Харченко Фармакология

Информация о времени всасывания, распределения и элиминации, т.е. о фармакокинетике, лекарственных веществ может быть выражена математически. Это необходимо при планировании режимов клинического применения лекарственных препаратов. На основании фармакокинетических данных разрабатываются принципы рационального выбора и дозирования последних. Наряду с этими расчетами требуется постоянный клинический контроль за действием препарата, так как фармакокинетические исследования лишь дополняют этот контроль и позволяют делать более объективные выводы.

Элиминация большинства лекарственных веществ происходит в соответствии с экспоненциальной кинетикой, а именно таким образом, что за каждый равный промежуток времени из организма исчезает постоянная часть от общего количества введенного лекарственного вещества. В большинстве случаев скорость исчезновения лекарственного вещества из организма отражается в соответствующей скорости снижения уровня препарата в плазме.

Концентрация препаратов в биологических жидкостях определяется методом жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного или ферменто-химиче- ского анализа, полярографически или спектрофотометри- чески. Повторное определение концентраций препарата

âкрови на протяжении курса лечения называется терапевтическим мониторингом. Для этой цели иногда используют слюну, являющуюся безбелковым ультрафильтратом крови.

На основании полученных значений строится график, на оси абсцисс которого отмечается время отбора проб, а на оси ординат – концентрация лекарственного вещества

âбиологической пробе (наиболее часто – в плазме крови)

âсоответствующих единицах. Полученная кривая характеризует фармакокинетические процессы, происходящие с препаратом. Так, после однократного в/в введения концентрация лекарственного вещества в плазме уменьшается экспоненциально. Скорость экспоненциального процесса может быть охарактеризована через константу скорости (К), отражающую изменение концентрации за единицу времени или через период полуэкспоненциального процесса (обозначаемого как Т 1/2). Этот период равен времени, необходимому для завершения процесса на 50%.

21

О выведении ЛС из организма можно судить по периоду полувыведения, или периоду полуэлиминации, полужизни, полусуществования, который определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.

Термин «период полуэлиминации» более удачен, чем «период полувыведения», так как лекарства не только выводятся, но и биотрансформируются. Период полуэлиминации можно определить по графику «концентрация – время», измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину.

Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода – 75%, за три периода – 90%, за четыре – 94%.

Поскольку для полной элиминации экспоненциального типа требуется время более длительное, чем четыре периода полужизни, то при повторном введении препарата через более короткие промежутки времени отмечается его кумуляция (накопление). Подсчитано, что для достижения плато концентрации, т.е. постоянной концентрации препарата

âплазме, требуется около четырех периодов биологической полужизни препарата.

Важно, что снижение элиминации ЛС приводит к удлинению биологического периода полужизни и пролонгированию действия препарата.

Óнекоторых же ЛС фармакологическое действие может быть более длительным, чем можно предположить на основании их Т 1/2. В связи с этим такие препараты, как гормон роста, анаприлин можно вводить с промежутками более длительными, чем их Т 1/2.

Чтобы избежать опасного повышения уровня препарата

âплазме у больных со сниженной элиминацией при нарушении функции печени, почек или сердечно-сосудистой системы, следует снизить поддерживающие дозы его либо за счет уменьшения каждой дозы, либо за счет удлинения интервалов между введением пропорционально удлинению периода их биологической полужизни.

Изучением генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам занимается

фармакогенетика.

22

Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на ЛС, в основном биохимические, и проявляются чаще всего недостаточностью ферментов. Атипичные реакции могут наблюдаться и при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация ЛС в организме человека происходит под влиянием специфических белков (ферментов).

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов – ферментопатии.

Биологическая доступность ЛС. Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т.д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д. ) и только тогда какая-то его часть попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы ЛС попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологиче- скую доступность средства (F). Таким образом, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, т.е. в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого пациента. Очевидно, что при в/в введении лекарства биодоступность его приблизительно равна 100%, а при других путях введения – почти никогда не достигает 100%.

Различают абсолютную и относительную биодоступность. Абсолютная биодоступность – это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/в введения.

Важным показателем является относительная биодоступность, определяющая относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных

23

серий препаратов, ЛС при изменении технологии производства, препаратов, выпущенных различными производителями, различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении двух препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами, определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтиче- ской эквивалентностей.

Химическая эквивалентность – это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

Биологическая эквивалентность означает одинаковую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Наконец, терапевтическая эквивалентность подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные характеристики совпадают, то говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

В качестве примера можно привести возможности выбора препарата при болезнях соединительной ткани (ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка и т.д.). С одной стороны – ацетилсалициловая кислота

(аспирин), но вместе с тем, имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие по сравнению с аспирином рядом преимуществ: напроксен, пироксикам è ò.ä.

Общая характеристика действия ЛС на организм. Несмотря на обилие ЛС, все изменения, вызываемые ими в организме, имеют определенную общность и однотипность. Исходя из понятия нормы реакции, различают пять типов

24

изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н.В. Вершинин):

•тонизирование (повышение функции до нормы);

•возбуждение (повышение функции сверх нормы);

•успокаивающее действие (седативное), т.е. понижение повышенной функции до нормы;

•угнетение (снижение функции ниже нормы);

•паралич (прекращение функции).

Основные эффекты лекарств:

•физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т.д.;

•биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т.д.). Кроме того, выделяют основные (или главные) и неосновные (второстепенные) эффекты лекарств.

Основной эффект – эффект, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного пациента (анальгетики – для обезболивающего эффекта, гипотензивные – для снижения АД и т.п.).

Неосновные, èëè неглавные эффекты – эффекты, которые присущи данному средству, но развитие которых

óданного пациента необязательно (анальгетики ненаркотические помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий эффект и т.п.). Среди неосновных эффектов могут быть желательные è нежелательные (èëè побочные) эффекты.

Пример: атропин расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при этом же он одновременно улучшает проводимость в АВ-узле сердца (при блокаде сердца), увеличивает диаметр зрачка и т.д. Все эти эффекты нужно рассматривать индивидуально в каждом конкретном случае.

Факторы, влияющие на величину эффекта ЛС.

Прежде всего, нужно помнить о фармакокинетиче-

ских факторах, свойственных каждому препарату: скорости всасывания, или абсорбции, биотрансформации, экскреции (препарата, ЛС).

Физиологические факторы.

Возраст. Действительно, все хорошо знают о том, что с возрастом меняется чувствительность организма к ЛС. В связи с этим выделились:

25

•перинатальная фармакология;

•педиатрическая фармакология;

•гериатрическая фармакология;

•репродуктивная фармакология.

Масса больного. Известно, что чем больше масса, тем выше доза. Поэтому ЛС дозируют в мг/кг массы тела.

Пол. Выявляется разная чувствительность у мужчин и женщин к некоторым веществам (например, к никотину, алкоголю и т.п.), что объясняется различием метаболизма, разницей удельного веса жировой прослойки и т.п.

Состояние организма. Действие ЛС на организм после существенной физической нагрузки будет иным, чем без таковой.

Биологические ритмы (суточные, месячные, сезонные, годовые, а сейчас даже популяционные) оказывают самое серьезное влияние на действие ЛС в организме.

Патологические факторы (например, уровень гормональной активности). Так при гипертиреозе легче переносятся токсические дозы морфина, но повышается чувствительность миокарда к адреналину. Эффект сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Действие ЛС существенно изменяется при гипо- и гипертермии, инфекционных заболеваниях, при изменении функционального состояния ЦНС и т.д.

Генетические факторы. Известно, что отсутствие фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) при талассемии, делает невозможным назначение антималярийных препаратов типа примахин. Недостаточность фермента бутирилхолинэстеразы в крови, встречающаяся у одного из 2500 человек, и является причиной длительной миорелаксации на введение дитилина.

Плацебо-эффект. В этом плане антиангинальный эффект лекарств-плацебо достигает 40% и до 81% эффектплацебо возникает от инъекционного пути введения препаратов. Вероятно поэтому использование витаминных препаратов, тонизирующих средств, транквилизаторов во многом обусловлены этим эффектом.

Доза лекарства. Действие ЛС в очень большой степени определяется их дозой. Дозой называют количество лекарственного вещества, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). От дозы лекарствен-

26

ного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Еще в конце XVIII в. Вильям Визеринг писал: «Яд в малых дозах – лучшее лекарство; полезное лекарство в слишком большой дозе – яд». Это тем более правильно в наше время, когда в медицинскую практику введены чрезвычайно активные лекарственные средства, дозировки которых измеряются долями миллиграмма.

Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Для более точной дозировки рассчитывают количество препарата на 1 кг массы тела (или на 1 м2 площади тела), например, 1 мг/кг; 1 мкг/кг и т.д. Врачу необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).

Минимальные дозы, в которых ЛС вызывают начальный биологический (терапевтический) эффект, называются пороговыми, èëè минимально действующими (терапевтическими), дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых лекарственные средства оказывают необходимое оптимальное фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении пациенту эффект недостаточно выражен, то дозу повышают до высшей терапевтической дозы. Высшие терапевтические дозы могут быть разовыми и суточными. Высшая разовая доза – это максимальное количество лекарственного препарата, которое без вреда для больного может быть введено однократно. Этими дозами пользуются редко, в крайних случаях (в неотложной ситуации). Средние терапевтические дозы составляют обычно 1/3–1/2 от высшей разовой дозы.

Высшие терапевтические дозы ядовитых и сильнодействующих веществ приведены в Государственной Фармакопее. В некоторых случаях, например при использовании химиотерапевтических средств, указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию ЛС в организме (сепсис, сердечно-сосудистая недостаточность), то пользуются первой дозой, так называемой ударной дозой, которая превышает все последующие. Различают также токсические (оказывающие опасные эффекты) и смертельные дозы.

Врачу важно знать еще одну характеристику – понятие о широте терапевтического действия препарата. Под широ-

27

той терапевтического действия понимают диапазон от минимально терапевтической до минимально токсической дозы. Естественно, что чем больше эта дистанция, тем более безопасен данный препарат.

Приближенно можно рассчитать дозу по следующей простой формуле: 1/20 дозы Ч количество лет ребенка.

Для количественной характеристики и оценки эффективности нового фармакологического средства применяют, как правило, два стандартных сравнения – либо с плацебо, либо с препаратом аналогичного типа действия, являющимся одним из наиболее эффективных в данной группе средств.

Плацебо (пустышка) – это индифферентное вещество в лекарственной форме, имитирующей определенное фармакологическое или лекарственное средство. Применение плацебо необходимо при наличии: эффекта предположительности, воздействия личности, ожидания и предвзятого отношения со стороны пациента или исследователя; спонтанных изменений в течении болезни, симптомов, а также явлений, не связанных с лечением.

Плацебо – латинский термин, означающий: «Я могу доставить вам удовольствие».

Эффект плацебо – это эффект, вызываемый не специфи- ческими фармакодинамическими свойствами препарата при данной патологии, а фактом применения препаратов, который воздействует психологически. Препараты плацебо обычно фармакологически инертны, они содержат неактивные вещества, подобные крахмалу или лактозе. Плацебо используют в клинических исследованиях для того, чтобы установить эффект внушения со стороны как больного, так и врача, особенно если изучению подлежат средства, предназначенные для лечения бронхиальной астмы, артериальной гипертензии, стенокардии, ИБС. В таких случаях препарат плацебо не должен по цвету и другим физическим свойствам (запах, вкус, форма) отличаться от активного препарата. Плацебо более эффективно, когда и врач, и больной мало информированы о нем.

Пример: при ишемической болезни сердца (ИБС), если одной группе пациентов с ИБС назначаем активное лекарство, а другой – плацебо, то у 40% второй группы приступы стенокардии купируются.

28

Наиболее выраженный эффект плацебо (до 81%) наблюдают при его инъекционном пути введения. Микстуры

èпилюли менее эффективны.

Âлитературе, посвященной лекарственному воздействию на организм человека, часто звучит термин фармакотерапия (ФТ). Фармакотерапия – раздел фармакологии, изучающий схемы терапевтического воздействия ЛС на организм человека. Различают следующие виды фармакотерапии.

Этиотропная – идеальный вид фармакотерапии. Этот вид ФТ направлен на устранение причины болезни. Примерами этиотропной ФТ могут быть лечение противомикробными средствами инфекционных заболеваний (бензилпенициллин при стрептококковой пневмонии), применение антидотов при лечении больных с отравлениями токсиче- скими веществами.

Патогенетическая фармакотерапия направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство применяемых в настоящее время лекарств относится именно к группе препаратов патогенетической ФТ. Антигипертензивные средства, сердечные гликозиды, антиаритмические, противовоспалительные, психотропные

èмногие другие лекарственные препараты оказывают терапевтическое действие путем подавления соответствующих механизмов развития заболевания.

Симптоматическая терапия направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни. К симптоматическим ЛС можно отнести обезболивающие препараты, не влияющие на причину или механизм развития болезни. Противокашлевые средства – также хороший пример симптоматических средств. Иногда эти средства (устранение болевого синдрома при инфаркте миокарда) могут оказывать существенное влияние на течение основного патологического процесса и при этом играть роль средств патогенетической терапии.

Заместительная фармакотерапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. К средствам заместительной терапии относятся ферментные препараты (панкреатин, панзинорм и т.д.), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тироксин при микседеме), препараты витаминов (витамин D при рахите). Препараты заместительной терапии, не устраняя

29

причины заболевания, могут обеспечивать нормальное существование организма в течение многих лет. Не случайно такая тяжелая патология, как сахарный диабет, считается особым стилем жизни у американцев.

Профилактическая терапия проводится с целью предупреждения заболеваний. К профилактическим относятся некоторые противовирусные средства (например, при эпидемии гриппа – ремантадин), дезинфицирующие препараты и ряд других. Применение противотуберкулезных препаратов типа изониазида также можно считать профилактической ФТ. Хорошим примером проведения профилактической терапии является использование вакцин.

От фармакотерапии следует отличать химиотерапию. Если ФТ имеет дело с двумя участниками патологического процесса, а именно лекарством и макроорганизмом, то при химиотерапии имеется уже 3 участника: лекарство, макроорганизм (пациент) и возбудитель болезни.

Таким образом, под химиотерапией понимают применение ЛС для воздействия на возбудителя заболевания (микроб, паразит, вирус), находящегося в макроорганизме.

Побочное действие ЛС. Различают следующие виды побочных эффектов и осложнений, вызванных ЛС:

•побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов;

•токсические осложнения, обусловленные передозировкой лекарственных веществ;

•вторичные эффекты, связанные с нарушением иммунобиологических свойств организма (снижением иммунитета, дисбактериозом и др.);

•аллергические реакции;

•синдром отмены, возникающий при прекращении приема лекарственного препарата.

Побочное действие ЛС зависит от характера основного заболевания. Системная красная волчанка чаще сопровождается стероидной артериальной гипертензией. Токсиче- ские осложнения возникают чаще при назначении препаратов в больших дозах. Однако существуют ЛС, вызывающие токсические реакции при использовании их в средних терапевтических дозах (первые поколения аминогликозидов и др.). В ряде случаев для некоторых лекарств вообще

30