Vnutrennie_bolezni_6-e_izd_Makolkin
.pdfПрименяют комбинацию цитостатического препарата мелфалана с преднизолоном. Существуют различные подходы к назначению этих лекарственных средств.
У больных с III стадией болезни при отсутствии явных признаков агрессивности (медленно прогрессирующая ММ) проводят пролонгированное лечение с поддерживающей терапией ударными прерывистыми курсами. Мелфалан сочетают с преднизолоном; одновременно назначают анаболические стероиды. Через 4 нед назначают поддерживающее лечение меньшими дозами используемых препаратов.
Еще один вариант пролонгированного лечения - применение винкристина в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Кроме того, возможно использование циклофосфана и преднизолона.
Другая методика - ударная прерывистая терапия - рекомендована больным с медленно прогрессирующей ММ I и II стадии. Применяют более короткие курсы лечения теми же препаратами - мелфаланом (циклофосфаном) в сочетании с преднизолоном.
При быстропрогрессирующей ММ с симптомами, указывающими на плохой прогноз, и резистентностью к ранее проводимому лечению назначают полихимиотерапию. В течение 3-4 нед назначают комбинацию винкристина, циклофосфана, мелфалана и преднизолона.
У молодых больных с резистентностью к лечению и отсутствием серьезных соматических заболеваний применяют так называемую интенсивную терапию.
Она включает использование высоких доз мелфалана в сочетании с трансплантацией костного мозга и тотальным облучением.
Для лечения ММ также применяют интерферон альфа, который не имеет самостоятельного значения, но рекомендовано его использование одновременно с химиотерапией, а также в перерывах между курсами. Интерферон альфа подавляет пролиферацию клона опухолевых клеток.
Лечение считают эффективным только у тех больных, у которых обнаруживают стабильность или улучшение показателей красной крови и содержания сывороточного альбумина, а также отсутствие увеличения размеров остеодеструктивных очагов. Эти критерии чрезвычайно важны, так как ориентация на степень снижения концентрации парапротеина не всегда верна: прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции парапротеина может быть весьма различной. Эффективность лечения оценивают через 3 мес после его начала. При отсутствии признаков улучшения больных относят к прогностически весьма неблагоприятным или так называемым нереагирующим.
Назначение локальной лучевой терапии рекомендовано во всех случаях угрозы патологических переломов позвоночника, крестцово-подвздошной области, бедренных и берцовых костей, даже при отсутствии болевого синдрома. Локальное облучение применяют при ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, а также радикулярных болях, связанных со сдавлением корешков спинного мозга опухолью. Сочетать лучевое лечение и химиотерапию не рекомендуют.
На ранних стадиях ММ некоторым больным рекомендуют трансплантацию донорских стволовых клеток (с обычными условиями).
631
При инфекционных осложнениях следует применять антибиотики, не обладающие нефротоксичностью. При выраженной протеинемии и парапротеинемии проводят плазмаферез. При поражении костной ткани (переломы и др.) необходимо применять комплекс средств, улучшающих костную репарацию (внутримышечно миокальцик*э или прием внутрь препаратов кальция). Бифосфонаты весьма эффективны при лечении поражений костей, сопровождающих ММ, и могут увеличить продолжительность жизни пациентов. При переломах костей проводят иммобилизацию и вытяжение на щите (особенно при компрессионных переломах позвоночника).
Прогноз
Больные с I стадией ММ могут жить многие годы без какого-либо лечения. При развитии III стадии заболевания средняя продолжительность жизни больного составляет 2-3 года. Современное комбинированное лечение увеличивает ее: удается восстановить активность пациентов и поддерживать их удовлетворительное состояние. Больные погибают вследствие развития ХПН или инфекционных осложнений.
АНЕМИИ
Анемия - состояние, характеризующееся уменьшением содержания гемоглобина в единице объема крови, вследствие снижения его общей концентрации в организме. В большинстве случаев анемия сопровождается снижением количества эритроцитов в единице объема крови. От истинной анемии следует отличать гидремию - разжижение крови за счет тканевой жидкости.
Необходимо отметить, что на сегодняшний день единой общепризнанной классификации анемий не существует.
Поскольку в основе развития анемий лежат различные патологические процессы, с патогенетической точки зрения предложено разделять все анемии на следующие группы.
• Анемии, обусловленные нарушением синтеза гемоглобина:
-железодефицитная анемия (нарушение синтеза гема);
-сидероахрестическая анемия (нарушение синтеза порфирина);
-анемия хронических заболеваний.
• Анемии вследствие нарушения образования и созревания эритроцитов (дисэритропоэтические анемии):
-В12-дефицитная анемия;
-фолиеводефицитная анемия.
• Анемии, обусловленные нарушениями пролиферации клеток костного мозга (гипопролиферативные анемии):
- идиопатическая гипопластическая (апластическая) анемия;
632
-вторичная гипопластическая (апластическая) анемия (вследствие действия лекарственных средств, токсинов, ионизирующей радиации и др.);
-миелофиброз (первичный или вторичный);
-замещение клеток костного мозга опухолевыми клетками (миелофтизис);
-миелодисплазия.
• Анемии вследствие усиленного разрушения эритроцитов (гемолитические анемии):
-аутоиммунные гемолитические анемии;
-наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь МинковскогоШоффара);
-талассемия;
-пароксизмальная ночная гемоглобинурия.
•Анемии вследствие дефицита эритропоэтина.
•Анемии со смешанным механизмом развития.
Каждый из указанных патогенетических вариантов анемических состояний имеет различную этиологию (например, железодефицитная анемия может возникать при мено-, метроррагиях, кровотечениях из ЖКТ, при беременности, нарушении всасывания железа и др.). В ряде случаев самый тщательный диагностический поиск не позволяет обнаружить лежащее в основе анемии заболевание. В этом случае следует говорить об идиопатической форме анемии. Именно поэтому при обследовании больного с предполагаемой анемией необходимо:
•определить патогенетический вариант анемии;
•определить заболевание, лежащее в основе анемии. Симптомы анемий чрезвычайно разнообразны и определяются:
•патогенетическим вариантом анемии;
•этиологией;
•изменениями в организме, которые обусловлены его реакцией на гипоксию тканей, вызванной нарушением дыхательной функции крови (доставка кислорода тканям), - циркуляторно-гипоксическим синдромом.
Циркуляторно-гипоксический синдром манифестирует слабостью, повышенной утомляемостью, одышкой при физической нагрузке, сердцебиениями, «анемическим» шумом в крупных сосудах, увеличением ОЦК и ускорением кровотока. В большей или меньшей степени он выражен при всех видах анемических состояний, а степень его выраженности зависит от уровня гипоксии тканей, что, в свою очередь, определяется кислородной емкостью крови.
633
Согласно классификации ВОЗ, в зависимости от тяжести выделяют:
•анемии легкой степени тяжести (концентрация гемоглобина не ниже 90 г/л);
•анемии средней степени тяжести (концентрация гемоглобина в пределах 90-70 г/л);
•анемии выраженной степени тяжести или тяжелые (концентрация гемоглобина менее
70 г/л).
Помимо этого анемии классифицируют в зависимости от средних размеров эритроцитов и степени их насыщения гемоглобином. Последнюю определяют с помощью цветового показателя и по средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (Mean Corpuscular
Hemoglobin - МСН).
Цветовой показатель отражает степень насыщения эритроцитов гемоглобином. Его рассчитывают, умножив концентрацию гемоглобина (г/л) на 3 и разделив на первые две цифры числа эритроцитов.
Внорме величина цветового показателя колеблется от 0,8 до 1,1.
Взависимости от насыщения эритроцитов гемоглобином все анемии можно разделить:
• на нормохромные (цветовой показатель от 0,8 до 1,1 либо МСН от 30 до 36 г/дл);
• гипохромные (цветовой показатель менее 0,8 либо МСН ниже 30 г/дл);
• гиперхромные (цветовой показатель выше 1,1 либо МСН превышает 36 г/дл).
Взависимости от величины среднего объема эритроцитов, все анемии можно разделить:
• на нормоцитарные (средний объем эритроцитов от 80 до 100 мкм3);
•микроцитарные (средний объем эритроцитов менее 80 мкм3);
•макроцитарные (средний объем эритроцитов более 100 мкм3).
ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ
Сущность железодефицитной анемии (ЖДА) состоит в недостатке железа в организме (истощение его запасов в органах-депо), вследствие чего нарушается синтез гемоглобина, и каждый эритроцит содержит меньшее, чем в норме, количество гемоглобина. ЖДА регистрируют чаще остальных форм анемий, что можно объяснить множеством обстоятельств, приводящих к дефициту железа в организме.
Этиология
Существует несколько основных причин дефицита железа.
• Скрытые (оккультные) кровотечения:
634
-желудочно-кишечные (язвенная болезнь, геморрой, рак, диафрагмальная грыжа, НЯК, полипоз желудка и кишечника);
-маточные (дисфункция яичников, фибромиома матки, рак шейки матки, эндометриоз и др.);
-легочные (рак, бронхоэктазы, изолированный легочный гемосидероз).
•Недостаточное потребление железа с пищей.
•Повышенный расход железа:
-беременность, лактация;
-период роста и полового созревания;
-хронические инфекционные заболевания, опухоли.
• Нарушение всасывания железа:
-резекция желудка;
-энтерит;
-спру.
• Нарушение транспорта железа (дефицит белка плазмы крови трансферрина).
Из перечисленных причин следует, что ЖДА чаще развивается у женщин в результате обильных маточных кровотечений и повторных беременностей, а также у подростков.
Патогенез
Важнейшая функция железа в организме - его участие в синтезе гема, служащего составной частью гемоглобина. При дефиците железа прежде всего возникает нарушение синтеза гемоглобина, что приводит к развитию ЖДА. Недостаточное образование гемоглобина служит причиной гипоксии тканей и развития циркуляторно-гипоксического синдрома. Дефицит железа также способствует нарушению синтеза тканевых ферментов, что приводит к изменению тканевого метаболизма, при этом происходит поражение быстро обновляющихся эпителиальных тканей - слизистой оболочки ЖКТ, кожи и ее дериватов. Патогенез ЖДА представлен на рис. 5-2.
В организме здорового взрослого человека общее количество железа составляет 3-4 г, при этом у женщин оно несколько меньше, чем у мужчин, что связано с ежемесячными потерями крови во время менструаций. При нормальном питании с пищей поступает 1020 мг железа в сутки, но только 10% всасывается в двенадцатиперстной кишке и в верхних отделах тонкой кишки. Примерно такое же количество железа ежедневно образуется вследствие физиологического гемолиза эритроцитов.
Наибольшее количество железа содержится в чечевице, желтке куриного яйца и мясных продуктах (говядина).
635
Клиническая картина
Клиническая картина болезни, как это вытекает из схемы патогенеза, складывается из следующих синдромов:
• циркуляторно-гипоксического (при достаточной выраженности анемии и кислородного голодания тканей);
Рис. 5-2. Патогенез железодефицитной анемии
•поражения эпителиальных тканей (гастроэнтерологические расстройства, трофические нарушения кожи и ее дериватов);
•гематологического (анемия гипохромного типа и признаки дефицита железа).
Кроме этих синдромов, клиническую картину также определяет заболевание, на основе которого развилась ЖДА (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки с повторными кровотечениями, мено- и метроррагии, какие-либо хронические инфекционные поражения и др.). Имеет значение и стадия течения анемии:
•скрытый дефицит железа, манифестирующий снижением концентрации сывороточного железа при отсутствии уменьшения содержания гемоглобина;
•тканевый сидеропенический синдром (манифестирует гастроэнтерологическими расстройствами, трофическими изменениями кожи и ее дериватов);
•анемия (снижение концентрации гемоглобина).
На первом этапе диагностического поиска при достаточно выраженной анемии можно обнаружить жалобы на слабость, шум в ушах, сердцебиение, одышку при физической нагрузке и ноющие боли в области сердца (признаки циркуляторно-гипоксического синдрома). Очень своеобразны гастроэнтерологические расстройства, представленные
636
извращением вкуса и обоняния, снижением и извращением аппетита (желание есть мел, сухие макароны, зубной порошок), затруднением при глотании и неопределенными болевыми ощущениями в эпигастральной области. Нередко больные отмечают повышение температуры до субфебрильных цифр.
При умеренно выраженной анемии и дефиците железа все указанные жалобы могут быть выражены незначительно или отсутствовать. В анамнезе у таких больных есть указания на случайно обнаруженное снижение концентрации гемоглобина (например, во время профилактического осмотра). Пациенты могут предъявлять разнообразные жалобы, а также сообщать те или иные сведения о фоновом заболевании (состоянии), обусловившем возникновение дефицита железа и последующей анемии.
На втором этапе диагностического поиска следует активно искать симптомы поражения эпителиальной ткани и трофических расстройств кожи и ее дериватов (волос, ногтей). Так, можно обнаружить сглаженность сосочков языка, сухость и шелушение кожного покрова, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос. Циркуляторногипоксический синдром манифестирует тахикардией, систолическим шумом над верхушкой сердца и на крупных сосудах (тоны сердца не изменены). На яремных венах можно выслушать шум «волчка». Кожный покров и слизистые оболочки обычно бледные; размеры селезенки, как правило, соответствуют норме. Ее умеренное увеличение обычно отмечают у тех больных, которым проводили многочисленные гемотрансфузии.
На третьем этапе диагностического поиска проводят исследования, результаты которых подтверждают не только существование и выраженность анемии, но и ее патогенетический вариант (обусловленность дефицитом железа).
При исследовании периферической крови обнаруживают снижение концентрации гемоглобина, микроцитоз (увеличение количества эритроцитов малого диаметра) и гипохромию эритроцитов, снижение цветового показателя и среднего содержания гемоглобина в эритроците (массовое и процентное). Содержание ретикулоцитов в норме или повышено. Изменяются показатели обмена железа: уменьшается содержание свободного железа в сыворотке крови и насыщение трансферрина железом; повышается общая железосвязывающая способность сыворотки и концентрация общего трансферрина. Это связано с тем, что в организме снижено содержание железа. Для определения его резервов железа в организме применяют десфераловую пробу. В норме взрослый человек после введения дефероксамина в дозе 500 мг теряет 0,6-1,3 мг железа с мочой. При ЖДА содержание железа в моче после введения препарата значительно ниже (0,2-0,4 мг), что указывает на уменьшение запасов железа в организме. Дефероксамин - продукт метаболизма актиномицетов, способный связывать железо. Известное представление об уменьшении запасов железа в организме можно получить, изучая всасывание радиоактивного железа. При ЖДА оно повышается.
В костном мозге при ЖДА отмечают уменьшение количества сидеробластов - эритрокариоцитов, содержащих железо (как известно, в норме 20-40% эритрокариоцитов костного мозга содержат единичные гранулы железа). В ряде случаев гранулы обнаружить не удается.
При обследовании ЖКТ достаточно часто обнаруживают снижение желудочной секреции (базальной и стимулированной), а также атрофические изменения слизистой оболочки пищевода и желудка.
637
При выраженном циркуляторно-гипоксическом синдроме можно обнаружить признаки поражения миокарда (миокардиодистрофия вследствие анемии) в виде умеренного расширения сердца (определяют при рентгенологическом исследовании) и изменений конечной части ЭКГ (снижение амплитуды или отрицательный зубец Т, преимущественно
вгрудных отведениях).
Диагностика
Выделяют два этапа диагностики ЖДА:
1)сбор доказательств дефицита железа в организме, послужившего причиной анемии;
2)установление причин развития железодефицитного состояния.
Критерии дефицита железа и анемии:
•концентрация гемоглобина ниже 120 г/л у мужчин и ниже 116 г/л у женщин;
•снижение цветового показателя ниже 0,8;
•снижение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (менее 24 пг);
•снижение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (ниже 30%);
•увеличение количества микроцитов (эритроцитов диаметром менее 6 мкм) более 20%;
•снижение концентрации сывороточного железа менее 11,6 мкмоль/л;
•повышение содержания свободного (более 35,8 мкмоль/л) и общего трансферрина
(общей железосвязывающей способности сыворотки) более 71,6 мкмоль/л;
•снижение насыщения трансферрина железом (менее 25%);
•усиление всасывания радиоактивного железа;
•положительная проба с дефероксамином (уменьшение содержания железа в моче после введения дефероксамина).
Для установления причины железодефицитного состояния прежде всего необходимо найти источник кровотечения. Для этого, наряду с тщательным клиническим обследованием, требуется проведение эндоскопических (эзофагогастродуоденоскопия, ректоромано- и колоноскопия, бронхоскопия) и других исследований. Женщин обязательно должен осмотреть гинеколог.
Обнаружить скрытые (оккультные) кровотечения очень трудно. Если не удалось установить их источник, то применяют пробу с введением больному его собственных эритроцитов, предварительно меченных 51Сr, а в дальнейшем определяют радиоактивность кала. Ее повышение свидетельствует об источнике кровотечения в ЖКТ.
При хронических инфекционных заболеваниях большое значение имеет определение концентрации свободного трансферрина в крови (латентная железосвязывающая
638
способность сыворотки), которая, в отличие от постгеморрагических анемий, остается нормальной.
Дифференциальная диагностика
ЖДА следует дифференцировать от сидероахрестической анемии и талассемии (один из видов наследственной гемолитической анемии). При сидероахрестической анемии вследствие генетического или приобретенного нарушения обмена порфиринов железо не поступает в эритроидные клетки. В результате этого развивается анемия с резким снижением цветового показателя при повышенном содержании железа в крови. В костном мозге - раздражение красного
ростка и повышенное содержание эритроидных клеток с включением железа. Лечение его препаратами при сидероахрестической анемии безуспешно.
При талассемии (более подробно см. «Гемолитические анемии») отмечают умеренное снижение содержания гемоглобина при значительном уменьшении цветового показателя. Концентрация сывороточного железа повышена. Характерно обнаружение мишеневидных эритроцитов. Одновременно отмечают все признаки гемолитического синдрома.
Формулировка развернутого клинического диагноза ЖДА должна включать следующие компоненты:
•определение характера анемии (в данном случае - железодефицитная);
•указание этиологии заболевания;
•определение стадии процесса (ремиссия или рецидив, который может характеризоваться скрытым дефицитом железа).
Лечение
Воздействуют на этиологические факторы (удаление источника кровотечения, борьба с инфекционным поражением, противоопухолевое лечение, профилактика врожденного дефицита железа) и проводят патогенетическую терапию (ликвидация дефицита железа, борьба с серьезными расстройствами гемодинамики).
Рацион больных ЖДА должен включать продукты, богатые железом, но следует учитывать не только содержание железа в них, но и степень всасывания микроэлемента. Наибольшее количество железа содержат мясные продукты (говядина, телятина). Содержащееся в них гемовое железо всасывается на 25-30%. Всасывание железа из рыбы ниже (до 10%), из растительных продуктов - всего 3-5%. Таким образом, ликвидацию дефицита железа осуществляют с помощью приема внутрь или парентерального введения препаратов железа. Необходимо, чтобы суточная доза двухвалентного железа (только оно подвергается всасыванию) составляла 100-300 мг. В связи с этим при выборе препарата железа и определении его суточной дозы необходимо ориентироваться не только на общее содержание в нем железа, но и на концентрацию двухвалентного железа. Естественно, что предпочтительнее назначать средства с высоким содержанием последнего. Это связано с удобством их приема больными (1-2 раза в сутки). Входящие в состав многих лекарственных форм аскорбиновая и янтарная кислота, фруктоза и цистеин усиливают всасывание железа. Для улучшения последнего препараты железа следует принимать до приема пищи.
639
Основной принцип лечения препаратами железа - их длительное применение в достаточных дозах. Только в этом случае можно получить стойкий результат. Довольно давно применяют препарат железа сульфат в сочетании с аскорбиновой кислотой (по 1520 драже в сутки). В настоящее время существуют препараты железа, содержащие двухвалентное железо в существенно большей концентрации, что позволяет обойтись приемом препарата 1-2 раза в день. Сорбифер дурулес* принимают по 1-2 таблетки в день, железа сульфат - по две таблетки в день. Представляет интерес новый препарат железа сульфат + фолиевая кислота + цианокобаламин, содержащий кроме сульфата железа аскорбиновую кислоту в дозе 100 мг, цианокобаламин в дозе 10 мкг и фолиевую кислоту в дозе 5 мг. Препарат можно принимать по 1-2 таблетки в сутки. Железа сульфат + серин - назначают по одной капсуле 2-3 раза в день или в виде сиропа (по одной чайной ложке на 12 кг массы тела). Сироп нельзя назначать больным сахарным диабетом, так как он содержит много сахара. В лекарственном средстве поливитамины + минералы железо содержится в микродиализных капсулах, что обеспечивает постоянство скорости его высвобождения (плазменной концентрации препарата) в течение суток. Для парентерального введения используют железа гидроксид полиизомальтозат и фербитол*. Железа гидроксид полиизомальтозат для внутримышечного введения выпускают в ампулах по 2 мл, содержащих 100 мг железа (соединение окиси трехвалентного железа с полиизомальтозой), а для внутривенного введения - в ампулах по 5 мл коллоидного раствора, в котором железо связано с натриево-сахаратным комплексом. Новый препарат для внутримышечного введения - железа гидроксид полимальтозат, для внутривенного введения - железа гидроксид сахарозный комплекс.
При назначении препаратов железа в достаточной дозе на 7-10-й день после начала лечения отмечают увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови (ретикулоцитарный криз). Прирост концентрации гемоглобина начинается через 3-4 нед после его начала, но в ряде случаев это может произойти на 6-8-й нед. Лечение следует проводить не менее 3 мес. После достижения ремиссии больным с продолжающимися кровотечениями (например, при меноррагиях) следует рекомендовать поддерживающее лечение тем же препаратом (ежемесячно по 7-10 дней).
Ряду пациентов назначают парентеральное введение препаратов железа. Основные показания:
•тошнота, рвота (непереносимость препаратов железа при приеме внутрь, что не позволяет продолжать дальнейшее лечение);
•нарушение всасывания при патологических изменениях кишечника (энтериты, резекция тонкой кишки, синдром недостаточного всасывания);
•нежелательность приема внутрь препаратов железа больными с заболеваниями ЖКТ (обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, БК, НЯК);
•необходимость более быстрого насыщения организма железом (особенно в ситуациях, когда планируют оперативное вмешательство).
При аллергических реакциях на парентеральное введение препаратов железа и непереносимости их приема внутрь следует проводить трансфузии эритроцитной массы. Переливание крови способствует быстрому увеличению содержания гемоглобина, но его утилизация при этом значительно ограничена. Кроме того, существует опасность заражения больных инфекционным мононуклеозом, сывороточным гепатитом и др. В связи с этим гемотрансфузии проводят лишь по жизненным показаниям (при подготовке к
640