Харченко Фармакология

лочки носа, а с другой – угнетает хемотаксис и адгезию эозинофилов к эндотелиальным клеткам. Таким образом, фексофенадин не только блокирует Н1-рецепторы, но и угнетает процесс вовлечения клеток воспаления в аллергиче- скую реакцию. Следовательно, его противоаллергическое действие превышает антигистаминный эффект (табл. 13).

Таблица 13. Блокаторы H1-рецепторов II поколения

(активные метаболиты)

В заключение следует отметить, что наибольшая эффективность АГ-препаратов I и II поколения доказана при заболеваниях, в патогенезе которых основная роль принадлежит атопическим и псевдоаллергическим реакциям.

Прямыми показаниями для назначения АГ-препаратов являются:

•аллергический риноконъюнктивит;

•острая крапивница и отек Квинке, хроническая рецидивирующая крапивница;

•атопический дерматит.

Антигистаминные препараты I поколения, помимо взаимодействия с Н1-рецепторами, блокируют и рецепторы дру-

141

гих типов. При этом отмечаются нежелательные реакции, среди которых выделяется седативный эффект. Представители данной группы антигистаминных препаратов могут применяться при атопических заболеваниях кожи в педиатрической практике в тех случаях, когда у детей, не посещающих организованные коллективы, наблюдаются повышенная раздражительность и нарушение сна. В то же время нецелесообразно назначать курсовую терапию антигистаминными препаратами I поколения в период посещения детьми организованных коллективов (детские сады, школы). Это связано с тем, что длительное применение указанных препаратов приводит к развитию седативного эффекта, снижению внимания, уменьшению способности к сосредоточению и интеллектуальной концентрации и может негативно сказываться на успеваемости.

Антигистаминные препараты II поколения отличаются более высокой избирательной способностью блокировать Н1-рецепторы, при их использовании в подавляющем большинстве случаев седативный эффект не развивается. Кроме того, фармакокинетические особенности таких препаратов, как лоратадин, цетиризин, позволяют использовать их 1 раз в сутки, что значительно повышает комплаентность лечения. Поэтому при необходимости проведения курсового лечения или продолжительного профилактического (противорецидивного) лечения применяются антигистаминные препараты именно этого поколения с оптимальным соотношением «эффективность / безопасность» и высокой комплаентностью.

При выборе АГ-препарата для курсового лечения следует учитывать:

•индивидуальную чувствительность к его действию (степень седативных проявлений, возможность парадоксального и токсического эффекта, дозозависимые эффекты);

•возможность побочного действия на ЦНС, сердечнососудистую систему;

•особенности фармакокинетики и фармакодинамики (различия в быстроте наступления противогистаминного эффекта, продолжительности терапевтического действия).

Выбор АГ-препаратов разных поколений, их дозы и длительность лечения при определенном заболевании следует решать индивидуально в каждом конкретном случае с уче- том индивидуальных особенностей и преморбидного фона

142

ребенка, выраженности клинических проявлений болезни и степени риска развития побочных эффектов комплексной терапии.

Ситуационные задачи

Задача № 1. Ребенку 6 месяцев, с рождения находится на искусственном вскармливании адаптированной молоч- ной смесью. Две недели назад введен прикорм – овощное пюре (цветная капуста) домашнего приготовления на молоке. С 2-месячного возраста на коже появились и в последнее время усилились проявления атопического дерматита в виде сухости, мелкопластинчатого шелушения, гиперемии щек, участков инфильтрации на бедрах и в подколенных областях. После введения прикорма стал более беспокойным, участились срыгивания между кормлениями створоженным молоком с примесью слизи. Аппетит сохранен. Стул 4–6 раз в сутки, кашицеобразный с зеленью и слизью. Ребенок имеет дефицит массы тела 16%. Семейный анамнез отягощен ( у отца – нейродермит). Ваша тактика? Нуждается ли ребенок в коррекционном медикаментозном лечении? Выпишите рецепты на необходимые лекарственные препараты.

Задача № 2. Девочка 3 месяцев находится на грудном вскармливании. На коже волосистой части головы, за ушами имеются проявления дерматита в виде сухости, умеренная гиперемия щек. В связи с гипогалактией у матери возникла необходимость перевода ребенка на искусственное вскармливание. Генеалогический анамнез отягощен по двум линиям: у матери ребенка поллиноз с дошкольного возраста, у отца – бронхиальная астма. Ваша тактика? Какие медикаментозные назначения нужно сделать? На назначаемые лекарственные препараты выпишите рецепты.

При подготовке к занятию выписать следующие рецепты ребенку 13 лет массой тела 45 кг:

•димедрол â/ì;

•диазолин внутрь;

•супрастин внутрь;

•супрастин â/ì;

•тавегил внутрь;

143

Занятие ¹ 6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Основные вопросы

Средства, применяемые при нарушениях функции желез желудка (повышающие и понижающие секрецию, средства заместительной терапии). Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты. Принципы дифференцированного выбора препарата при различных нозологических формах в детской практике.

Препараты, регулирующие тонус и двигательную активность ЖКТ (прокинетики). Классификация. Клиникофармакологическая характеристика различных препаратов. Показания и противопоказания к назначению. Побоч- ные эффекты, их предупреждение и коррекция. Принципы дифференцированного выбора препарата в детской практике.

Препараты, применяемые при заболеваниях поджелудочной железы (средства заместительной терапии; угнетающие активность ферментов полжелудочной железы). Классификация. Клинико-фармакологическая характеристика различных препаратов. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты, их предупреждение и коррекция. Принципы дифференцированного выбора препарата в детской практике.

Желчегонные средства. Классификация. Клинико-фар- макологическая характеристика различных препаратов. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты, их предупреждение и коррекция. Принципы дифференцированного выбора препарата в детской практике.

Гепатопротекторы. Классификация. Клинико-фарма- кологическая характеристика различных препаратов. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты, их предупреждение и коррекция. Принципы дифференцированного выбора препарата в детской практике.

Слабительные ЛС. Классификация. Клинико-фарма- кологическая характеристика различных препаратов. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эф-

145

фекты, их предупреждение и коррекция. Тактика выбора препарата при запорах у детей.

Антидиарейные ЛС. Классификация. Клинико-фар- макологическая характеристика различных препаратов. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты, их предупреждение и коррекция. Особенности использования антидиарейных средств при поносах инфекционной и неинфекционной этиологии у детей. Критерии эффективности и безопасности применения антидиарейных ЛС.

Средства, регулирующие кишечный биоценоз (эубиотики). Классификация. Клинико-фармакологическая характеристика пробиотиков, пребиотиков. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты, их предупреждение и коррекция. Принципы дифференцированного выбора препарата в детской практике. Критерии эффективности и безопасности применения у детей.

Информационный блок

Желудочное кислотообразование является, с одной стороны, важной составляющей процесса пищеварения, с другой, при его патологических состояниях, – причиной многих, так называемых кислотозависимых, заболеваний, среди которых патология пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), желудка и двенадцатиперстной кишки (язвенная болезнь, хронический гастрит, гастродуоденит, синдром неязвенной функциональной диспепсии) занимает одно из первых мест.

Процесс секреции соляной кислоты (НСl) париетальными клетками основан на трансмембранном переносе протонов и осуществляется специфическим протонным насосом Н+/Ê+- зависимой АТФ-азой (рис. 2). При активизации молекулы Н+/Ê+-АТФ-азы встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и за счет энергии АТФ переносят ионы водорода из клетки в просвет желудка, обменивая их на ионы калия из внеклеточного пространства. Этот процесс предваряет выход из цитозоля париетальной клетки ионов хлора (Cl-), таким образом в просвете секреторного канальца обкладочной клетки и образуется НСl. Благодаря функционированию Н+/Ê+-АТФ-азы создается

146

Рис. 2. Регуляция секреции соляной кислоты в желудке

существенный концентрационный градиент ионов водорода и устанавливается значительная разница рН между цитозолем париетальной клетки и просветом секреторного канальца. Ни одна из других клеток человеческого организма никогда не граничит со средой с такими низкими значениями рН. Строение обкладочной клетки поляризовано, на ее базолатеральной мембране располагается ряд рецепторов, которые регулируют секреторную активность. Париетальная клетка не является обособленной структурой. Она находится под влиянием вегетативной нервной системы, тесно связана с G-гастринпродуцирующими клетками и D-клетками, продуцирующими соматостатин. Стимуляция рецепторов париетальной клетки ацетилхолином, гистамином, гастрином с помощью группы вторичных сигнальных молекул активизирует работу протонной помпы. Рецепторы для соматостатина, простагландинов, эпидермального фактора роста участвуют в обратном процессе – ингибировании кислотной продукции, в том числе стимулированной гистамином.

147

Решающим звеном в патогенезе язвенной болезни является дисбаланс между факторами агрессии и факторами защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Важное место в ульцерогенезе отводится усилению воздействия агрессивного фактора, связанного с увеличением продукции НСl. Избыточная продукция последней при язвенной болезни, с одной стороны, генетически детерминирована (увеличение массы обкладочных клеток, повышенное высвобождение гастрина в ответ на прием пищи), с другой стороны, связана с нарушением нейроэндокринной регуляции (усилением вагусного влияния, гиперплазией и гиперфункцией G-, ЕСL-клеток).

В соответствии с патогенезом условно выделяют несколько групп ЛС.

Антисекреторные средства. И н г и б и т о р ы Н+/К+- А Т Ф-а з ы, èëè и н г и б и т о р ы п р о т о н н о г о н а с о с а

(ИПН). Занимают центральное место среди противоязвенных ЛС. Во-первых, это связано с тем, что по антисекреторной активности, а следовательно, и по клинической эффективности они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антигеликобактерного эффекта АБ, поэтому они включены во все схемы эрадикации H. pylori. Из препаратов этой группы в педиатрической практике в настоящее время используется омепразол, в интернистской клинике широко используются пантопразол, лансопразол, рабепразол.

Ф а р м а к о д и н а м и к а. Антисекреторный эффект этих ЛС реализуется не посредством блокирования рецепторов, участвующих в регуляции желудочной секреции, а путем прямого воздействия на синтез HCl. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париетальной клетки, результатом которых является выработка соляной кислоты (рис. 3).

Ингибиторы протонного насоса исходно не обладают биологической активностью. Но, являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где под влиянием соляной кислоты превращаются в сульфонамидные производные, которые образуют ковалентные дисульфидные связи с цистеином Н+/Ê+-АТФ-азы, ингибируя данный фермент. Для восстановления секреции париетальная

148

Рис. 3. Механизмы действия антисекреторных средств

клетка вынуждена синтезировать новый белок фермента, на что требуется около 18 ч. Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, в 2–10 раз более высокой, чем у Н2-гиста- миноблокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80–98%, в то время как при приеме Н2-гистаминоблокаторов – на 55–70%. По существу, ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели интрагастрального рН на уровне выше 3,0 более 18 ч и удовлетворяющими требованиям, сформулированным Burget для идеальных противоязвенных средств. ИПН не оказывают прямого влияния на выработку пепсина и желудочной слизи, но в соответствии с законом «обратной связи» повышают в 1,6–4 раза уровень гастрина в сыворотке, который достаточно быстро нормализуется после прекращения лечения.

Ф а р м а к о к и н е т и к а. При приеме внутрь ИПН протонного насоса, попадая в кислую среду желудочного сока,

149

могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в кислотоустойчивых капсулах. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола – 77%, ó лансопразола она вариабельна. Препараты быстро метаболизируются в печени, экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) è ÆÊÒ (лансопразол). Профиль безопасности ИПН при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии является очень высоким. Чаще всего при этом отмечаются головная боль (2–3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), диарея (2%), запоры (1% пациентов). В редких случаях – аллергические реакции в виде кожной сыпи или бронхоспазма. При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме ИПН в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 ìã пантопразола, 60 ìã лансопразола) возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, иногда – узелковая гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой желудка. Но необходимость длительного приема таких доз имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера– Эллисона и при тяжелом течении эрозивно-язвенного эзофагита, что в педиатрической практике наблюдается крайне редко. Омепразол è лансопразол умеренно ингибируют цитохром Р-450 в печени и, вследствие этого, замедляют элиминацию некоторых лекарственных препаратов (диазепам, варфарин). В то же время, метаболизм кофеина,

теофиллина, пропранолола, хинидина при этом не нарушается.

Форма выпуска и дозы. Омепразол (омез, лосек, зероцид, ультоп) выпускается в капсулах по 0,01; 0,02; 0,04 г, во флаконах по 42,6 мг омепразола натрия (соответствует 40 мг омепразола) для в/в введения. Применяется с 6 лет по 10–20 мг 1 раз в день перед завтраком. При синдроме Золлингера–Эллисона максимально допустимая суточная доза может составлять 120 мг, при приеме более 80 мг/сут доза делится на 2 раза. В настоящее время на фармацевти- ческом рынке Республики Беларусь появились новые формы омепразола: омез инста (20 ìã омепразола + 1680 ìã натрия бикарбоната), омез ДСР (20 ìã омепразола +

+30 ìã домперидона замедленного действия). Эзомепразол (нексиум) – единственный левовращающий-

ся изомер омепразола (все остальные – рацематы), выпу-

150