Харченко Фармакология

невозможно избежать токсических осложнений. Например, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и угнетают костный мозг и повреждают все быстро делящиеся клетки.

Многие ЛС вызывают изменения со стороны крови. Гемолитическая анемия встречается при использовании пенициллина, инсулина и других препаратов. Агранулоцитоз чаще развивается при назначении нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, бутадион), а также при лечении каптоприлом, цефалоспоринами и др. Тромбоцитопения встречается при терапии цитостатиками, рядом антибиотиков, противовоспалительными препаратами. Тромбоз сосудов развивается вследствие приема противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гестогены. Очень многие препараты вызывают нарушения со стороны ЖКТ. Так, метотрексат приводит к серьезным повреждениям слизистой оболочки тонкого кишечника. Токсическое действие на печень оказывают цитостатики, некоторые антибиотики, ряд противовоспалительных и обезболивающих средств.

Прямые токсические реакции. Они называются прямыми потому, что лекарства непосредственно токсически действуют на функциональную систему. Например, антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, гентамицин) проявляют нейротоксичность, оказывая токсиче- ское влияние на орган слуха (ототоксичность) и вестибулярный аппарат. К тому же данный класс антибиотиков проявляет токсичность в отношении поведенческих реакций, характеризующихся вялостью, апатией, заторможенностью, сонливостью.

Лекарства могут оказывать прямые гепатотоксические реакции. Например, фторотан (средство для наркоза) при повторном применении в короткие сроки может оказывать выраженный токсический эффект – вплоть до острой желтой дистрофии печени.

Прямые токсические эффекты могут реализоваться нефротоксичностью. Таким эффектом обладают мициновые антибиотики – аминогликозиды. При назначении препаратов этого ряда больному нужен постоянный контроль за состоянием анализов мочи (белок, кровь в моче и т.п.).

Следующий прямой токсический эффект – ульцерогенный (язвообразующий). Например, назначение салицила-

31

тов, глюкокортикоидов ведет к изъязвлению слизистой оболочки желудка, что необходимо учитывать при назна- чении указанных классов средств, особенно больным, уже страдающим язвенной болезнью.

Прямые токсические эффекты могут выражаться в эмбриотоксичности. Эмбриотоксическим называют неблагоприятное действие лекарств, не связанное с нарушением органогенеза, возникающее до 12 недель беременности. Токсическое действие лекарств в более поздний период беременности называют фетотоксическим. Необходимо помнить о данном эффекте при назначении ЛС беременным женщинам, проводя им фармакотерапию только по строгим показаниям.

Примеры: 1) назначение беременным стрептомицина может привести к глухоте у плода (поражение VIII пары черепно-мозговых нервов); 2) тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода; 3) у матери, страдающей морфинизмом, новорожденный также может страдать физической зависимостью к морфину.

Лекарственные средства могут обладать тератогенностью, т.е. таким повреждающим влиянием на дифференцировку тканей и клеток, которое приводит к рождению детей с разными аномалиями. Например, использование

âкачестве успокаивающего и снотворного средства талидомида, обладающего выраженным тератогенным эффектом, привело к рождению в странах Западной Европы нескольких тысяч детей с различными уродствами (фокомелия – ластоподобные конечности; амелия – отстутствие конечностей; гемангионы лица, аномалии ЖКТ).

Для изучения тератогенного действия веществ исследуют влияние препаратов на животных, хотя прямой корреляции влияния лекарственных веществ на животных и че- ловека нет. Например, у того же талидомида тератогенность

âэксперименте на мышах была выявлена в дозе 250–500 мг/кг массы, а у человека она оказалась равной 1–2 мг/кг.

Наиболее опасным в отношении тератогенного действия считается первый триместр (особенно период 3–8 недель беременности), т.е. период органогенеза. В эти сроки особенно легко вызвать тяжелую аномалию развития эмбриона.

При создании новых ЛС следует иметь также в виду возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как химическую мутагенность и канцерогенность. Мута-

32

генность – это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки, но особенно ее генетиче- ского аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства. Канцерогенность – это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Эстрогены способствуют развитию рака молочной железы у женщин в детородном возрасте.

Мутагенный и тератогенный эффекты могут проявиться спустя месяцы и даже годы, что затрудняет выявление их истинной активности. Тератогенность присуща антинеопластическим средствам, кортикостероидам, андрогенам, алкоголю. Канцерогенным действием обладают циклофосфамид, некоторые гормональные средства.

Нежелательные реакции при использовании ЛС могут выражаться развитием лекарственной зависимости или, если более глобально, наркоманией. Существует несколько основных признаков наркомании.

Психическая зависимость, т.е. такое состояние, когда

óбольного развивается неодолимое психическое влечение к повторному введению лекарственного вещества, например наркотика.

Физическая зависимость – этим термином обознача- ют наличие у больного сильнейшего физического недомогания без повторной инъекции лекарственного вещества, в частности наркотика. При резком прекращении введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, развивается явление лишения, или абстиненции. Появляются страх, тревога, тоска, бессоница. Возможно двигательное беспокойство, возникает агрессивность. Нарушаются многие физиологические функции. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода.

Развитие толерантности, т.е. привыкания.

Другими видами нежелательных эффектов, обусловленных свойствами самих лекарств, являются нарушения, связанные со сдвигами в иммунобиологической системе больного при приеме высокоактивных ЛС. Например, использование антибиотиков широкого спектра действия может проявиться изменением нормальной бактериальной флоры организма (кишечника), реализуемое развитием суперинфекции, дисбактериозом, кандидозом. Чаще всего в указанные процессы вовлекаются легкие и кишечник.

33

Кортикостероидотерапия и иммуносупрессивная терапия ослабляют иммунитет, в результате чего повышается риск развития инфекционных заболеваний, прежде всего оппортунистической природы (пневмоцистоз, цитомегаловирус и т.п.).

Рассмотрим токсические реакции лекарственных веществ, связанные с измененной чувствительностью организма больного.

Эта подгруппа реакций бывает двух видов:

•аллергические реакции;

•идиосинкразия.

Следует сказать, что отрицательные влияния, связанные с аллергическими реакциями, встречаются очень часто в медицинской практике. Их частота все время увеличивается. Возникают они независимо от дозы вводимого ЛС, а в их формировании участвуют иммунные механизмы. Аллергические реакции могут быть четырех типов.

Клиническая картина очень многообразна: крапивница, кожные сыпи, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, лихорадка, гепатит и т.д. Но главное – возможность развития анафилактического шока. Если для развития аллергических реакций требуется как минимум двухкратный контакт больного с лекарственным веществом, то развитие идиосинкразии – непереносимости лекарственных веществ при первичном контакте с ксенобиотиком, всегда связано с каким-либо генетическим дефектом, как правило, выражающимся отсутствием или крайне низкой активностью фермента. Например, использование противомалярийного препарата примахина у лиц с генетической энзимопатией (недостаточность активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) вызывает образование хинона, который обладает гемолитическим действием. При наличии данной ферментопатии опасно назначение ЛС, являющихся окислителями, так как это может приводить к гемолизу эритроцитов, лекарственной гемолитической анемии (ацетилсалициловая кислота, хлорамфеникол, хинидин, фурантоин).

Создание новых ЛС, оценка лекарств и их номенклатура. Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых препаратов. Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое сотрудничество которых абсолютно не-

34

обходимо при открытии новых препаратов. При этом поиск новых средств развивается по нескольким направлениям.

Основным путем является химический синтез препаратов, который может реализоваться в виде направленного синтеза или иметь эмпирический путь. Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), модификацией молекул соединений с известной биологической активностью (изменение структуры ацетилхолина – ганглиоблокатор гигроний) и т.д., то эмпирический путь состоит либо из случайных находок, либо поиска путем скрининга, т.е. просеивания различных химических соединений на фармакологи- ческую активность.

Одним из примеров эмпирических находок может служить случай обнаружения гипогликемического эффекта при использовании сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических пероральных противодиабетических средств (бутамид, хлорпропамид).

Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств – метод скрининга. Однако он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь). И здесь огромную роль в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.

В настоящее время ЛС получают главным образом посредством направленного химического синтеза, который может осуществляться:

•путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов);

•путем комплементарности, т.е. соответствия какимлибо рецепторам тканей и органов.

В арсенале ЛС помимо синтетических препаратов зна- чительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья растительного или животного происхождения, а также из различных минералов. Это, прежде всего, галеновы, новогаленовы препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из раувольфии змеевидной – резерпин, èç íà-

35

перстянки – сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин); из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота – гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тироксин,

Т-активин è ò.ä.).

Некоторые ЛС являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Пример – антибиотики. Лекарственные вещества растительного, животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.

Набирают темпы создания ЛС путем использования методов генной инженерии (инсулин è ò.ï.).

Новое ЛС, пройдя через все эти «этапы» (исследование фармактивности, фармакодинамики, фармакокинетики, изучение побочных эффектов, токсичности и т.д.), допускается на клинические испытания. Здесь применяется метод «слепого контроля», эффект плацебо, метод двойного «слепого контроля», когда ни врач, ни больной не знают, когда это плацебо используется. Информирована только специальная комиссия. Клинические испытания проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов.

Номенклатура ЛС. Многие ЛС, состоящие из одного активного вещества, могут быть названы по их химическому строению. В связи с большой сложностью их запоминания и неудобством применения химические названия в медицинской практике не используются.

В настоящее время для обозначения ЛС используют два вида названий.

Непатентованные международные, которые утверждаются официальными органами здравоохранения и используются в национальных и международных фармакопеях.

Коммерческие, или фирменные, названия, являющиеся коммерческой собственностью фармацевтических фирм. При этом один и тот же препарат может иметь множество названий. Транквилизатор диазепам имеет фирменные названия седуксен, сибазон, реланиум и т.д. Некоторые ЛС имеют более 100 наименований (например, витамин В12).

36

Занятие ¹ 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Оcновные вопросы

Классификация антимикробных ЛС.

Классификация антибиотиков по механизму действия, спектру активности, химическому строению. Комбинации антибиотиков (синергизм: потенцирование, аддитивность, индифферентность; антагонизм).

Фармакодинамика, фармакокинетика.

Спектр антимикробной активности.

Принципы выбора (эмпирический и этиотропный), определение режима дозирования в зависимости от локализации инфекции и тяжести состояния пациента, функции почек.

Побочные эффекты, их диагностика и профилактика.

Взаимодействия при назначении с препаратами других групп.

Классификация:

•пенициллинов;

•цефалоспоринов;

•карбапенемов;

•монобактамов;

•гликопептидов.

Информационный блок

Антибиотики. Традиционно среди антибактериальных препаратов выделяют природные (собственно антибиотики, продуцируемые микроорганизмами, например, пенициллины), полусинтетические (продукты модификации природных молекул: амоксициллин, цефазолин) и синтетические (нитрофураны, нитроимидазолы). Однако в настоящее время такое деление можно считать условным, так как ряд природных АБ получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые препараты, обычно называемые антибиотиками (например, фторхинолоны), являются синтетическими соединениями.

38

Антибиотики разделяют на группы, классы, поколения. В основу такого деления положены схожесть механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера побочных реакций. Однако следует помнить, что между препаратами одного поколения и близкой химической структуры могут быть существенные различия.

Основы фармакодинамики и фармакокинетики АБ.

Фармакодинамика АБ – это взаимоотношение между концентрациями препарата в организме или в искусственной модели и выраженностью его антимикробного эффекта. Исходя из этого выделяют две группы антибиотиков:

•с концентрационнозависимой активностью;

•с времязависимой активностью.

Для первой группы (аминогликозиды, фторхинолоны) степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, поэтому цель режима дозирования – достижение максимально возможной переносимой концентрации препарата.

Для АБ с времязависимым действием важнейшее условие – длительное поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 4–5 раз выше МПК, так как при дальнейшем повышении концентрации эффективность не возрастает).

Целью режимов дозирования таких препаратов (пенициллины, цефалоспорины) является сохранение в крови

èочаге инфекции концентрации препарата, в 4 раза превышающей МПК в течение 40–60% временного интервала между дозами.

Ïî механизму действия выделяют АБ, вызывающие гибель инфекционного агента (бактерицидное действие),

èАБ, тормозящие его размножение (бактериостатическое действие).

Бактерицидные АБ (бактериолитики) подразделяются на следующие две подгруппы.

Ингибирующие синтез в мембране бактериальной клетки пенициллинсвязывающих транспептидаз (ПСТ) – ферментов, осуществляющих завершающую стадию перекрестной сшивки основного компонента клеточной стенки – пептидогликана, необходимого для обеспечения ее прочности и ригидности. В результате бактериальная клетка лишается способности противостоять осмотическому

39

градиенту, стенки набухают и разрушаются. К этой группе относятся:

•β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);

•гликопротеиды;

•фторхинолоны;

•рифампицин;

•фосфомицин.

Ингибирующие функции цитоплазматической мембраны микроорганизма, в результате чего нарушается активный транспорт метаболитов в клетку и из нее, подавляются дыхательные и синтетические процессы. К этой группе относятся:

•полимиксины;

•полиеновые АБ;

•аминогликозиды;

•липопептиды.

Бактериостатические АБ тормозят синтез нуклеиновых кислот и (или) белка в микробных клетках при их размножении путем связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальных 30Sили 50S-cубъеди- ниц. Это приводит к торможению реакции транслокации

èтранспептидации и нарушению процессов формирования

èнаращивания (элонгации) пептидной цепи. К этой группе относятся:

•макролиды;

•тетрациклины;

•линкозамиды;

•хлорамфеникол;

•аминогликозиды;

•мупироцин;

•фузиданы (фузидовая кислота);

•спектиномицин;

•оксазолидиноны.

Необходимо отметить, что одни и те же препараты могут обладать и бактерицидным, и бактериостатическим эффектом. Это определяется видом микроорганизма, концентрацией АБ и длительностью экспозиции. Например, макролиды, спектиномицин, фузидовая кислота в высоких дозах обладают бактерицидным эффектом. Хлорамфеникол – «классический» бактериостатик – на пневмококк (кроме пенициллинорезистентных штаммов), менингококк,

40