Харченко Фармакология

гемофильную палочку действует бактерицидно. При сохраненном иммунном ответе макроорганизма остановки размножения микроорганизмов (бактериостатическое действие) вполне достаточно, чтобы их элиминацию завершила иммунная система. Назначение бактерицидных АБ жизненно необходимо при тяжелых инфекциях (эндокардит, остеомиелит, менингит, нейтропеническая лихорадка).

Наиболее важная фармакокинетическая характеристика АБ – это способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации, достаточные для «-цидного» или «-статического» действия. Для АБ, предназначенных для энтерального приема, большое значение имеет такой фармакокинетический параметр, как биодоступность. Необходимо отметить, что биодоступность при создании современных лекарственных форм удается существенно повысить. Например, если амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность около 75–80%, то у специальной растворимой формы (солютаб) она превышает 90%.

Период полувыведения определяет кратность применения АБ. Его величина зависит от состояния органов, с помощью которых происходит экскреция АБ. Учитывая, что большинство из них выводятся почками, у всех пациентов, получающих АБ в стационаре (особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии), следует определять креатинин сыворотки крови и рассчитывать его клиренс.

П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы. Основной побочный эффект АБ – это влияние на нормальную микрофлору человека, особенно полости рта и кишечника. В большинстве случа- ев количественные и качественные изменения микрофлоры клинически не проявляются и не требуют коррекции. Однако иногда может развиться антибиотикоассоциированная диарея (ААД), оральный или вагинальный кандидоз. Следует особо отметить, что широко распространенное мнение о способности АБ угнетать иммунитет оказывается серьезным заблуждением. Все препараты, способные вызвать иммуносупрессию у человека, отсеивают еще на стадии доклинических исследований. Более того, ряд АБ способны стимулировать определенные звенья иммунной реакции (макролиды, фторхинолоны).

Аллергические реакции на АБ принципиально не отличаются от таковых на другие ЛС. При этом следует помнить некоторые постулаты:

41

•не существует «аллергии на все антибиотики», так как они имеют различную химическую структуру. Аллергическая реакция может быть на препараты определенного класса, иногда – перекрестная аллергия на два класса, очень редко – на несколько;

•наиболее часто аллергические реакции вызывают β-лак- тамные антибиотики, особенно пенициллины;

•антигистаминные препараты не предотвращают развитие сенсибилизации к АБ, поэтому их не следует назна-

чать превентивно.

β-лактамные антибиотики. К β-лактамным АБ, общей частью химической структуры которых является четырех-

членное лактамное кольцо, относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Наличие β-лак- тамного кольца обусловливает единый механизм действия, бактерицидный эффект и развитие в некоторых случаях перекрестной аллергии.

П е н и ц и л л и н ы. Первый пенициллин – бензилпенициллин (пенициллин G) – применяется в клинической практике

ñначала 1940-х гг. К природным пенициллинам относятся

бензилпенициллин (в виде различных солей) и феноксиметилпенициллин. Остальные пенициллины – это полусинтетические соединения, получаемые в результате химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты, которая является основой молекулы всех пенициллинов.

Классификация пенициллинов

Природные:

•бензилпенициллин (пенициллин);

•бензатина бензилпенициллин;

•феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические.

Изоксазолилпенициллины (антистафилококковые):

•оксациллин;

•клоксациллин;

•нафциллин;

•диклоксациллин;

•флуклоксациллин.

Аминопенициллины:

•ампициллин;

•амоксициллин.

42

Карбоксипенициллины:

•карбенициллин;

•тикарциллин.

Уреидопенициллины:

•азлоциллин;

•пиперациллин;

•мезлоциллин.

Ингибиторзащищенные пенициллины:

•амоксициллин / клавулановая кислота;

•амоксициллин / сульбактам;

•ампициллин / сульбактам;

•тикарциллин / клавулановая кислота;

•пиперациллин / тазобактам.

Комбинированные:

•оксамп (ампиокс);

•мегакар.

Пенициллины ингибируют пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), выполняющие роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана – основного компонента клеточной стенки бактерий. Блокирование образования пептидогликана приводит к гибели бактерии (бактерицидный эффект).

Ñ ï å ê ò ð à ê ò è â í î ñ ò è. Природные пенициллины

активны преимущественно в отношении грамположительных бактерий – Streptococcus spp. (включая БГСА и пневмококки), Enterococcus faecalis, Bacillus spp., листерий, большинства коринебактерий (включая Corynebacterium diphtheriae), спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira). Среди грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., Pasteurella multocida è Haemophilus ducreyi. Среди анаэробов – актиномицеты, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.

Приобретенная резистентность чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией β-лак- тамаз (частота распространения – более 90%) или появлением дополнительного ПСБ. Отмечают высокую частоту устойчивости среди гонококков (более 70%), связанную с модификацией ПСБ. Растет резистентность пневмококков (Streptococcus pneumoniae), также обусловленная мутациями в генах ПСБ, достигая в отдельных регионах мира 56%. Как показало многолетнее многоцентровое эпидемиологическое исследование ПеГАС (2009), уровень рези-

43

стентности клинических штаммов S. pneumoniae в России не превышает 10%.

Основной представитель изоксазолилпенициллинов оксациллин уступает природным пенициллинам по степени активности в отношении большинства микроорганизмов. Но препарат устойчив к стафилококковым β-лактамазам, благодаря чему он активен против большинства внебольничных штаммов стафилококков (включая пенициллинорезистентные Staphylococcus aureus – PRSA). Однако он не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β-лактамаз, а с появлением атипичных ПСБ. Это так называемые метициллинорезистентные S. aureus (MRSA) è S. epidermidis (MRSE).

Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет некоторых грамотрицательных бактерий семейства

Enterobacteriaceae – Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis. Преимущество аминопенициллинов перед природными пенициллинами отмечается в отношении Haemophilus spp. (особенно Н. influenzae), E. faecalis

и листерий.

Антимикробный спектр ингибиторзащищенных аминопенициллинов расширен за счет таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus, а также анаэробов группы B. fragilis, которые синтезируют хромосомные лактамазы класса А. Кроме того, они активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией

β-лактамаз: PRSA, Moraxella catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, P. mirabilis.

Карбоксипенициллины более активны в отношении грамотрицательных бактерий. Однако к настоящему времени эти АБ утратили клиническое значение ввиду широкого распространения β-лактамаз, к которым они высоко чувствительны.

Тикарциллин / клавулановая кислота (тиментин) имеет более широкий спектр за счет действия на Klebsiella spp., P. vulgaris, B. fragilis. С клинической точки зрения важна достаточно высокая активность этого препарата в отношении Stenotrophomonas maltophilia, в последнее время сравнительно часто вызывающих нозокомиальные инфекции.

Уреидопенициллины по действию на флору почти не уступают природным пенициллинам и аминопеницилли-

44

нам. Но их самостоятельное клиническое значение невелико в связи с чувствительностью к разрушению большинством β-лактамаз. Этот недостаток компенсирован у пиперациллина / тазобактама (тазоцин), обладающего наиболее широким спектром (включающим анаэробы) и высоким уровнем антибактериальной активности среди всех пенициллинов. Тем не менее, подобно другим ингибиторзащищенным пенициллинам препарат не действует на штаммы, вырабатывающие β-лактамазы класса С или являющиеся гиперпродуцентами ферментов класса А.

Ô à ð ì à ê î ê è í å ò è ê à. Бензилпенициллин, карбоксипенициллин è уреидопенициллины разрушаются соляной кислотой желудочного сока, поэтому они существуют только в виде форм для парентерального введения. Остальные пенициллины кислотоустойчивы и могут быть назначены внутрь. Депо-пенициллины вводятся только в/м. Они медленно всасываются, терапевтический уровень бензатина бензилпенициллина (бициллин, ретарпен, экстенциллин) сохраняется до 3–4 недель. При лечении пенициллинами создается их высокая концентрация в легких, почках, слизистой кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях. В небольших количествах они проникают через плаценту и в грудное молоко. Плохо проходят через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. При воспалении оболочек мозга проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается.

В печени частично метаболизируются оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Среди ингибиторов наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени – сульбактам (около 25%), еще слабее – тазобактам.

Большинство пенициллинов экскретируются почками. Оксациллин и уреидопенициллины выводятся почками

èчерез билиарную систему.

Ïо б о ч н ы е э ф ф е к т ы. АБ вызывают следующие побочные эффекты.

Аллергические реакции, перекрестные ко всем пени-

циллинам.

Гастроинтестинальные реакции: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при применении ингибиторзащищенных пенициллинов). При

45

появлении жидкого стула с примесью крови необходимы отмена препарата, исследование кала на наличие токсинов Clostridium difficile (исключить антибиотикоассоциированную диарею).

Водно-электролитные нарушения: гиперкалиемия (большие дозы бензилпенициллина калиевой соли при по- чечной недостаточности); гипернатриемия (карбенициллин, реже уреидопенициллины и большие дозы бензилпенициллина натриевой соли).

Повышение активности трансаминаз (чаще высокие дозы оксациллина и ингибиторзащищенные пенициллины).

Оральный и/или вагинальный кандидоз.

При применении высоких доз бензилпенициллина (300 000–400 000 ЕД/кг) возможны нейротоксические эффекты: головная боль, тремор, судороги, возбуждение, галлюцинации.

Л е к а р с т в е н н ы е в з а и м о д е й с т в и я. Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду физико-химической несовместимости.

Холестирамин уменьшает биодоступность пенициллинов при приеме внутрь.

Пенициллины замедляют выведение метотрексата, ингибируя его канальцевую секрецию.

При сочетании высоких доз бензилпенициллина калиевой соли с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ повышается риск гиперкалиемии.

N.B.!

При беременности пенициллины используют без каких-либо ограничений, хотя адекватных и строго контролируемых масштабных исследований безопасности у людей не проводили.

Применение у кормящих женщин может приводить к сенсибилизации новорожденных, появлению у них сыпи, развитию кандидоза и диареи.

При почечной недостаточности необходимо корректировать режимы дозирования.

Д о з и р о в к и наиболее часто применяемых в педиатри- ческой практике пенициллинов приведены в Приложениях.

46

Ц е ф а л о с п о р и н ы. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами как для парентерального, так и для перорального применения. Структурное сходство цефалоспоринов с пенициллинами определяет схожий механизм антимикробного действия и перекрестную аллергию.

Цефалоспорины обладают бактерицидным действием, связанным с нарушением образования клеточной стенки бактерии.

Классификация цефалоспаринов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация цефалоспоринов

Ñп е к т р а к т и в н о с т и. Для цефалоспоринов от I до III поколения характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности против стафилококков. Общим для всех цефалоспоринов является отсутствие активности в отношении энтерококков, MRSA (за исключением цефтобипрола – представителя нового класса цефалоспоринов, в Республике Беларусь не зарегистрирован) и листерий. По антианаэробной активности цефалоспорины существенно не отличаются от «незащищенных» пенициллинов, т.е. не действуют на B. fragilis и другие бактероиды.

Цефалоспорины I поколения активны в отношении

Streptococcus spp. и метициллинчувствительных Staphylococcus spp. По антипневмококковой активности они усту-

47

пают аминопенициллинам и большинству цефалоспоринов более поздних поколений, причем пенициллинорезистентные пневмококки характеризуются полной перекрестной устойчивостью и к цефалоспоринам I поколения. Из представителей Enterobacteriaceae чувствительны только к Е. coli,

Shigella spp., Salmonella spp. è Р. mirabilis.

Цефалоспорины II поколения, не уступая препаратам I поколения по действию на грамположительные кокки, имеют более высокую активность против многих грамотрицательных патогенов: Н. influenzae, M. catarrhalis, гонококков, менингококков, некоторых бактерий семейства Enterobacteriaceae. Два основных представителя этого поколения – цефуроксим è цефаклор – имеют некоторые различия.

Цефуроксим более активен в отношении Streptococcus spp. (включая БГСА и S. pneumoniae), метициллинчувствительных Staphylococcus spp., M. catarrhalis è Н. influenzae (более устойчив к β-лактамазам этих микроорганизмов).

Главная особенность антимикробного спектра цефалоспоринов III поколения состоит в более высокой по сравнению с предыдущими поколениями активности в отношении грамотрицательных бактерий. Основные препараты этой группы – цефотаксим è цефтриаксон, идентичны по своим антимикробным свойствам. Оба высокоактивны в отношении Streptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к пенициллину и цефалоспоринам I–II поколений, сохраняет чувствительность к цефотаксиму

èцефтриаксону. Эта же закономерность характерна и для БГСА. Цефотаксим è цефтриаксон действуют на S. aureus, кроме MRSA (слабее, чем препараты предыдущих поколений), менингококки, гонококки, Н. nfluenzae, M. сatarrhalis обладают высокой природной активностью практически против всех представителей Enterobacteriaceae.

Два других представителя этого поколения цефтазидим

èцефоперазон высоко активны в отношении P. aeruginosa

èдругих неферментирующих бактерий, но существенно менее активны в отношении стрептококков (прежде всего

S. pneumoniae).

Основной представитель цефалоспоринов IV поколения –

цефепим – близок к препаратам III поколения, но он способен лучше и быстрее проникать через наружную клеточную

стенку грамотрицательных бактерий, а также более устой- чив к хромосомным β-лактамазам класса С. Поэтому цефе-

48

пим проявляет высокую активность в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих бактерий. Кроме того, по сравнению с цефалоспоринами III поколения цефепим более активен в отношении стафилококков (кроме MRSA).

Единственный ингибиторзащищенный цефалоспорин – цефоперазона сульбактам (в Республике Беларусь зарегистрирован под торговой маркой «Стизон») значительно более активен, чем «незащищенный» цефоперазон, в отношении микроорганизмов, вырабатывающих β-лактамазы: стафилококков, Н. influenzae, M. catarrhalis, большинства штаммов семейства Enterobacteriaceae и анаэробов, включая B. fragilis. Следует отметить, что сульбактам сам обладает антибактериальными свойствами в отношении Acinetobacter spp.

П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы. Цефалоспарины способны вызвать следующие побочные эффекты.

Аллергические реакции (перекрестные ко всем цефалоспоринам), причем у лиц с аллергией на пенициллины возрастает риск развития аллергических реакций на цефалоспорины I поколения. Поэтому при наличии в анамнезе аллергических реакций немедленного типа на пенициллины, цефалоспорины I поколения следует применять крайне осторожно. Препараты II–IV поколений в таких случа- ях более безопасны.

Гастроинтестинальные реакции: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, транзиторное повышение активности трансаминаз. При применении высоких доз цефтриаксона иногда наблюдается синдром сгущения желчи с развитием холестаза.

Кандидоз полости рта и/или влагалища.

Гематологические: лейкопения, нейтропения. При применении цефоперазона возможно нарушение синтеза протромбина, что может привести к гипокоагуляции и кровотечению.

Л е к а р с т в е н н ы е в з а и м о д е й с т в и я. Антациды уменьшают всасывание пероральных цефалоспоринов

âЖКТ, поэтому необходимы интервалы между приемами этих препаратов не менее 2 ч.

При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, наиболее ча- сто из ЖКТ.

49

N.B.!

При беременности цефалоспорины применяют без каких-либо ограничений. При использовании кормящими матерями возможно изменение кишечной микрофлоры, сенсибилизация ребенка, кожная сыпь, кандидоз.

У новорожденных возможно увеличение времени полувыведения цефалоспоринов в связи с замедленной почечной экскрецией, поэтому кратность применения у них составляет 1–2 раза в сутки.

Цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с белками плазмы, поэтому его следует с осторожностью применять у новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных.

Учитывая, что большинство цефалоспоринов выводятся из организма почками (кроме цефтриаксона è цефоперазона), при почечной недостаточности требуется коррекция дозы (см. Приложения).

Значительная часть цефоперазона выводится с жел- чью, поэтому при тяжелой патологии печени его суточную дозу следует уменьшать на 1/2–1/3.

Д о з и р о в к и наиболее часто применяемых в педиатри- ческой практике цефалоспоринов приведены в Приложениях.

К а р б а п е н е м ы. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, карбапенемы более устойчивы к β-лак- тамазам и обладают более широким спектром активности. В последние годы карбапенемы стали подразделять на две группы. К первой относят эртапенем, характеризующийся сравнительно низкой активностью в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий. Препараты второй группы (имипенем, меропенем, дорипенем) активны и в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, в связи с чем их используют преимущественно при нозокомиальных инфекциях.

Механизм действия. Карбапенемы обладают бактерицидным действием, обусловленным нарушением образования клеточной стенки. По сравнению с другими β-лак- тамами, карбапенемы быстрее проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывают выраженный постантибиотический эффект.

50