Сосудистая хирургия часть 2

иболее социально неприемлемым (длительность нетрудоспособности, утрата социальной активности) явилось лечение исключительно с помощью эластичного компрессионного трикотажа.

Тем не менее тщательный анализ проведенного исследования выявил, что полученные результаты трудно оценить в связи с тем, что лечебные протоколы не были тождественны. Более того, принимая во внимание все критерии исключения, большая группа пациентов с тромбофлебитом подкожных вен не подвергается клиническому наблюдению, а критерии отбора почти каждого пациента с наличием тромбофлебита подкожных вен вне зависимости от локализации делают группу пациентов очень вариабельной.

При попытке дальнейшего усовершенствования методов отбора группа исследователей провела мета-анализ результатов хирургического и консервативного лечения пациентов с изолированным тромбофлебитом подкожных вен, расположенных выше коленного сустава. Формально проведение мета-анализа было невозможным в связи с малочисленностью обеих исследуемых групп. По результатам обзора можно предположить, что наиболее эффективной в предотвращении осложений и развития в дальнейшем тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, является терапия с применением антикоагулянтов. Перевязка с последующим удалением пораженной подкожной вены приводит к купированию болевого синдрома [27]. Основываясь на этих данных, авторы высказывают предположение, что у пациентов с отсутствием противопоказаний целесообразным является применение антикоагулянтов.

Хотя тромбофлебит проксимального участка большой подкожной вены встречается довольно часто, данные по наилучшему методу его лечения, принимая во внимание патофизиологию процесса, остаются противоречивыми. Более поздние исследования предлагают некоторое решение проблемы, однако при установлении диагноза тромбофлебита подкожных вен лечение должно назначаться врачом для предотвращения развития осложнений, вероятных в связи с характером тромбофлебита. Несмотря на большое количество работ, проблемы, связанные с тромбофлебитом подкожных вен, требуют дальнейшего изучения.

Литература

1.DeWeese MS. Nonoperative treatment of acute superficial thrombophlebitis and deep femoral venous thrombosis. In: Ernst CB, Stanley JC, eds. Current therapy in vascular surgery. Philadelphia: BC Decker Inc. 1991; 952–960.

2.Lutter KS, Kerr TM, et al. Superficial thrombophlebitis diagnosed by duplex scanning. Surgery 1991; 110: 42–46.

3.Lohr JM, McDevitt DT, et al. Operative management of greater saphenous thrombophlebitis involving the saphenofemoral junction. Am J Surg 1992; 164: 269–275.

4.Hanson JN, Ascher E, et al. Saphenous vein thrombophlebitis (SVT): a deceptively benign disease. J Vasc Surg 1998; 27: 677–680.

5.de Godoy JM, Badgalia F, Braile DM. Superficial thrombophlebitis and anticardiolipin antibodies: report of association. Angiology 2001; 52: 127–129.

6.Hammond JS, Varas R, Ward CG. Suppurative thrombophlebitis: a new look at a continuing problem. South Med J 1988; 81: 969–971.

7.Glasser ST. Principles of Peripheral Vascular Surgery. Philadelphia: FA Davis, 1959.

8.Mayor M, Buron I, et al. Mondor’s disease. Int J Dermatol 2000;

39:922–925.

9.Sasso F, Gulino G, et al. Penile Mondors’ disease: an underestimated pathology. Br J Urol 1996; 77: 729–732.

10.Bergqvist D, Jaroszewski H. Deep vein thrombosis in patients with superficial thrombophlebitis of the leg. Br Med J 1986; 292: 658–659.

11.Prountjos P, Bastounis E, et al. Superficial venous thrombosis of the lower extremities co-existing with deep venous thrombosis: a phlebographic study on 57 cases. Int Angiol 1991; 10: 263–265.

12.Sassu GP, Chisholm CD, et al. A rare etiology for pulmonary embolism: basilic vein thrombosis. J Emerg Med 1990; 8: 45–49.

13.Cunningham et al. (eds) Section XIII. Medical and Surgical Complication in Pregnancy. Williams Obstetrics, 20th edn. Stamford CT: Appleton & Lange, 1997; 1112.

14.Talbot SR. Use of real-time imaging in identifying deep venous obstruction: a preliminary report. Bruit 1982; 6: 41–42.

15.SkillmanJJ, Kent KC, et al. Simultaneous occurrence of superficial and deep thrombophlebitis in the lower extremity. J Vasc Surg, 1990; 11: 818–823.

16.Jorgensen JO, Hanel KC, et al. The incidence of deep venous thrombosis in patients with superficial thrombophlebitis of the lower limbs. J Vasc Surg 1993; 18: 70–73.

17.Ludbrook J, Jamieson GG. Disorders of veins. In: Sabiston DC Jr, ed. Textbook of surgery. 12th edn. Philadelphia: WB Saunders, 1981; 1808–1827.

18.Hobbs JT. Superficial thrombophlebitis. In: Hobbs JT, editor. The treatment of venous disorders. Philadelphia: JB Lippincott, 1977; 414–427.

19.Chengelis DL, Bendick PJ, et al. Progression of superficial venous thrombosis to deep vein thrombosis. J Vasc Surg 1996; 24: 745–749.

20.Blumenberg RM, Barton E, et al. Occult deep venous thrombosis complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998;

27:338–343.

21.Husni EA, Williams WA. Superficial thrombophlebitis of lower limbs. Surgery 1982; 91: 70–73.

22.Lofgren EP, Lofgren KA. The surgical treatment of superficial thrombophlebitis. Surgery 1981; 90: 49–54.

23.Gjores JE. Surgical therapy of ascending thrombophlebitis in the saphenous system. Angiology 1962; 13: 241–243.

24.Plate G, Ekiof B, et al. Deep venous thrombosis, pulmonary embolism and acute surgery in thrombophlebitis of the long saphenous vein. Acta Chir Scand 1985; 151: 241–244.

25.Ascer E, Lorensen E, et al. Preliminary results of a non-opera- tive approach to saphenofemoral junction thrombophlebitis. J Vasc Surg 1995; 22: 616–621.

26.Belcaro G, Nicolaides AN, et al. Superficial thrombophlebitis of the legs: a randomized, controlled, follow-up study. Angiology 1999; 50: 523–529.

27.Sullivan V, Denk PM, et al. Ligation versus anticoagulation: treatment of above-knee superficial thrombophlebitis not involving the deep venous system. J Am Coil Surg 2001; 193: 556–562.

Этиология

Венозный тромбоэмболизм является главной причиной осложнений у хирургических пациентов. Частой и нередко предотвратимой причиной послеоперационной смертности остается тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), а острые и с долгосрочными последствиями тромбозы глубоких вен (ТГВ) вносят значительный вклад в существующую картину послеоперационной заболеваемости. Завершенное недавно 25-летнее эпидемиологическое исследование продемонстрировало, что хотя число пациентов с ТЭЛА уменьшилось, однако частота случаев возникновения тромбоза глубоких вен осталась неизменной среди мужчин и увеличивается среди женщин пожилого возраста [1]. Поскольку возраст — один из известных факторов риска для венозных тромбоэмболических заболеваний, общее количество пациентов, переносящих венозные тромбоэмболические осложнения, вероятно увеличится, в связи с возрастающим количеством людей пожилого возраста.

Венозный застой

Общепризнано, что хирургические пациенты вынуждены переносить периоды длительного венозного застоя нижних конечностей. Это было продемонстрировано радиографически [2], при измерении кровотока в бедренной вене [3] и радиоизотопными методами [4]. В синусах камбаловидных мышц (в пределах створок клапанов) наблюдается самый выраженный застой, и вскрытия [5] показали, что данная область — ведущая по локализация венозных тромбозов. Логично, что уменьшение скорости венозного возврата продлевает время контакта активированных тромбоцитов и векторов свертывания с венозной стенкой, способствуя таким образом формированию тромба. Однако не было выявлено связи ме-

жду тромбозом глубоких вен и наличием только одного застойного фактора, т. е. требуется наличие и других факторов.

Гиперкоагуляция

Stead суммировал эффект состояния гиперкоагуляции и наличия венозного застоя [6]. Увеличение риска тромбоза связывается с повышением прокоагулянтной активности плазмы, включая рост количества и адгезивности тромбоцитов, изменения в каскаде коагуляции и эндогенной фибринолитической активности [7]. К тому же наличие дефицита антитромбина III, протеина C и протеина S, так же как присутствие волчаночного антикоагулянта, указывают на существование первичной или вторичной гиперкоагуляции, которая индуцируется хирургическим вмешательством.

Гиперкоагуляция и венозный застой признаются причинами развития послеоперационного тромбоза глубоких вен. Роли повреждения венозной стенки как инициатора формирования тромбоза на протяжении многих лет уделялось недостаточно внимания. Немногие спорят с тем, что прямое повреждение стенки вены при оперативном вмешательстве, а также проникающей или тупой травме может привести к формированию тромбоза. При исследовании данной проблемы становится понятным, что при большинстве хирургических вмешательств повреждения дистальных вен не происходит, однако именно они являются наиболее частой областью формирования послеоперационных тромбозов глубоких вен.

Повреждение стенки вены (эндотелия)

Для изучения возможности повреждения эндотелия венозной стенки в удаленных от области операционного поля венах разработаны экспериментальные модели на животных с проведением полостных операций [8] и операций на тазобедренном су-

телиальной выстилки и основной мембраны, обнажая субэндотелиальный коллаген, который является мощной тромбогенной субстанцией. Такие дефекты служат очагом для формирования тромба, а то, что они происходят в области створок клапанов, соответствует ранее установленным наблюдениям у людей: что область створок клапанов является источником формирования тромбоза глубоких вен. Поскольку данные повреждения представлены надрывами, то было предположено, что их может вызвать интраоперационная дилатация вен. В дальнейшем, при интраоперационном мониторировании диаметра вен на экспериментальных моделях животных, обнаружено, что интраоперационная венодилатация, превышающая определенный критический уровень, коррелирует с увеличением случаев повреждений венозной стенки. Интересно, что уровень повреждения эндотелия у собак, у которых не выявлено расширения яремных вен, был идентичен результатам, полученным в контрольной группе неоперированных животных, которым проводилось только анестезиологическое пособие. Исследование эндотелия яремных и бедренных вен установило, что чем выраженнее интраоперационная дилатация, тем больше наблюдаемое число микроразрывов. По результатам наблюдения бедренных вен животных после операции на тазобедренном суставе в бедренной вене, взятой со стороны операции, повреждение эндотелия более выражено, что, вероятно, является следствием локальной концентрации вазоактивных аминов, генерированных в операционной ране. Возможно, что переносимые кровью вещества, которые образуются в результате операционной травмы и высвобождаются в области операционного поля, проникают в общий кровоток через капилляры и лимфатические сосуды, впоследствии циркулируют в организме. Подобные вещества могут воздействовать на тромбоциты и лейкоциты, вызывать эндотелиальную дисфункцию, а также непосредственно (или через медиаторы) влиять на гладкомышечный слой сосудистой стенки.

Была сделана попытка оценить данную концепцию в отношении человека [10], когда во время операции на тазобедренном суставе пациентам производилось ультразвуковое мониторирование состояния латеральной подкожной вены верхней конечности, а в послеоперационном периоде выполнялась антеградная флебография. До и после операции пациентам рандомизированно назначалось плацебо или сочетание венотоника (дигидроэрготамин) с гепарином. Это исследование было расширено влючением пациентов, которым выполнялась полная замена коленного сустава [11]. Результаты показали, что дилатация латеральной подкожной вены руки выше критического уровня коррелирует с последующим развитием тромбоза глубоких вен, подтвержденного данными флебографии.

Предположение о том, что причиной вазодилатации удаленных от операционного поля вен являются вазоактивные медиаторы, генерирующиеся в области операции и циркулирующие в общем кровотоке, было подтверждено тем фактом, что у пациентов при операции на тазобедренном суставе происходила дилатация вен и частое развитие тромбоза глубоких вен на противоположной нижней конечности [10]. У пациентов при операции на коленном суставе (при наложении жгута на область бедра интраоперационно) интраоперационной венодилатации не отмечалось, однако в послеоперационном периоде часто возникал тромбоз глубоких вен [11].

Послеоперационный тромбоз глубоких вен у пациентов после полной замены коленного сустава образуется на стороне операции и довольно редко на контрлатеральной конечности. Имеет-

ся существенное клиническое подтверждение важности интраоперационной венодилатации как причины послеоперационного тромбоза глубоких вен, особенно для интеграции оценочных исследований методов профилактики. Наблюдения Kakkar с соавторами [12], комитета мультицентрических исследований [13] и Biesaw с соавторами [14] показали, что применение венотоника (дигидроэрготамина) в дополнение к низким дозам нефракционированного гепарина значительно улучшает эффективность профилактики тромбоза глубоких вен.

Очевидно, что классическая триада, предложеная более 150 лет назад Вирховым, до сих пор остается правомерной [15]. Венозный застой и гиперкоагуляция встречаются у хирургических пациентов, а теперь стало явным, что у большинства пациентов присутствует вероятность повреждения эндотелия, особенно у пациентов, которым выполняются обширные хирургические вмешательства. Меры, направленные на изменение состояния гиперкоагуляции, уменьшение венозного застоя и модификацию медиаторов, вырабатываемых при хирургической травматизации тканей, должны снизить частоту и выраженность послеоперационных тромбоэмболических осложнений.

Диагноз

Тромбоз глубоких вен остается серьезным общемедицинским состоянием, часто осложняющим процесс восстановления хирургических пациентов с очевидными (или не выявлеными) факторами риска. В США ежегодно диагноз тромбоза глубоких вен выставляется 1 000 000 пациентов, что влечет за собой от 50 000 до 200 000 летальных случаев развития ТЭЛА [16, 17]. Причина формирования тромбов в венах нижних конечностей остается неполностью ясной, однако, исследования патофизиологии послеоперационных тромбозов глубоких вен пролили некоторый свет на данную проблему [9, 10]. Были идентифицированы факторы высокого риска среди определенных групп пациентов [18]. Главным ранним осложнением тромбоза глубоких вен остается ТЭЛА. Посттромботический синдром — дорогостоящее в лечении и приводящее к длительной заболеваемости осложнение тромбоза глубоких вен, развивающееся в результате повреждения венозных клапанов и продолжительной обструкции сосуда [19, 20]. Риск развития как ТЭЛА, так и посттромботического синдрома возрастает у пациентов с рецидивом тромбоза глубоких вен. Поскольку возникновение рецидива тромбоза глубоких вен вероятнее у пациентов, не получавших адекватного лечения [21], становится очевидной важность точной диагностики данного патологического процесса.

Точная оценка пациентов с высоким риском развития или подозрительных на наличие тромбоза глубоких вен может потребовать определенных усилий. Хотя некоторые врачи полагаются исключительно на какой-либо один диагностический тест, другие в своем диагностическом подходе интегрируют методы визуализации венозной системы с элементами оценки физиологии формирования и лизиса тромба [22, 23]. Новые методы визуализации позволяют оценивать состояние периферической венозной системы, что ранее было невозможно [24].

Данная глава посвящена современному подходу к диагностике тромбоза глубоких вен, включая ценные диагностические методы достижения самой надежной оценки состояния пациента. Описания доступных диагностических методов выявления тромбоза глубоких вен были представлены в предыдущих главах. Определенные элементы различных диагностических ме-

тодов все же будут даны, для их рассмотрения в надлежащем клиническом аспекте.

Клиническая оценка

Общепризнанно, что объективная диагностика тромбоза глубоких вен является обязательной, так как клиническая оценка часто неточна [25]. К сожалению, подобное отношение породило мнение, что клиническая оценка вообще не имеет ценности для данной группы пациентов. Тем не менее клинические особенности могут использоваться для классификации пациентов с признаками тромбоза глубоких вен и совершенствования диагностической стратегии. Такие пациенты до диагностического тестирования могут быть подразделены на группы с высокой или низкой вероятностью развития тромбоза глубоких вен. Исследования показали, что подразделением пациентов перед исследованием на группы с низкой, умеренной или высокой вероятностью тромбоза глубоких вен достигается большая диагностическая точность [26].

Было продемонстрировано, что использование модели клинической вероятности тромбоза глубоких вен в сочетании с УЗИ компрессии общей бедренной и подколенной вен значительно уменьшило количество ложно-положительных и ложно-отрица- тельных диагнозов, полученных при использовании антеградной флебографии как основного диагностического исследования. Обнаружено, что у пациентов с высокой клинической вероятностью тромбоза глубоких вен в 85% случаев диагноз подтверждался флебографически. Исследователи предположили, что пациентам с низкой предиспытательной вероятностью и отрицательными результатами неинвазивных диагностических тестов не потребуется проведение лечения или дополнительных исследований, а пациентам с высокой предиспытательной вероятностью и положительными результатами неинвазивных тестов необходимо лечение. У пациентов с противоречивыми данными клинической оценки (предиспытательная вероятность) и диагностических тестов следует провести дополнительные исследования. Данный подход совпадает с мнением PIOPEDисследователей, которые продемонстрировали ценность клинической оценки пациентов с подозрением на ТЭЛА [27].

Флебография

Антеградная контрастная флебография в течении многих лет считалась диагностическим стандартным методом исследования тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Из-за многочисленных недостатков флебографии и получения более точных результатов с помощью дуплексной венозной ультрасонографии для диагностики острого тромбоза глубоких вен антеградная флебография теперь используется редко. Мнения, выражающие ценность флебографии, в целом не подтверждаются и основаны на выборочной оценке пациентов. Флебограммы для сообщений часто отбирались после завершения флебографии и признании хорошего качества снимков, вместо того чтобы производить оценку на момент исследования. По нашим и данным других авторов, антеградная флебография не может быть успешно проведена у 20–40% пациентов, которым она была назначена [28, 29]. У пациентов, которым осуществлен успешный венозный доступ для введения контраста, обычно достигается двухмерная визуализация нижних конечностей хорошего качества; однако оценка проксимальных отделов венозной системы обычно неадекватна [29].

Косвенные физиологические исследования

Физиологические исследования использовались для оценки глубокой венозной системы как косвенный метод диагностики тромбоза глубоких вен, при этом предполагалось, что сокращение максимального венозного оттока (импедансная плетизмография) [21, 30], фазные изменения дыхательного объема или аномальное увеличение (флебореография) [31, 32] являлись последствиями острого тромбоза глубоких вен. Для пациентов с клинически предполагаемым тромбозом глубоких вен физиологические тесты для выявления венозной обструкции оказались довольно надежными для того, чтобы идентифицировать пациентов с проксимальным тромбозом глубоких вен. Эти изменения в венозной физиологии и клиническом представлении симптомного тромбоза глубоких вен основаны на том, что острый тромбоз вызывает достаточную обструкцию глубокой венозной системы, чтобы изменить гемодинамику венозного оттока.

Физиологические тесты ненадежны у асимптомных пациентов с высоким риском [33]. Так как у многих из них имеется неокклюзирующий тромб, то мониторируемые физиологические параметры не были достаточно чувствительны, чтобы продемонстрировать отклонения (а также, отсутствовала венозная обстукция, достаточная для возникновения симптомов). Поэтому наблюдалась неприемлемо низкая чувствительность данных методов.

Дуплексная визуализация венозной системы

Дуплексная визуализация венозной системы является основным методом диагностики тромбоза глубоких вен. Он показывает превосходную диагностическую точность у пациентов с клинически подозреваемым тромбозом глубоких вен [33, 34]. Некоторые центры получили хорошие результаты у асимптомных пациентов, относящихся к группе высокого риска [34], тогда как другие сообщают о низкой чувствительности имеющихся программ у асимптомных пациентов [35]. Дуплексная визуализация венозной системы является более точным методом, чем физиологический тест для диагностики тромбоза глубоких вен [34, 36] и, в значительной мере, в начальном скрининге пациентов, являясь решающим диагностическим исследованием для определения тромбозов глубоких вен в большинстве медицинских центров.

Магнитно-резонансная венография

Магнитно-резонансная венография продемонстрировала превосходную чувствительность в диагностике проксимального венозного тромбоза по сравнению с антеградной флебографией [24]. Применение данного метода ограничивают его трудная доступность, высокая стоимость, наличие у пациента металлических имплантов и клаустрофобии. Истинную ценность магнитно-резо- нансная венография представляет для пациентов с тромбозом тазовых и полых вен, у которых традиционные диагностические тесты не обеспечивают адекватную оценку. Совершенствование техники, применение магнита на 1,5 тесла, внутривенное введение гадолиния, и время обработки полученных данных увеличивают полезность этой ценной техники.

Анализы крови

С 1980-х годов в целях улучшения диагностики острого тромбоза глубоких вен был пересмотрен подход к использованию анализов крови. Были сделаны попытки идентифицировать надежные

маркеры, которые могли бы указать на наличие острого тромба. Изучались продукты распада фибриногена, вырабатывающиеся при формировании тромба, а также продукты распада фибриногена, получающиеся при физиологическом фибринолизе [37, 38]. Фрагменты протромбина и фибринопептиды A и B являются чувствительными побочными продуктами формирования тромба, но их обнаружение клинически не признано. Исследование D-диме- ра — продукта деградации фибриногена, образующегося при фибринолизе (при воздействии фактор XIII на фибрин), оказалось полезным в оценке пациентов с подозрением на тромбоз глубоких вен. Хотя отмечается повышение уровня D-димера у послеоперационных и имеющих острую патологию пациентов [39], D-димер- негативный тест у пациентов с подозрением на тромбоз глубоких вен имеет высокую прогностическую ценность [22, 40]. Традиционный фермент-связанный иммуносорбентный анализатор (ELISA) считается самым лучшим для D-димер-анализа; однако он дорогостоящий, требует затрат времени и не практичен для клинического использования [38, 40].

Проводилась оценка множества быстрых анализаторов, результаты их работы сравнимы с результатами работы анализатора ELISA [22, 23] и подтвердили возможность достаточно быстрого и достоверного (для использования в клинике) определения D-димера в анализе крови. Хотя повышение уровня D-димера не может использоваться для принятия решений относительно лечебных мероприятий, наличие нормального уровня D-димера достоверно исключает тромбоз глубоких вен. Ginsberg с соавторами [22] показали, что нормальный уровень D-димера имеет прогностическую ценность 97% (исключая наличие тромбоза глубоких вен), а в подгруппе пациентов с низкой вероятностью тромбоза глубоких вен прогностическая ценность нормального уровня D-димера составила 99,4%.

Лечение острого тромбоза глубоких вен

За последние 5 лет произошли значительные изменения в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен. Врачи, участвующие в процессе лечения пациентов с венозными тромбоэмболическими нарушениями, понимают, что не все венозные тромбозы одинаковы. Локализация тромбоза глубоких вен, сопутствующие заболевания и факторы риска, а также тщательный учет всех факторов важны при составлении терапевтических рекомендаций.

Отмечены важные изменения в отношении к амбулаторному лечению, и многие пациенты с острым тромбозом глубоких вен получают лечение в амбулаторных условиях.

В предыдущих главах были рассмотрены отдельные антикоагулянты, однако в данной главе будут представлены некоторые детали для выделения определенных особенностей лечения пациентов.

Хотя тромбоз глубоких вен подразумевает формирование венозного тромба в любой из глубоких вен, в данной главе внимание сфокусировано на тромбозе глубоких вен нижних конечностей.

Надлежащее лечение острого тромбоза глубоких вен имеет важное значение для исхода заболевания (ближайшего и долгосрочного). Многочисленные исследования подчеркивают важность ранней антикоагуляционной терапии и потенциальные преимущества более новых низкомолекулярных гепаринов. Более поздние антикоагулянты, такие как парентеральные пентасахари-

ды или пероральные ингибиторы тромбина, проходят клинические испытания, и, вероятно, будут предложены в качестве альтернативного лечения многим пациентам. При лечении пациентов с обширным тромбозом глубоких вен (илеофеморальным тромбозом ГВ) имеют преимущества методы, направленные на удаление тромба, такие как местный катетерный тромболизис или венозная тромбэктомия с последующей эффекивной антикоагуляционой терапией, и эти варианты лечения будут интегрированы в общую и плеофеморальную ТГВ.

Особенности антикоагулянтной терапии

Цель раннего назначения антикоагулянтной терапии, содержащей гепарин, состоит в том, чтобы прервать текущий тромбоз, тогда как целью долгосрочного приема оральных антикоагулянтов, содержащих варфарин, является профилактика, нацеленная на предотвращение рецидива острого венозного тромбоза. Общепринято считать, что уровень гепарина 0,2 МЕ/мл или выше эффективно ингибирует формирование тромбина и прерывает текущий венозный тромбоз [41–44]. Исследования на людях и животных указывают, что целевой уровень содержания гепарина в плазме для максимальной эффективности составляет 0,2–0,4 МЕ/мл [41–44], поддержание терапевтического уровня гепарина особенно важно в первые несколько дней лечения острого тромбоза глубоких вен. Наиболее широко используемым тестом для контроля терапии гепарином является АЧТВ — это общий коагуляционный тест, который не отражает непосредственного уровня содержания гепарина в плазме [45, 46]. Несколько исследований показали, что увеличение уровня АЧТВ в более чем 1,5 раза по сравнению с исходным контрольным уровнем в целом коррелирует с содержанием гепарина в плазме на уровне 0,2 МЕ/мл [47]. Большинством клинических испытаний установлено, что риск рецидива венозного тромбоэмболизма связан непосредственно с дозировкой гепарина [48–50], и что клинический рецидив, при дозировке гепарина хотя бы 1250 Ед/ч маловероятен [47]. Это в наибольшей степени подтверждает факт, что данная доза гепарина связана с эффективной терапевтической антикоагуляцией, но не является «пороговой».

Пероральная антикоагулянтная терапия, содержащая варфарин, используется, чтобы на длительное время защитить пациентов от рецидива венозного тромбоза. Данные препараты ингибируют синтез четырех витамин K-зависимых факторов свертывания — II, VII, IX и X— а также, как минимум, двух витамин-К-зависимых антикоагуляционных факторов — протеинов C и S. Так как протеин C является относительно быстрым плазмокинетиком, то снижение эффективного уровня протеина C при помощи нагрузочной дозы варфарина может направить систему гемостаза по пути коагуляции, а не антикоагуляции в течении первых 24–48 ч терапии. Поэтому становится очевидной необходимость эффективной начальной антикоагуляционной терапии с применением гепарина. Снижение содержания факторов X и II требуется для эффективной долгосрочной антикоагуляционной терапии варфарином, и в связи с длинным периодом полураспада данных факторов требуемая продолжительность сочетанной терапии с использованием гепарина составляет от 4 до 7 дней. Раннее введение варфарина в первый день лечения, позволяет сократить продолжительность терапии гепарином до 4–6 дней у большинства пациентов. Это повышает эффективность, уменьшает стоимость лечения и минимизирует развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении.

Гепарин

Эффективная антикоагуляция предотвращает нарастание тромба и позволяет системе эндогенного фибринолиза уменьшить объем тромба и произвести реканализацию тромбированной вены.

Биологический период полураспада нефракционированного гепарина не соответствует простым законам кинетики. Увеличение доз гепарина непропорционально продлевает период полураспада, тогда как обширный тромб уменьшает период полураспада, таким образом в терапии отсутствует линейная взаимосвязь «до- за–ответ» [51, 52]. В целом период полураспада гепарина составляет 1,5–2 ч. Гепарин связывается тромбоцитами [51], сосудистым эндотелием [52], антитромбином III [53] и нейтрализуется тромбоцитарным фактором 4 [54] и другими протеинами плазмы, такими как богатый гистадином гликопротеин и витронектин.

Терапевтическая начальная антикоагуляция важна для уменьшения вероятности будущих тромбоэмболических эпизодов. Неадекватная (субтерапевтическая) антикоагуляция приводит к значительно более высокому проценту рецидивов тромбоэмболических эпизодов. Рандомизированные испытания показали 15-кратное увеличение рецидивов тромбозов глубоких вен при назначении на начальных стадиях субтерапевтических доз гепарина [55, 56]. В связи с тем что рецидив возникает спустя месяцы, для лечащего врача не всегда очевидно, что причина тому — неадекватная ранняя антикоагуляционная терапия.

Ранняя агрессивная антикоагуляция, поддерживающая активированное частичное тромбопластиновое время (AЧТВ) > 100 с, связана со значительно меньшим количеством рецидивов тромбоэмболических осложнений. Если у пациента нет сопутствующих заболеваний, предрасполагающих к кровоточивости, то риск развития кровотечения не повышается, так как продолжительность применения супратерапевтических доз антикоагулянтов относительно коротка. К сожалению, прием только оральных антикоагулянтов без первоначальной и сопутствующей терапии гепарином ассоциируется со значительно более высоким риском рецидивов венозных тромбозов [56]. Эти отношения, несомненно, результат применения субтерапевтических доз антикоагулянтов на ранней стадии, усиленный варфарин-индуцированным дефицитом протеина C, приводящим к относительному состоянию прокоагуляции. Проверки антикоагулянтной терапии гепарином демонстрируют, что большинство пациентов продолжают полу-

чать неадекватное лечение [56, 57]. Исследователи подтвердили, что инструктированный подход по назначению гепарина (табл. 89.1) более эффективен, чем субъективный индивидуальный подход, принятый многими клиницистами [59].

Назначая антикоагуляционную терапию гепарином при острых тромбозах глубоких вен, при отсутствии сопутствующих заболеваний, предрасполагающих к развитию кровотечений, мы предписываем 10 000 МЕ внутривенно болюсно, с последующей инфузией 2000 МЕ/ч и контролем АЧТВ по крайней мере через 8 ч после болюсного введения гепарина, с целью поддержания АЧТВ > 100 с. Этот уровень антикоагуляции требуется в течение только 4–5 дней, далее применение гепарина приостанавливают, так как оральные антикоагулянты достигли своего терапевтического уровня активности (при МНО > 2,0). Использование подхода, представленного в табл. 89.1, также является хорошей альтернативой. Однако, работая с пациентами с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечения, необходимо настороженно относится к вероятности потенциальных кровотечений.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения является хорошо известным осложнением терапии гепарином, вызванным выработкой гапарин-специфичным иммуноглобулином G антител против комплексов гепарин-PF4 [60]. Иммунные комплексы, которые взаимодействуют с Fc-рецепторами тромбоцитов, стимулируют активацию и аггрегацию тромбоцитов, а также увеличивают генерирование тромбина. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения обычно распознается спустя 5–10 дней после начала терапии гепарином. Однако резкое падение числа тромбоцитов может произойти уже после отмены гепарина (в период до 3 месяцев) [61]. О гепарин-индуцированной тромбоцитопении сообщают у 2–8% пациентов, получающих гепарин, и чаще она происходит при терапии бычьим гепарином, чем свиным. Гепарин-индуцирован- ная тромбоцитопения — это иммунологический ответ по типу ан- тиген-антитело, который не связан с дозировкой. Об сероконверсии антител гепарин-индуцированной тромбоцитопении сообщают у 8–17% пациентов, получающих нефракционированный гепарин; однако тромбические осложнения встречаются только у пациентов со значительным снижением числа тромбоцитов. Необходимо контролировать число тромбоцитов у всех пациентов, получающих гепарин, независимо от путей введения или назначаемой дозы. Если начальная терапия гепарином ограничивается перио-

дом 7 или менее дней, то частота развития гепарин-индуцирован- ной тромбоцитопении составляет менее 1%. Контроль числа тромбоцитов необходимо осуществлять между 3-м и 5-м днями. Если гепарин назначается на более длительный период, следующий контроль числа тромбоцитов должен быть осуществлен между 7-м и 10-м днями, а далее на 14-й день. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения редко возникает после 14 дней гепаринотерапии, однако осложнения гепарин-индуцированной тромбоцитопении могут развиваться спустя 1 месяц после того, как прекращают терапию гепарином. Понижение числа тромбоцитов более чем на 30% указывает на высокую вероятность гепарин-индуцированной тромбоцитопении, поэтому необходимо прекратить применение гепарина и назначить альтернативную антитромботическую терапию.

Оральные антикоагулянты

Как уже упомяналось, компоненты варфарина ингибируют витамин К-зависящие факторы свертывания II, VII, IX, и X. Варфарин не приводит к немедленному воздействию на систему коагуляции в связи с тем, что должно произойти очищение кровотока от циркулирующих в нем факторов свертывания. Компонентам варфарина в среднем требуется 4–5 дней применения для достижения адекватного снижения факторов свертывания и терапевтического удлинения протромбинового вермени, поэтому на этот период, до достижения требуемого эффекта, пациентам назначают гепарин. Первичная терапия одним варфарином ассоциируется с неприемлемо высоким уровнем рецидивов венозных тромбоэболических осложнений [56].

Необходимая интенсивность терапии оральными коагулянтами была определена при помощи проспективных исследований. Оказалось, что достижение увеличения протромбинового времени в 1,5 раза по отношению к контрольному или уровня МНО от 2,0 до 3,0 столь же эффективно в предотвращении рецидивов тромбоэмболических событий, как и более выраженная степень гипокоагуляции, однако оно сопровождается гораздо меньшим числом кровотечений. Таким образом, целевой уровень МНО составил 2,5. Контроль терапии оральными антикоагулянтами подвергся критической оценке, и в настоящее время контроль уровня МНО является тем стандартом, которого необходимо придерживаться всем пациентам. Поскольку коэффициент протромбинового времени оказался весьма изменчивым в зависимости от утилизации тромбопластина, принятие МНО в качестве контроля позволило стандартизировать терапию и усилить безопасность.

Основным осложнением терапии оральными антикоагулянтами является кровотечение. Часто оно коррелирует со степенью выраженности гипокоагуляции, которая определяется по протромбиновому времени. Такое негеморрагическое осложнение, как кожные некрозы, связано с гетерозиготным дефицитом протеина С и злокачественностью.

Компоненты варфарина проникают через плаценту и могут оказать тератогенный эффект, характеризуемый как «варфариновая эмбриопатия». Он может быть представлен назальной гипоплазией и/или хондродисплазией, которые образуются при приеме оральных антикоагулянтов в первый триместр беременности. Развитие нарушений центральной нервной системы может произойти в результате приема варфарина в течении любого триместра беременности. Существует потенциальный риск развития неонатального кровотечения, особенно во время родов, в результате травматизации при прохождении по родовым путям. Поскольку компоненты гепарина не проникают через плаценту, то отсутствует риск развития врожденных дефектов и уменьшается риск неонатального кровотече-

ния. Все женщины детородного возраста, принимающие варфарин, должны избегать беременности. При наличии показаний для применения антикоагулянтной терапии во время беременности назначают подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина.

Низкомолекулярный гепарин

Низкомолекулярные гепарины функионируют путем ингибирования активности факторов Xa и IIа, с более выраженной анти-Xa активностью (2 : 1–4 : 1). Низкомолекулярный гепарин обладает более длительным периодом полураспада (4–4,5 ч), по сравнению с нефракционированным гепарином, и обеспечивает значительно более высокий уровень содержания в плазме при подкожных инъекциях благодаря лучшей биодоступности(80–90% против 20%) [62]. У низкомолекулярных гепаринов отмечается меньшая вариабельность антикоагуляционного ответа на фиксированную дозу. Из-за своих фармакокинетических свойств они позволяют получить устойчивый и длительный антикоагулянтный эффект при назначении подкожно 1–2 раза в день без необходимости лабораторного контроля. Низкомолекулярные гепарины также имеют преимущество в отношении числа случаев развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (приблизительно 1 : 10 от уровня при использовании нефракционированного гепарина) вследствие меньшего взаимодействия с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором IV. Длительная терапия низкомолекулярными гепаринами связана с меньшим риском развития остеопороза по сравнению с нефракционированным гепарином, из-за меньшего взаимодействия с остеокластами.

Применение низкомолекулярных гепаринов одобрено в Соединенных Штатах для профилактики тромбозов глубоких вен у пациентов в общехирургических и ортопедических отделениях, для лечения острых тромбозов глубоких вен и ТЭЛА, для предотвращения ишемических осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без зубца Q. Очевидно, что данные новые антикоагулянты безопасны и эффективны в лечении острого тромбоза глубоких вен. В табл. 89.2 представлен метаанализ рандомизированных исследований, оценивавших лечение острого тромбоза глубоких вен подкожным введением фиксированной (в зависимости от массы тела) дозы низкомолекулярного гепарина в сравнении с внутривенным введением регулируемых доз нефракционированного гепарина [63]. В список внесены случаи рецидивов симптомного венозного тромбоэмболизма, венографически подтвержденное разрешение тромбоза, существенные кровотечения, уровень летальности. Одно-, двукратные ежедневные подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина, не требующие лабораторного контроля, обладают существенным преимуществом для лечения острых тромбозов глубоких вен. Из-за легкости введения низкомолекулярных гепаринов и отсутствия необходимости лабораторного контроля амбулаторная терапия острых тромбозов глубоких вен среди пациентов, не требующих госпитализации в связи с наличием других заболеваний, стала рутинной. К формулярным препаратам низкомолекулярных гепаринов, одобренным для применения относят эноксипарин (Lovenox) и тинзапарин (Innohep). Вероятно, что в будущем будут одобрены для назначения другие препараты низкомолекулярных гепаринов. Пациенты при лечении острого тромбоза глубоких вен без ТЭЛА должны подкожно получать эноксипарин в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч или 1,5 мг/кг каждые 24 ч. Альтернативно, можно использовать тинзапарин в дозе 175 МЕ/кг/сут. Лечение низкомолекулярными гепаринами продолжают 4–5 дней одновременно с назначением препаратов варфарина; отмену низкомолекулярных гепаринов производят при достижении уровня МНО > 2,0.

Стратегии лечения

Последующие лечебные тактики рекомендованы с учетом уровня и распространенности тромбозов. Данные рекомендации основаны на понимании природы острого тромбоза глубоких вен и учета существующих методов лечения.

Тромбоз вен голени

Венозный тромбоз, ограниченный венами голени, является важной клинической проблемой; однако подходы к его лечению остаются противоречивыми. Изолированные тромбы вен голени не всегда приводят к серьезным последствиям и не являются причиной включения пациента в группу высокого риска возникновения ТЭЛА. Однако тромбы вен голени эмбологенны, а распространение тромбоза в крупные проксимальные вены увеличивает риск ТЭЛА и посттромботического синдрома.

Являются ли пациенты симптомными или асимптомными, обнаружены ли тромбы вен голени случайно при скининговом обследовании стационарных больных, относящихся к группе высокого риска, или у симптомных амбулаторных больных — все эти вопросы еще более усложняют данную клиническую проблему. По результатам нескольких исследований, производивших наблюдение за пациентами с изолированным тромбозом вен голени, частота рас-

Тромбоз вен голени

Повторная оценка для назначения Наблюдение антикоагулянтов

Рис. 89.3. Алгоритм лечения пациентов с тромбозом вен голени.

пространения тромбоза в проксимальном направлении достигает 30% у послеоперационных и госпитализированных пациентов. Раннее распространение тромбоза обнаружено у 10% симптомных пациентов. Если пациентам с изолированным тромбозом глубоких вен голени не проводилась антикоагуляционная терапия, то процент рецидивов тромбоэмболических осложнений достигал 30% [64, 65].

Полученные результаты доказывают, что лечение пациентов с тромбозом вен голени необходимо, особенно при сохраняющемся риске развития тромбоэмболии, или в случаях, когда не идентифицирована и не устранена причина тромбоза глубоких вен голени (рис. 89.3). Положительный эффект у амбулаторных симптомных пациентов с тромбозом глубоких вен голени и стационарных больных с сохраняющимся риском тромбоэмболии наблюдается при назначении антикоагулянтов на срок от 6 недель до 3 месяцев. Если пациенту противопоказано назначение антикоагулянтной терапии, из-за высокого риска развития кровотечения, то необходимо осуществлять дуплексное визуализационное мониторирование венозной системы с 5–7-дневным интервалам на протяжении 10–14 дней, или до окончания периода высокого риска и из-за возвращения к обычному ритму жизни. Если наблюдается нарастание тромбоза в проксимальную венозную систему, то производят переоценку пациентов для назначения определенной терапии.

Бедренно-подколенный венозный тромбоз

В связи с тем что у 40% пациентов с проксимальным тромбозом глубоких вен отмечается наличие асимптомной ТЭЛА, при первичном обследовании пациентов с наличием проксимального тромбоза глубоких вен необходимо произвести мониторирование вентиляционной перфузии [66]. Однако рутинное мониторирование вентиляционной перфузии часто не всегда доступно из-за высокой стоимости, хотя результаты мониторирования вентиляционной перфузии могут иметь практическую ценность в лечении пациентов с развитием симптомов плеврита, которым назначена антикоагуляционная терапия. Приблизительно у 25% пациентов с первоначально асимптомной ТЭЛА во время антикоагуляционной терапии появляются новые признаки или симптомы легочной эмболии (обычно плевритный дискомфорт в груди), и эти новые признаки часто интерпретируются как неэффективность терапии антикоагулянтами в тех случаях, если врач не обладает документированными данными о наличие у пациента исходного нарушения вентиляционной перфузии. Повторное сканирование легкого, при котором отсутствуют новые дефекты перфузии, ука-

зывает, что появившиеся симптомы являются последствием предшествующей ТЭЛА, а также подтверждают, что терапия эффективна и установка кава-фильтра не показана.

В проведении незамедлительной терапии особенно нуждается тромбоз глубоких вен с вовлечением бедренной и подколенной вен. Терапия антикоагулянтами является стандартом, хотя она не позволяет активно удалить тромбы из глубокой венозной системы. Эффективная антикоагуляция, однако, позволяет физиологическому фибринолизу реканализировать окклюзированные вены. Кроме того, даже в отсутствие реканализации заболеваемость может быть минимальной, если тромб ограничивается поражением бедренной вены в области бедра. Было показано, что перевязка бедренной вены ниже устья глубокой вены бедра, приводит к меньшей заболеваемости [67], так как у большинства пациентов имеется адекватная коллатеральная сеть вокруг средне-бедренной окклюзии. В свете этих наблюдений, ранняя эффективная антикоагуляционная терапия является предпочтительным методом лечения.

Немедленное лечение включает либо внутривенное введение нефракционированного гепарина (для стационарных больных), либо подкожное введение низкомолекулярного гепарина для амбулаторных больных (и многих стационарных больных). Если для лечения выбрана терапия внутривенным нефракционированным гепарином, то нами отдается предпочтение не мониторируемой антикоагуляции, созданию супратерапевтической антикоагуляции в течение первых 3–4 дней терапии у пациентов без сопутствующих заболеваний с риском кровотечения. Супратерапевтическая гепариновая антикоагуляция (ПТВ > 100 с) в течение 3–5 дней не связана с дополнительным риском развития кровотечений, при отсутствии сопутствующих заболеваний с риском кровотечения [68]. При терапевтических концентрациях нефракциованного гепарина 2/3 дозы не обладают антикоагулянтной активностью. Однако при более высоких концентрациях гепарина (супратерапевтический уровень), молекулы как высокой, так и низкой плотности катализируют эффект антитромбина на плазменный белок — кофактор гепарина II [69]. Прием оральных антикоагулянтов начинают незамедлительно и продолжают в течение длительного срока, при поддержании уровня МНО от 2,0 до 3,0. Пациентам разрешают ходить без ограничений. Необходимая продолжительность антикоагуляционной терапии остается предметом для исследований, однако существует мнение, что так как прием антикоагулянтов в течение года более эффективен, чем в течении более короткого периода [70], то год — это минимальный срок лечения. Более длительная терапия показана пациентам с распространенным тромбозом глубоких вен и тем, у кого обнаруживается стойкая венозная обструкция при повторных дуплексных исследованиях после одногодичного курса терапии.

Некоторым симптомным пациентам с бедренно-подколенным тромбозом глубоких вен, предъявляющим жалобы на боли и отек, полезно проведение тромболизиса. Тромболизис лучше проводить, когда тромб простирается через бедренные и подколенную вены и захватывает область соустья подколенной вены и вен голени. В этом случае направленный катетерный тромболизис наиболее предпочтителен (рис. 89.4).

Пациенты с онкологическими заболеваниями, наличием антикардиолипиновых антител, дефицитом антитромбина и те, у кого наблюдаются рецидивы венозных тромбоэмболических событий, должны пожизненно получать терапию антикоагулянтами. Поддержание МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0 при целевом уровне — 2,5 ассоциируется с низким риском развития кровотечений, однако сохраняется эффективная защита от рецидивов тромбозов [71]. Пациентам, у которых отмечаются рецидивы тромбозов глубоких вен, проводится исследование на выявление онкологиче-

ских заболеваний и нарушений в системе коагуляции, затем назначается антикоагулянтная терапия (необязательно оральными антикоагулянтами). Так, лучшей терапией для онкологических пациентов с рецидивирующим тромбозом глубоких вен является длительное применение низкомолекулярного гепарина, так как препараты варфарина часто неэффективны и увеличивают вероятность развития кровотечений [72–74].

Низкомолекулярные гепарины стали предпочтительными в использовании при первоначальной терапии большинства пациентов с острым тромбозом глубоких вен [71]. Рекомендуется назначение подкожных инъекций эноксипарина в дозе 1 мг/кг (в зависимости от массы тела) каждые 12 ч или 1,5 мг/кг ежедневно, или тинзапарина в дозе 175 МЕ/кг ежедневно. Терапию продолжают до момента, когда длительность приема оральных антикоагулянтов составит 4 и более дней, а также по достижении терапевтического уровеня МНО. Так как низкомолекулярные гепарины вводятся подкожно и не требуют мониторирования, то нет необходимости в госпитализации для обеспечения безопасности и эффективности терапии. Может быть рекомендована первичная госпитализация на 24 ч для инструктирования и обучения пациента, а также для разработки плана последующего лечения.

От перевязки бедренной вены ниже устья глубокой бедренной вены, как первичного этапа в лечении большинства пациентов с тромбозом глубоких вен бедра и более дистальных отделов решено отказаться, однако этот метод может быть полезным для определенных групп пациентов, которым противопоказана терапия антикоагулянтами. Перевязка поверхностной бедренной вены эффективна для предотвращения ТЭЛА и распространения в более проксимальные отделы венозной системы среди пациентов с односторонним тромбозом, расположенным дистальнее устья глубокой бедренной вены. Интересно, что в данной группе пациентов посттромботические осложнения малочисленны [75], что подтверждает важность сохранения дренажа через глубокую бедренную вену.

Пациентам, с проксимальным венозным тромбозом, имеющим абсолютные противопоказания к применению антикоагулянтов, и тем, у которых развилась ТЭЛА во время терапии антикоагулянтами, показана установка кава-фильтра. Чрескожная установ-

Рис. 89.4. Базовый алгоритм лечения пациентов с илеофеморальным венозным тромбозом