциты, в норме отвечающие на антиген трансформацией и образованием антител, утрачивают эту функцию. Накапливается масса иммунонекомпетентных клеток, страдают иммунитет и гемопоэз в костном мозге.

Патогенез

Выделяют следующие патогенетические особенности ХЛЛ:

• отсутствуют признаки опухолевой прогрессии (бластный криз очень редко возникает в терминальной фазе);

616

•нет выраженного морфологического атипизма опухолевых клеток или он крайне редок при волосатоклеточном лимфолейкозе, протекающем злокачественно;

•отсутствуют хромосомные нарушения - цитогенетический критерий злокачественности;

•отсутствует связь с мутагенными факторами (в частности, с ионизирующей радиацией);

•болезнь развивается в определенных этнических группах и характеризуется наследственно-конституциональной предрасположенностью;

•возникают расстройства иммунитета (гуморального и клеточного).

Классификация

В основу классификации положен принцип учета массы опухоли и существование или отсутствие угнетения здоровых ростков кроветворения. В соответствии с этим выделяют следующие стадии (с учетом категории риска):

•0 - абсолютный лимфоцитоз без видимого увеличения лимфатических узлов (низкий риск);

•I - абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфатических желез (промежуточная категория риска);

•II - абсолютный лимфоцитоз и увеличение печени и (или) селезенки с лимфаденопатией или без нее (промежуточная степень риска);

•III - абсолютный лимфоцитоз и анемия (гемоглобин менее 119 г/л) с увеличением лимфатических узлов, печени и (или) селезенки (высокий риск) или без него;

•IV - абсолютный лимфоцитоз и тромбоцитопения с увеличением лимфатических узлов, печени и (или) селезенки (высокий риск) или без него.

Кроме этого выделяют доброкачественную и прогрессирующую форму ХЛЛ. При доброкачественной форме отмечают незначительное увеличение числа лимфоцитов в крови, очаговый (не диффузный) рост лимфоидной ткани в костном мозге и невысокое содержание пролимфоцитов. При прогрессирующей форме количество лимфоцитов в крови резко увеличено, а в костном мозге обнаруживают диффузную лимфоидную пролиферацию.

В зависимости от особенностей клинической картины болезни выделяют следующие варианты ХЛЛ:

•опухолевый - периферические лимфатические узлы резко увеличены, плотные, малоподвижные, резко выступают над поверхностью кожного покрова;

•селезеночный - в клинической картине доминирует значительное увеличение селезенки, не свойственное ХЛЛ;

617

•костномозговой - все изменения (лимфоидная гиперплазия) локализованы в костном мозге, лимфаденопатия и спленомегалия практически не выражена;

•пролимфоцитарный - в крови преобладают пролимфоциты;

•волосатоклеточный - при микроскопическом исследовании определяют лимфоциты с отростками протоплазмы в виде нитей («волос»).

Подобная классификация позволяет более четко определять рациональную тактику лечения.

Клиническая картина

Во многих случаях ХЛЛ протекает бессимптомно, и его диагностируют случайно, по результатам клинического исследования крови. Первые признаки ХЛЛ:

•лимфоаденопатия (обычно симметричная, безболезненная);

•потеря массы тела;

•усиленное ночное потоотделение.

В клинической картине ХЛЛ выделяют два больших синдрома.

• Лимфопролиферативный, обусловленный лимфаденопатией, спленомегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга:

-общие симптомы, обусловленные интоксикацией и пролиферацией лейкозных клеток в костном мозге и селезенке (кожный зуд, лихорадка, потливость, боли в костях, селезенке

ипечени);

-увеличение селезенки и печени;

-лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды);

-симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатических узлов

(медиастинальных, мезентериальных);

-характерные изменения в костном мозге и периферической крови.

• Синдром осложнений:

-гнойно-воспалительных;

-аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия). Различная выраженность синдромов на тех или иных стадиях болезни и вариант течения ХЛЛ определяют разнообразную клиническую картину. Все это приводит к тому, что на одних и тех же этапах диагностического поиска у разных больных можно получить самую разнообразную информацию.

На первом этапе поиска в начальной стадии развития заболевания можно не получить никаких данных.

618

Больные обычно достаточно рано сообщают об увеличении поднижнечелюстных и шейных лимфатических узлов, а затем - подмышечных и паховых. Прогрессирование заболевания приводит к их дальнейшему увеличению, что доставляет неудобства пациенту, точно так же, как и тяжесть в левом подреберье, обусловленная увеличением селезенки. Повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, носовые кровотечения и подкожные геморрагии возникают в развернутой клиникогематологической стадии болезни.

Повышение температуры тела с преходящей желтухой обычно свидетельствует о развитии аутоиммунного гемолитического криза.

Ухудшение общего состояния (повышение температуры тела, возникновение кашля с выделением мокроты и болей в боку) возможно и при развитии легочных осложнений. Наконец, сведения, сообщаемые больным о ранее проводимом лечении (прием хлорамбуцила в различных дозах), указывают не только на суть заболевания, но и косвенно - на его стадию.

На втором этапе диагностического поиска можно получить информацию, во многом проясняющую диагноз. Прежде всего, обнаруживают увеличенные лимфатические узлы и селезенку (реже - увеличение печени). Такие симптомы, как бледность с легким желтушным оттенком кожи, подкожные геморрагии и похудание, прямого диагностического значения не имеют, но их существование знаменует либо обострение ХЛЛ, либо переход болезни в терминальную стадию. Распространенная лимфаденопатия в сочетании со спленомегалией и нередко с другими симптомами позволяет предположить ХЛЛ.

Окончательный диагноз можно поставить только на третьем этапе диагностического поиска. При исследовании периферической крови обнаруживают лейкоцитоз со значительно увеличенным содержанием В-лимфоцитов (до 80-90%), экспрессирующих антигены CD19+, CD22+ и CD5+. Очень характерно присутствие в мазке телец (теней) Боткина-Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазка неполноценные лимфоциты). При высоком лимфоцитозе можно отметить единичные пролимфоциты, реже - единичные лимфобласты. Распространение лимфоидной ткани в костном мозге может длительно не угнетать продукцию эритроцитов и тромбоцитов. Даже при лейкоцитозе 100х109/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Эти изменения возникают лишь в терминальной стадии. Если эти симптомы преходящи, то следует думать об обострении лейкемического процесса в рамках развернутой стадии болезни.

Вкрови понижено содержание иммуноглобулинов. В некоторых случаях значительно повышена активность протеинкиназы типа ZAP-70 (плохой прогностический признак).

Впунктате костного мозга обнаруживают увеличенное содержание лимфоцитов (более 30%). Этот признак патогномоничен для ХЛЛ. В пунктате селезенки и лимфатических узлов 95-100% клеток составляют лимфоциты, есть единичные пролимфоциты и лимфобласты.

Особенности течения хронического лимфолейкоза

Характерна склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным образованием антител к собственным нормальным клеткам, - эритроцитам и тромбоцитам (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения). Подобные ситуации не связаны с тяжестью течения лейкемического процесса и могут возникать вне обострения лейкоза.

619

Аутоиммунная гемолитическая анемия - частое осложнение, регистрируемое в 15-30% случаев.

Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще характеризуется развитием лимфосаркомы. Бластный криз отмечают очень редко (3-4%). Саркомный рост лимфатических узлов, определяемый по их интенсивному увеличению, каменистой плотности, инфильтрации и сдавлению окружающих тканей (не свойственно ХЛЛ), сопровождается повышением температуры тела и характерной гистологической картиной.

Скорость прогрессирования ХЛЛ зависит от степени дифференцировки исходной клетки, трансформировавшейся и давшей начало патологическому клону: чем она менее дифференцирована, тем быстрее и тяжелее протекает заболевание и тем хуже прогноз.

Доброкачественная форма ХЛЛ протекает с отсутствием симптомов интоксикации, нормальными размерами периферических лимфатических узлов или их незначительным увеличением, а также небольшим увеличением селезенки, при этом количество лейкоцитов в периферической крови не превышает 30х109/л. Если число лейкоцитов и увеличивается, то это связано с развитием какого-либо неспецифического процесса. В костном мозге определяют лишь очаговую лимфоидную метаплазию. Все эти признаки противоположны симптомам прогрессирующей формы ХЛЛ. Следовательно, врач должен четко дифференцировать две формы течения болезни, что находит свое отражение в подходах к лечению.

Диагностика

Ниже представлены диагностические критерии ХЛЛ.

•Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови более 5,0х109/лсозрелоклеточной морфологией лимфоцитов.

•Иммунофенотип лимфоцитов крови, отличающийся следующими характеристиками:

-преобладание В-клеток (на поверхностной мембране лимфоцитов обнаруживают дифференцировочные В-клеточные антигены СD19+, CD20+, CD23+ при наличии CD5+ [Т-клеточный антиген] и отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров);

-моноклональность по отношению к экспрессии к- или λ-легких цепей иммуноглобулинов;

-низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (sIg).

• Если присутствуют два вышеупомянутых критерия, то исследование костного мозга можно не проводить. Оно требуется в том случае, если абсолютный лимфоцитоз относительно низок и не превышает 5,0х109/л. В пунктате костного мозга с нормальной или повышенной клеточностью должно быть не менее 30% лимфоцитов. Его гистологическое исследование при трепанобиопсии обеспечивает врача прогностически ценной информацией. Так, диффузный тип инфильтрации коррелирует с быстро прогрессирующим течением болезни, а узловой или интерстициальный (недиффузный) тип - с лучшим прогнозом.

620