Харченко Фармакология

Действие высвободившихся из клеток биологически активных веществ потенцируется лизосомальными ферментами

èпровоспалительными медиаторами. Развивается цитолиз

èаллергическое воспаление. Нередко антигены собственных клеток организма перестают распознаваться как «свои», становятся для иммунной системы «чужими» и к ним начинают вырабатываться антитела. Клиническими формами данного типа иммунопатологических реакций являются аутоиммунные заболевания, некоторые варианты лекарственной непереносимости.

Иммунопатологические реакции III типа характеризуются тем, что образование иммунных комплексов антиген + + антитело происходит в циркулирующей крови и только потом они фиксируются на клеточных мембранах эндотелия сосудов. При этом активируется система комплемента

èпотенцируется фагоцитоз. Развивается острая воспалительная реакция, поддерживаемая не только биологически активными веществами аллергии, но и лизосомальными ферментами и провоспалительными энзимами поврежденных клеток. Клиническими эквивалентами иммунопатологических реакций III типа являются иммунокомплексный гломерулонефрит, геморрагический васкулит.

Иммунопатологические реакции IV типа характеризуются тем, что иммунопатологический процесс развивается без участия антител. Взаимодействие антигена с рецепторами компетентных Т-лимфоцитов приводит к их бласттрансформации, пролиферации и дифференцировке в цитотоксические лимфоциты, которые, оказывая повреждающее действие на клетки с фиксированным антигеном, приводят к так называемому замедленному типу воспалительной реакции. Клиническими примерами гиперчувствительности замедленного типа являются туберкулиновая проба Манту, контактный дерматит, реакции отторжения трансплантата.

Âпатогенезе любого типа аллергической реакции условно выделяют три основные стадии: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую.

Âиммунологическую стадию аллергической реакции в ответ на поступление в организм антигена происходит выработка специфических антител.

Âпатохимическую стадию при повторном поступлении антигена он взаимодействует со специфическими антите-

131

лами или рецепторами Т-лимфоцитов. В результате этого взаимодействия происходит дегрануляция тучных клеток

èбазофилов с освобождением медиаторов аллергии: гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, лейкотриенов.

Âпатофизиологическую стадию освободившиеся из гранул тучных клеток и базофилов биологически активные вещества оказывают неблагоприятное воздействие через клеточные рецепторы на окружающие ткани. Результатом этого является гиперергическое воспаление.

Псевдоаллергические реакции – это состояния, клиниче- ская картина которых напоминает аллергические заболевания, имеющие иные механизмы развития. Важнейшим отличием псевдоаллергии от аллергии является отсутствие специфической сенсибилизации организма и иммунологи- чески опосредованной дегрануляции тучных клеток. При псевдоаллергии освобождение медиаторов воспаления происходит без иммунных взаимодействий (полностью отсутствует иммунологическая фаза). Для псевдоаллергической реакции характерны только патохимическая и патофизиологическая стадии. Дегрануляция базофилов и тучных клеток развивается в результате воздействия различных веществ – гистаминолибераторов (естественных пептидов, липополисахаридов грамотрицательных бактерий, протеина А стафилококка, различных медикаментов). Наиболее сильными пищевыми либераторами являются красящие компоненты некоторых пищевых продуктов (яблок, земляники), рыба, бананы, лекарственные препараты (природные пенициллины, полимиксины, тетрациклины, неселективные НПВС, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества).

Псевдоаллергические реакции, в отличие от истинной аллергии, развиваются при первом контакте с либератором, имеют прямо пропорциональную степень выраженности от количества либератора, а также возникают спорадически на фоне сопутствующих заболеваний (ОРВИ, хроническая патология ЖКТ) и дефектов лечения (полипрагмазия, введение несовместимых препаратов, превышение дозы).

Следует помнить, что в основе патогенеза крапивницы

èдругих экзантем, отека Квинке, обструктивного синдрома, ринита, анафилактоидной реакции могут лежать одновременно аллергические и псевдоаллергические реакции. Не-

132

смотря на различия в начальных звеньях патогенеза, общность клинических признаков этих реакций определяется спектром и количеством продуцируемых провоспалительных медиаторов. Например, более высокая либерация гистамина свойственна детям с экссудативным типом конституции, имеющим повторные эпизоды крапивницы, отека Квинке, ринита. Поэтому дифференцированную терапию, в том числе и антигистаминными препаратами, необходимо назначать с учетом медиаторного спектра атопических и псевдоаллергических реакций. Так H1-антигис- таминные препараты I поколения более эффективны при псевдоаллергических реакциях у детей с экссудативным типом конституции. В то же время H1-антигистаминные препараты II поколения, имеющие более широкий спектр действия, эффективны при сочетанных формах аллергии, которые реализуются с участием не только гистамина, но и других медиаторов воспаления (лейкотриенов, брадикинина), факторов клеточной адгезии.

Âорганизме существуют специфические рецепторы,

ñкоторыми связывается гистамин. Выделено 4 типа гиста-

миновых рецепторов. Через H1-рецепторы гистамин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, кишечника, сосудов малого круга кровообращения, повышает проницаемость сосудов, усиливает секрецию слизистых желез носа, усиливает продукцию простагландинов. Воздействие

гистамина на Н2-рецепторы способствует образованию слизи в дыхательных путях, угнетает IgE-опосредованное высвобождение медиаторов воспаления из базофилов и туч- ных клеток кожи (но не легких!), повышает супрессорное действие Т-лимфоцитов, тормозит миграцию эозинофилов, усиливает секрецию желудочных желез. Сочетанная сти-

муляция H1- è Í2-рецепторов способствует возникновению чувства зуда, расширению периферических сосудов, фибрилляции желудочков сердца (табл. 9).

Таблица 9. Основные клинические эффекты гистамина

133

Антигистаминные препараты. В 1942 г. получен первый препарат этой группы – фенбензамин. Последующие тридцать лет были эпохой создания АГ-препаратов I поколения, блокирующих Í1-рецепторы. Поскольку эти рецепторы располагаются преимущественно в гладкой мускулатуре бронхов, бронхиол, кишечника и сосудов, то АГ-препараты блокируют их и, тем самым, уменьшают или предупреждают спазм гладкой мускулатуры в перечисленных органах. В группе H1-антагонистов можно выделить две разновидности препаратов. Первая подгруппа представлена так называемыми классическими, èëè конкурентными, блокаторами H1-рецепторов. Действие их кратковременно и дозы для достижения терапевтического эффекта должны быть относительно высокими. Одна молекула H1-гистаминобло- катора препятствует действию 100 молекул гистамина на сосуды, 5 – на кишечник и лишь 0,01 – на кожу. Следовательно, устранить такими веществами кожные проявления аллергии в 10 000 раз труднее, чем сосудистые. К положительным свойствам первой подгруппы антигистаминных препаратов I поколения можно отнести потенцирующее их действие с анальгетиками и антипиретиками, что позволяет уменьшить дозы каждого препарата. Важно также учи- тывать антисеротониновый (перитол), адреноблокирующий (пипольфен), противорвотный (димедрол, пипольфен) эффекты данных препаратов (табл. 10).

134

Таблица 10. Блокаторы H1-рецепторов I поколения

135

Выделяют также вторую подгруппу антигистаминных препаратов I поколения, обладающих стабилизирующим действием на мембраны тучных клеток (табл. 11).

Таблица 11. Блокаторы H1-рецепторов

со стабилизирующим действием на тучные клетки

Из перечисленных препаратов, обладающих двойным механизмом действия, наиболее широко применяют задитен детям после года при заболеваниях с преимущественной гистаминергией в патогенезе (зудящие дерматиты, мокнущая экзема, псевдоаллергические реакции).

136

Антигистаминные препараты I поколения хорошо всасываются из ЖКТ. Продолжительность действия этих препаратов – 4–6 ч, исключение составляет диазолин, продолжительность действия которого – 24–48 ч.

H1-гистаминоблокаторы I поколения обладают нежелательными побочными эффектами:

•неполная связь с H1-рецепторами в терапевтиче- ских дозах (30%) и в связи с этим необходимость применения для получения клинического эффекта более высоких доз ЛС;

•кратковременный эффект;

•неселективность: H1-гистаминоблокаторы I поколения связываются также с м-холинорецепторами, адренорецепторами, 5НТ-рецепторами, что вызывает сухость слизистых оболочек, кокаиноподобное и хинидиноподобное действие;

•кардиотоксическое действие (удлинение интервала

Q–T);

•развитие тахифилаксии, что лимитирует время их применения и необходимость смены препарата каждые 7–10 äíåé.

Практически все антигистаминные препараты I поколения имеют разной степени выраженности седативный эффект, что ограничивает их применение у детей школьного возраста. Некоторые из них могут оказывать парадоксальное влияние на ЦНС в виде беспокойства, возбуждения, раздражительности (димедрол). Антигистаминные препараты I поколения используются в основном у детей раннего возраста. При необходимости длительного применения нужно использовать препараты II поколения.

Блокаторы H1-рецепторов II поколения. Препараты данной группы имеют следующие особенности:

•высокое сродство (аффинность) к Í1-рецепторам;

•быстрое начало и достаточная продолжительность действия (до 24 ч);

•отсутствие блокады других типов рецепторов;

•низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;

•отсутствие инактивации препаратов пищей;

•отсутствие тахифилаксии (табл. 12).

137

Таблица 12. Блокаторы H1-рецепторов II поколения

Лоратадин не оказывает влияния на ЦНС, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает седативным и холиноблокирующим действием. Начало терапевтического действия отмечается уже через 30 мин после приема, а эффект сохраняется в течение суток. Пища не оказывает влияния на абсорбцию лоратадина. В настоящее время известно, что препарат не только блокирует гистаминовые рецепторы различных клеток, но и ингибирует освобождение гистамина тучными клетками, базофилами,

138

синтез и освобождение простагландинов и лейкотриенов, хемотаксис эозинофилов, т.е. обладает универсальным противовоспалительным действием. К лоратадину не развивается толерантность. Имеет хороший комплаенс, принимается один раз в сутки, не повышает аппетит, совместим с другими лекарственными препаратами, не усиливает действие антидепрессантов, психотропных средств.

Цетиризин кроме блокады H1-рецепторов, подавления секреции гистамина и других медиаторов, ингибируя миграцию эозинофилов и снижая экспрессию молекул адгезии, сдерживает формирование поздней фазы аллергиче- ской реакции. Практически не оказывает антихолинерги- ческого и антисеротонинового действия.

Эбастин после приема внутрь оказывает выраженное противоаллергическое действие через 1 ч, которое длится в течение 48 ч. После 5-дневного курса лечения препаратом антигистаминная активность сохраняется в течение 72 ч за счет действия активных метаболитов. Препарат не обладает антихолинергическим и седативным эффектами. После приема внутрь быстро всасывается и почти полностью метаболизируется в печени, превращаясь в активный метаболит каребастин. Показаниями к назначению эбастина являются аллергический ринит (сезонный и/или круглогодич- ный), идиопатическая хроническая крапивница. Препарат назначают 1 раз в сутки по 20 мг при круглогодичном аллергическом рините и по 10 мг при идиопатической хронической крапивнице.

Большинство антигистаминных препаратов метаболизируются в печени с участием фермента – цитохрома Р-450. Некоторые ЛС – макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин), азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол, миконазол) могут ингибировать активность указанной ферментной системы. Одновременное применение этих препаратов с антигистаминными ЛС замедляет метаболизм последних и приводит к увеличению их концентрации в плазме крови и повышению риска развития побочных эффектов. Было доказано, что одновременное применение макролидных антибиотиков

èазольных противогрибковых средств с астемизолом

èтерфенадином приводило к развитию кардиотоксического эффекта в виде удлинения интервала Q–T. Поэтому эти препараты были сняты с производства. В то же время не

139

выявлено подобных изменений при одновременном применении макролидов и азолов с другими представителями этой группы.

Лекарственные взаимодействия антагонистов Н1-гис- таминовых рецепторов I и II поколений с другими ЛС приведены в Приложениях.

Однако со временем понадобилось усовершенствовать

èэти лекарства. Дело в том, что подавляющее большинство антигистаминных препаратов представляют собой пролекарства. Поэтому синтез и использование в качестве ЛС конечного фармакологически активного метаболита позволило бы радикально избавиться от побочных действий, которыми может обладать исходный продукт. Это послужило поводом для синтеза новых антигистаминных препаратов (активных метаболитов). В настоящее время применяется несколько антигистаминных препаратов этого класса.

Фексофенадин – высокоселективный и специфический

антагонист Н1-гистаминовых рецепторов. Фексофенадина гидрохлорид (активное действующее вещество препарата) является метаболитом терфенадина. Препарат быстро всасывается, достигая максимальной концентрации через 1–3 ч. Эффект продолжается около 24 ч. При повторном применении не наблюдается кумуляции, не развивается толерантность. Фексофенадин на 60–70% связывается с белками плазмы. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Фексофенадин не претерпевает биотрансформации в печени, не взаимодействует с энзимом CYP3A4 системы цитохрома Р-450 и поэтому не конкурирует с другими лекарствами, метаболизирующимися в печени (эритромицином или азолами). Из организма фексофенадин выводится в неизменном виде через ЖКТ (с желчью) и поч- ки (с мочой).

Недавно доказано, что фексофенадин обладает еще

èпротивовоспалительным действием, препятствуя развитию аллергического воспаления слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем. С одной стороны, фексофенадин тормозит вызванное активированными эозинофилами высвобождение медиаторов воспаления (интер- лейкин-8, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор – GM-CSF) и молекул межклеточной адгезии (ICAM) из эпителиальных клеток слизистой обо-

140