Харченко Фармакология

ксикларитромицина, хотя и меньшей степени, чем азитромицин. Спирамицин, рокситромицин проявляют наиболее высокую активность в отношении некоторых простейших (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.).

Фармакокинетика. Всасывание макролидов в желу- дочно-кишечном тракте зависит от вида препарата, лекарственной формы и наличия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени – рокситромицина, азитромицина è мидекамицина

и практически не влияет на биодоступность кларитромицина, джозамицина è спирамицина. Биодоступность полусинтетического препарата мидекамицина ацетата несколько выше, чем природного мидекамицина.

Концентрации макролидов в сыворотке крови значи- тельно ниже, чем в тканях: наиболее высокие сывороточ- ные концентрации характерны для рокситромицина, самые низкие – для азитромицина. Это обусловлено различной степенью связывания с белками плазмы крови. Наибольшее связывание отмечают у рокситромицина (более 90%), наименьшее – у джозамицина (15%). Макролиды создают высокие концентрации в различных тканях и органах, способны проникать внутрь клеток и там создавать высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (табл. 3).

Таблица 3. Фармакокинетические свойства макролидов

(по Bergan N., 1995; Bergogne-Berezin E., 1996)

Макролиды метаболизируются в печени при участии микросомальной системы цитохрома Р-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Почечная экскреция

61

составляет 5–10%. При почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. При печеночной недостаточности возможно значительное удлинение периода полувыведения

эритромицина, рокситромицина, спирамицина, мидекамицина è джозамицина.

Побочные эффекты. Макролиды вызывают следующие нежелательные реакции.

Диспептический синдром: боль, тошнота, рвота, диарея – чаще при пероральном приеме эритромицина за счет его мотилиноподобного действия.

Транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит.

Астенический синдром: головная боль, головокружение, шум в ушах.

Проаритмогенный эффект: удлинение интервала Q–T

íà ÝÊÃ (эритромицин, кларитромицин).

Флебиты и тромбофлебиты при в/в введении (в педиатрической практике необходимо вводить только в/в капельно).

Аллергические реакции бывают очень редко.

Л е к а р с т в е н н ы е в з а и м о д е й с т в и я. Большинство взаимодействий обусловлено угнетением цитохрома Р-450 в печени. По степени сродства к этой ферментной системе и, следовательно, вероятности взаимодействий, выделяют три группы макролидов:

•наименьшее сродство (спирамицин, джозамицин, мидекамицин);

•умеренное сродство (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин);

•наибольшее сродство (эритромицин).

Макролиды повышают концентрацию в крови варфарина, теофиллина, карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты, спорыньи, циклоспорина, ингибиторов Н+/Ê+- АТФазы (омепразол), что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных перечисленным лекарственным средствам, и может потребовать коррекции режима их дозирования.

При сочетании со статинами возможно развитие рабдомиолиза.

Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

62

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в пече- ни и понижает их концентрацию в крови (не применять одновременно).

Макролиды не следует сочетать с линкозамидами и препаратами группы хлорамфеникола из-за сходного механизма бактериостатического действия (блокада синтеза белка на 50S-субъединице рибосом) и возможной конкуренции.

Д о з и р о в к и наиболее часто применяемых в педиатри- ческой практике макролидов приведены в Приложениях.

К е т о л и д ы. Представляют собой новый подкласс полусинтетических 14-членных макролидных антибиотиков, в лактонном кольце которых присутствует кетонная группа. Единственный представитель кетолидов – телитромицин (кетек).

Ìå õ à í è ç ì ä å é ñ ò â è ÿ. Телитромицин связывается

ñ50S-субъединицей рибосомальной РНК микробной клетки и ингибирует синтез белка. Различия в участках связывания с 50S-субъединицей рибосомы у кетолидов и макролидов обусловливает отсутствие перекрестной резистентности микроорганизмов к препаратам этих двух групп.

С п е к т р а к т и в н о с т и. Активен в отношении Streptococcus spp. (включая полирезистентные штаммы), S. aureus

(за исключением MRSA), С. diphtheriae, M. catarrhalis, Н. influenzae, Bordetella pertussis, Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность составляет 57%, не зависит от приема пищи. Связывание с белками плазмы – 60–70%. Проникает в грудное молоко. На 70% метаболизируется в печени. Экскретируется преимущественно со стулом.

Телитромицин применяют как альтернативный препарат (например, при аллергии к пенициллинам и устойчивости к макролидам) при внебольничной пневмонии. Назначается внутрь с 12 лет в дозе 0,8 г 1 раз в сутки.

П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы. Кетолиды вызывают следующие нежелательные реакции.

Диспептический синдром: боль в животе, тошнота,

рвота, диарея, изменение вкуса.

Повышение активности трансаминаз, холестаз.

Нарушения со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, парестезии, тремор.

63

Сердечно-сосудистые реакции: сердцебиение, аритмия, гипотензия, брадикардия.

Лекарственные взаимодействия. При сочетании со статинами увеличивается риск развития миопатий.

При сочетании с азолами (итраконазол, кетоконазол) повышается концентрация последних в плазме крови.

Телитромицин увеличивает плазменные концентрации дигоксина, повышая тем самым риск развития гликозидной интоксикации.

При сочетанном применении с варфарином необходим строгий контроль гемостазиограммы.

Рифампицин, карбамазепин снижают концентрацию телитромицина в плазме, ослабляя его эффект.

N.B.!

Не применяется при беременности и лактации.

Âпедиатрической практике применяется только

ñ12 ëåò!

При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин доза уменьшается в 2 раза.

Возможно обострение миастении. Отмечены слу- чаи развития острой дыхательной недостаточности

óэтой группы пациентов.

Хи н о л о н ы. Группа хинолонов подразделяется на две основные подгруппы, различающиеся по структуре, активности, фармакокинетике: нефторированные и фторированные.

Классификация

Согласно классификации R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения.

Нефторированные (I поколение): налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота;

Фторированные: II поколение (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин); III поколение (левофлоксацин, спарфлоксацин); IV поколение (моксифлоксацин, гемифлоксацин).

Нефторированные хинолоны активны преимущественно

âотношении грамотрицательных микроорганизмов. Они создают терапевтические концентрации только в нижних отделах мочевыводящих путей и в ЖКТ. Фторхинолоны

64

характеризуются широким спектром антимикробного действия и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной этиологии

èлокализации. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм как для парентерального введения, так и для приема внутрь позволяет проводить терапию step down.

Ìе х а н и з м д е й с т в и я. Хинолоны обладают бактерицидным эффектом, ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV).

С п е к т р а к т и в н о с т и. Нефторированные хинолоны активны в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp. è äð.), Haemophilus spp., Neisseria spp. Фторированные хинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении многих грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.,), большинства грамотрицательных бактерий: Е. coli,

Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp., Yersinia spp., Mycobacterium spp.

Среди всех фторхинолонов клинически значимой активностью в отношении P. aeruginosa обладают ципрофлоксацин è левофлоксацин (менее активен по сравнению с ципрофлоксацином).

Фторхинолоны III и IV поколений высокоактивны в отношении пневмококков и стафилококков, поэтому из называют «респираторными». К фторхинолонам IV поколения чувствительны также анаэробы (кроме С. difficile).

Ф а р м а к о к и н е т и к а. Хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ.

Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая

èоксолиновая кислоты метаболизируются в печени, выводятся в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота экскретируется практически в неизмененном виде.

Фторхинолоны создают высокие концентрации во многих органах, тканях и средах организма, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, моче-

65

выводящих путях и предстательной железе. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин è пефлоксацин проходят через гематоэнцефалический барьер, достигая терапевти- ческих концентраций в ликворе.

В печени в наибольшей степени метаболизируется пефлоксацин, в наименьшей (менее 5%) – ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин.

Большинство фторхинолонов выводятся преимущественно почками, поэтому при тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов.

Побочные эффекты. Фторхинолоны вызывают следующие нежелательные реакции.

Диспептический синдром: боли в животе, изжога, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

Нарушения со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, снижение слуха, парестезии, тремор, редко – судороги.

Фотосенсибилизация (ломефлоксацин, спарфлоксацин). При их использовании надо исключить пребывание на солнце.

Нефторированные хинолоны могут приводить к аллергическим реакциям цитотоксического характера: лейкопении, тромбоцитопении, артралгии.

Д о з и р о в к и применяемых в педиатрической практике хинолов приведены в Приложениях.

Л и н к о з а м и д ы. Группа включает природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин, обладающие узким спектром антимикробной активности.

М е х а н и з м и с п е к т р д е й с т в и я. Линкозамиды обладают бактериостатическим эффектом, обусловленным ингибированием синтеза белка на 50S-субъединице рибосом. К ним чувствительны стафилококки (в том числе некоторые внебольничные штаммы MRSA), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы (включая большинство штаммов B. fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших: токсоплазм, пневмоцист, возбудителя тропической малярии (Plasmodium falciparum). У микрофлоры, особенно стафилококков, довольно быстро развивается резистентность к линкозамидам, перекрестная к обоим препаратам. Возможна перекрестная резистентность с макролидами.

66

Ф а р м а к о к и н е т и к а. Линкозамиды хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность клиндамицина значительно выше (90%), чем линкомицина, и не зависит от приема пищи.

Линкозамиды распределяются в большинстве тканей и сред организма, за исключением спинномозговой жидкости. Наиболее высокие концентрации отмечаются в бронхолегочном секрете, костной ткани, желчи. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.

Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно через кишечник. Почки экскретируют 10–30% принятой дозы. Период полувыведения линкомицина составляет 4–6 ч, клиндамицина – 2,5–3 ч. При тяжелой почечной недостаточ- ности и тяжелой патологии печени период полувыведения обоих препаратов может значительно увеличиваться.

П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы. Линкозамиды вызывают следующие нежелательные реакции.

Диспептический синдром: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, возможна ассоциированная с С. difficile диарея (псевдомембранозный колит).

Гематологические: нейтропения, тромбоцитопения.

При быстром в/в введении клиндамицина возможно развитие гипотензии вплоть до коллапса.

Д о з и р о в к и применяемых в педиатрической практике линкозамидов приведены в Приложениях.

Оксазолидиноны. Единственный представитель оксазолидинонов – линезолид (зивокс) – используется для ле- чения инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными микроорганизмами.

Ì å õ à í è ç ì è ñ ï å ê ò ð ä å é ñ ò â è ÿ. Линезолид оказывает бактериостатический эффект за счет нарушения синтеза белка. К нему чувствительно подавляющее большинство как аэробных, так и анаэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (включая MRSA è MRSE),

Enterococcus spp. (включая ванкомицинорезистентные штаммы), Streptococcus spp. (включая полирезистентные S. pneumoniae), листерии, Clostridium spp.

Ôа р м а к о к и н е т и к а. Препарат хорошо всасывается

âЖКТ. Биодоступность составляет около 100% и не зависит от пищи. Создает высокие концентрации во многих органах, тканях и средах организма, проходит через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени без

67

участия системы цитохрома Р-450. Выводится в основном почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения – 4,5–5,5 ч. Не требуется коррекции при ХПН и патологии печени.

Побочные эффекты. Препарат вызывает следующие нежелательные реакции.

Диспептический синдром, возможно извращение вкуса.

Обратимая панцитопения.

Холестатический гепатит (увеличение показателей билирубина, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы).

Ä î ç è ð î â ê à. Детям старше 5 лет – 10 мг/кг массы тела каждые 12 ч. Максимальная доза не должна превышать 600 мг каждые 12 ч.

В настоящее время в США проходит цикл клинических испытаний препарата II поколения – торезолида фосфата.

Х л о р а м ф е н и к о л. Представляет собой один из первых природных антибиотиков, полученный в конце 40-õ гг. прошлого века. Применение данного препарата в настоящее время ограничено ввиду выраженной гематотоксичности.

М е х а н и з м и с п е к т р д е й с т в и я. Обладает бактериостатическим эффектом, связанным с нарушением синтеза белка рибосомами. К препарату чувствительны пневмококки (кроме пенициллинорезистентных), менингококки, Н. influenzae, E. coli, отдельные штаммы сальмонелл, шигелл, возбудители дифтерии, коклюша, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы, спирохеты, риккетсии, актиномицеты, анаэробы (включая B. fragilis).

Ôа р м а к о к и н е т и к а. Препарат хорошо всасывается

âЖКТ. Биодоступность составляет 70–80%, не зависит от пищи. Высокие концентрации создаются в ткани мозга, бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях, низкие – в желчи. Хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер и плаценту, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени при участии цитохрома Р-450. Экскретируется почками преимущественно в неактивном состоянии, поэтому при почечной недостаточ- ности коррекции дозы не требуется. При использовании глазных лекарственных форм (капли, линимент) происходит внутриглазное и частичное системное всасывание

хлорамфеникола.

В педиатрии применяют (обычно в качестве препарата резерва) при бактериальном менингите, абсцессе мозга,

68

генерализованных формах сальмонеллезов, местно – при бактериальных инфекциях глаз.

Ï î á î ÷ í û å ý ô ô å ê ò û. Хлорамфеникол вызывает следующие нежелательные реакции.

Гематотоксичность: обратимая (тромбоцитопения, анемия, лейкопения) и необратимая (апластическая анемия,

óдетей может сочетаться с развитием миелобластного лейкоза).

Нейротоксичность: спутанность сознания, головная боль, полинейропатии, неврит зрительного нерва с угрозой потери зрения.

Диспептический синдром: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея, глоссит, стоматит.

У новорожденных вследствие незрелости ферментных систем печени хлорамфеникол может накапливаться в токсических концентрациях и вызывать «серый синдром», проявляющийся рвотой, вздутием живота, дыхательными расстройствами, коллапсом, гипотермией, ацидозом. Летальность – 40%.

Ë å ê à ð ñ ò â å í í û å â ç à è ì î ä å é ñ ò â è ÿ. Хлорамфеникол ослабляет гемопоэтическую эффективность препаратов железа, фолиевой кислоты и цианокобаламина (вита-

ìèí Â12).

При сочетании с цитостатиками повышается риск апластической анемии.

Хлорамфеникол нельзя сочетать с макролидами и линкозамидами ввиду фармакодинамического антагонизма.

Дозировка. 25–75 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на 4 приема.

П о л и м и к с и н ы. Полимиксины (полимиксин В, колистин, полимиксин М) – природные АБ, открытые в 1947 г. Это циклические полипептиды, синтезируемые спорообразующей палочкой Bacillus polymixa. Имеют узкий спектр активности: используются как препараты резерва при инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий. Обладают высокой токсичностью.

С п е к т р а к т и в н о с т и. Основное клиническое значе- ние имеет активность против Е. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp., включая штаммы, резистентные к другим АБ. Природной устойчивостью обладают все виды Proteus spp., грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора.

69

Ôа р м а к о к и н е т и к а. Полимиксины не всасываются

âЖКТ. При парентеральном введении полимиксин В плохо проникает через тканевые барьеры, не создает высоких концентраций в желчи, плевральной и синовиальной жидкостях, воспалительных экссудатах. Полимиксины не проходят через гематоэнцефалический барьер. Не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде. Полимиксин М полностью выводится с фекалиями.

Полимиксин В применяют при синегнойной инфекции (в случае устойчивости к цефалоспоринам, карбапенемам, аминогликозидам, фторхинолонам), тяжелых нозокомиальных грамотрицательных инфекциях, вызванных полирези-

стентными штаммами (кроме Proteus spp.).

Д о з и р о в к а. 1,5–2,5 мг/кг сут в 3–4 введения. Местно (в составе комбинированных лекарственных форм) при бактериальных инфекциях глаз, наружном отите. В Республике Беларусь лекарственные формы полимиксина В для парентерального введения не зарегистрированы.

Полимиксин М применяют для местного лечения синегнойной инфекции при инфицированных ранах, ожогах.

П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы. Полимиксины вызывают следующие нежелательные реакции.

Нефротоксичность (10–18%): возможно развитие

острого тубулярного некроза, гематурии, протеинурии, цилиндрурии и олигоурии. Поэтому полимиксины нельзя назначать с другими нефротоксичными ЛС, при их применении обязателен контроль общего анализа мочи каждые 2–3 дня.

Нейротоксичность: парестезии, головокружение, мышечная слабость, периферические полиневропатии, зрительные и слуховые расстройства.

Нервно-мышечная блокада с угрозой развития паралича дыхательных мышц, поэтому их нельзя применять

óбольных с миастенией.

Диспептический синдром: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

При ингаляционном применении возможно развитие бронхоспазма (у 10%), фарингита, усиление кашля.

Л и п о п е п т и д ы. Представляют собой новый класс АБ, единственный препарат которого даптомицин – природный антибиотик, обладающий узким спектром активности. Син-

70