Харченко Фармакология

С п е к т р а к т и в н о с т и. К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, (включая S. pneumoniae), гонококки, менингококки, представители семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., M. morganii, Proteus spp.), в том числе штаммы, резистентные к цефалоспоринам III–IV поколений и ингибиторзащищенным пенициллинам. Имипенем, меропенем è дорипенем активны против P. aeruginosa

èAcinetobacter spp., но в процессе их применения отмечают нарастание резистентности к P. aeruginosa. При этом штаммы синегнойной палочки, которые приобрели устойчивость к имипенему, одновременно могут сохранять чувствительность к меропенему è дорипенему, и наоборот.

Фармакокинетика. Карбапенемы применяют только парентерально. Они хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях

èсекретах, при воспалении оболочек мозга проникают че- рез гематоэнцефалический барьер, создавая концентрации в ликворе, равные 15–20% от уровня в плазме крови.

Âсвязи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не образуется терапевтических концентраций в моче, его используют в комбинации с селективным ингибитором дегидропептидазы I циластатином.

П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы. Карбапенемы вызывают следующие побочные эффекты.

Аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия с пенициллинами).

Флебит, тромбофлебит, локальная болезненность в месте введения.

Глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях – антибиотикоассоциированная диарея, псевдомембранозный колит.

Головная боль, головокружение, тремор, судороги.

Кандидоз слизистых оболочек

N.B.!

Применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда возможная польза превышает потенциальный риск.

Применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.

У новорожденных время полувыведения имипенема è циластатина выше, чем у взрослых (4,0–8,5 ч).

51

Меропенем è эртапенем не используют у детей до 3 месяцев. Дорипенем не разрешен к применению в педиатрии.

Д о з и р о в к и применяемых в педиатрической практике карбапенемов приведены в Приложениях.

М о н о б а к т а м ы. Единственный представитель монобактамов (моноциклических β-лактамов) – азтреонам – имеет узкий антимикробный спектр, и его применяют для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. В Республике Беларусь не зарегистрирован.

С п е к т р д е й с т в и я. Активен в отношении большинства представителей семейства Enterobacteriaceae (E. coli,

Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp. è äð.) è Р. аeruginosa, устойчивых к цефалоспоринам III–IV поколений, аминогликозидам и фторхинолонам.

Ô à ð ì à ê î ê è í å ò è ê à. Азтреонам применяют только парентерально. Он распределяется во многие ткани и среды организма, проходит через гематоэнцефалический барьер при воспалении оболочек мозга, через плаценту, проникает в грудное молоко. Незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60–75% выводится в неизмененном виде. Азтреонам – препарат резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями: нозокомиальной пневмонии, инфекций органов малого таза и брюшной полости, мочевых путей, кожи, мягких тканей, костей и суставов.

Азтреонам назначается в/в или в/м из расчета 30–50 мг/кг каждые 6–8 ч.

Ï î á î ÷ í û å ý ô ô å ê ò û. Азтреонам вызывает следующие побочные эффекты.

Боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Желтуха, гепатит.

Флебит при в/в введении, боль и отечность при в/м введении.

Редкие аллергические реакции.

N.B.!

При беременности и лактации применять лишь в тех случаях, когда возможная польза превышает потенциальный риск.

52

У детей с нарушенной функцией почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому необходимо уменьшение его дозы.

Г л и к о п е п т и д ы. Представляют собой природные антибиотики, продуцируемые почвенными актиномицетами. К гликопептидам относят ванкомицин è тейкопланин. Основное значение гликопептиды имеют при лечении инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными бактериями.

М е х а н и з м и с п е к т р д е й с т в и я. Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий за счет связывания мономеров пептидогликана, оказывают медленное бактерицидное действие, в связи с чем клинический эффект развивается позднее, чем при применении β-лактамов.

Гликопептиды активны в отношении практически всех грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая стафилококки (в том числе MRSA è MRSE), стрептококки, пневмококки, энтерококки, листерии, коринебактерии, пептострептококки, пептококки, клостридии.

Ôа р м а к о к и н е т и к а. Практически не всасываются

âЖКТ. Высокие концентрации создаются в плевральной, синовиальной и асцитической жидкости. Через гематоэнцефалический барьер проходят только при воспалении оболочек. Не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция дозы. Период полувыведения ванкомицина составляет 6–8 ч, тейкопланина – 40–70 ч. При нарушениях функций печени фармакокинетика гликопептидов существенно не изменяется.

Ïо б о ч н ы е э ф ф е к т ы. Гликопептиды вызывают следующие нежелательные реакции.

Нефротоксичность (чаще при использовании ванко-

мицина) может проявляться обратимым снижением функций почек (повышение уровня креатинина и мочевины

âкрови).

Нарушения со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль.

Местные реакции: боль, жжение, флебит в месте введения.

Аллергические реакции.

53

N.B.!

При быстром в/в введении ванкомицина могут развиваться гипотензия, боли за грудиной, тахикардия, гиперемия лица и верхней половины туловища (синдром «красного человека»). Это связано с высвобождением гистамина из тучных клеток. Поэтому ванкомицин необходимо вводить медленно капельно (не менее 1 ч).

При беременности назначается только по жизненным показаниям. Тейкопланин при беременности противопоказан.

При нарушении функции почек рекомендуется контролировать диурез, уровень креатинина, мочевины сыворотки.

При нарушении слуха и вестибулярных расстройствах препарат следует применять с осторожностью.

Д о з и р о в к и применяемых в педиатрической практике гликопептидов приведены в Приложениях.

Ситуационные задачи

Задача № 1. Больной Л., 7 лет, находится в стационаре по поводу острой неосложненной пневмонии с локализацией в средней доле правого легкого. Заболел остро 2 дня назад: появились озноб, повышение температуры тела до 39,9 °С. На следующий день – сухой кашель, тяжесть в правой половине грудной клетки. Температура оставалась в пределах 38–39,3 °С. В отделении с первого дня поступления назначен пенициллин по 100 000 ЕД/кг в/м через каждые 6 ч. На 3-й день лечения сохранялась повышенная температура до 38–39 °С, кашель с отделением слизисто-гнойной мокроты, выраженная слабость. В посеве мокроты обнаружен стафилококк, слабо чувствительный к пенициллину.

Согласны ли вы с таким назначением? Скорректируйте лечение, обоснуйте свое мнение.

Задача № 2. У двухмесячного ребенка появился уча- щенный до 8–10 раз в сутки жидкий, зловонный стул со слизью. Ребенок вялый, беспокойный, сосет неохотно, после кормлений – необильные срыгивания. Температура тела 38,2 °С. Заболевание расценено как острая кишечная ин-

54

фекция. После забора кала на бактериологическое исследование назначен гентамицин ïî 10 ìã 2 ðàçà â äåíü â/ì.

Оцените рациональность антибактериальной терапии, внесите предложения по ее коррекции

Задача № 3. У ребенка 5 лет (масса телла – 20 кг) на фоне полного здоровья повысилась температура тела до 39,5 °С, появился сухой непродуктивный кашель, одышка до 60 в минуту. Объективно при перкуссии справа ниже угла лопатки имеется укорочение перкуторного звука, там же при аускультации – ослабление дыхания. На рентгенограмме грудной клетки признаки полисегментарной (S8–10) правосторонней пневмонии. В общем анализе крови: лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, СОЭ – 42 мм/ч.

Выберите рациональную тактику антибиотикотерапии, укажите дозы и режимы введения препаратов. Какими критериями Вы будете руководствоваться при оценке эффективности назначенного Вами лечения?

При подготовке к занятию выписать следующие рецепты ребенку 8 лет массой тела 35 кг:

•бензилпенициллина натриевая соль â/ì;

•бициллин-5 â/ì;

•ретарпен â/ì;

•амоксициллин внутрь;

•амоксициллина клавуланат внутрь;

•амоксициллина клавуланат â/â;

•карбенициллина динатриевая соль â/ì;

•ампициллина сульбактам â/ì;

•тикарциллина клавуланат â/â;

•пиперациллина тазобактам â/â;

•цефалексин внутрь;

•цефуроксим â/ì;

•цефуроксим внутрь;

•цефазолин â/ì;

•цефтриаксон â/ì;

•цефотаксим â/ì;

•цефтазидим â/â;

•цефоперазон â/â;

•цефоперазона сульбактам â/â;

•цефепим â/â;

•имипенем â/â;

•меропенем â/â;

•ванкомицин â/â.

55

Занятие ¹ 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ (ПРОДОЛЖЕНИЕ), ПРОТИВОВИРУСНЫХ, ПРОТИВОГРИБКОВЫХ, ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Основные вопросы

Фармакодинамика, фармакокинетика.

Спектр антимикробной активности.

Принципы выбора (эмпирический и этиотропный), определение режима дозирования в зависимости от локализации инфекции и тяжести состояния пациента, функции почек.

Методы оценки эффективности и безопасности АБ.

Побочные эффекты АБ, их диагностика и профилактика.

Комбинации антимикробных ЛС, взаимодействия при назначении с препаратами других групп.

Классификация:

•аминогликозидов;

•макролидов;

•нефторированных и фторированных хинолонов;

•тетрациклинов (доксициклин);

•линкозамидов;

•оксазолидинонов;

•хлорамфеникола;

•полимиксинов;

•липопептидов;

•комбинированных препаратов сульфаниламидов (ко-тримоксазол);

•нитроимидазолов;

•нитрофуранов.

Противовирусные препараты, классификация. Механизм действия. Показания и противопоказания к назначе- нию. Возможные побочные эффекты и их профилактика.

Противогрибковые препараты, классификация. Механизм действия. Показания и противопоказания к назна- чению. Возможные побочные эффекты и их профилактика.

Антигельминтные средства, классификация. Клиникофармакологическая характеристика отдельных препаратов.

56

Показания и противопоказания к назначению. Возможные побочные эффекты и их профилактика. Принципы индивидуального выбора препарата и режима его дозирования.

Противопротозойные средства. Классификация. Кли- нико-фармакологическая характеристика ЛС, применяемых для лечения лямблиоза, амебиаза, лейшманиоза, балантидиаза, токсоплазмоза. Показания и противопоказания к назначению. Возможные побочные эффекты и их профилактика. Принципы индивидуального выбора препарата и режима его дозирования.

Информационный блок

А м и н о г л и к о з и д ы. Первый аминогликозид – стрептомицин – был получен в 1944 г.

Классификация

В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов: I поколение (стрептомицин; неомицин; канамицин; мономицин); II поколение (гентамицин; тобрамицин; амикацин); III поколение (нетилмицин; изепамицин – в Республике Беларусь не зарегистрирован).

М е х а н и з м д е й с т в и я. Аминогликозиды обладают как бактерицидным, так и бактериостатическим действием. Выраженность зависит от максимальной концентрации

âсыворотке крови.

Ñп е к т р а к т и в н о с т и. Аминогликозиды II–III поколений активны в отношении микробов семейства Enterobacteriaceae (E. Coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.), неферментирующих грамотрицательных бактерий (P. аeruginosa, Acinetobacter spp.), стафилококков.

Стрептомицин è канамицин действуют на Mycobacterium tuberculosis, в то время как амикацин более активен против М. avium и других атипичных микобактерий.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны

âотношении шигелл, сальмонелл, легионелл, гемофильной палочки, in vivo активность их сомнительна. Поэтому их не применяют при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами.

57

Ф а р м а к о к и н е т и к а. В желудочно-кишечном тракте аминогликозиды практически не всасываются, поэтому используются исключительно парентерально. Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, лимфу, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную и перитонеальную жидкости. Высокие концентрации создаются

âпечени, легких, почках, низкие – в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Они плохо проходят через гематоэнцефалический барьер (при воспалении оболочек проницаемость несколько увеличивается). Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых и детей

âнорме составляет 2–4 ч, у новорожденных – 5–8 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более, поэтому при данной патологии они не применяются.

П о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю. Как правило, их назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами (например, с метронидазолом). Выбор аминогликозида для эмпирического лечения должен учитывать локальные данные о резистентности возбудителей.

Нетилмицин обладает меньшей токсичностью по сравнению с другими препаратами этой группы, поэтому его чаще применяют в педиатрической практике.

П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы. Аминогликозиды вызывают следующие побочные эффекты.

Классическая триада нежелательного действия аминогликозидов: нефротоксичность, ототоксичность и нервно-мы- шечная блокада.

Нефротоксичность может проявляться полиурией или, наоборот, олигоурией, жаждой, повышением уровня креатинина крови, снижением его клиренса. Контроль: повторные анализы мочи, определение креатинина крови и рас- чет его клиренса каждые 3 дня (при снижении уровня последнего на 50% антибиотик отменяют).

Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон в ушах, нарушение координации движений, головокружение. Ча- ще наблюдается при использовании высоких доз, длитель-

58

ных курсах, одновременном назначении с другими ототоксичными препаратами.

Нервно-мышечная блокада проявляется угнетением дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц.

Аллергические реакции встречаются редко.

Л е к а р с т в е н н ы е в з а и м о д е й с т в и я. Нестероидные противовоспалительные препараты, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять экскрецию аминогликозидов.

Усиление токсических эффектов при сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксинами, амфотерицином В, этакриновой кислотой (урегитом), фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата.

N.B.!

Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям, так как аминогликозиды проникают через плаценту и могут оказывать токсическое действие на плод.

Óкормящих женщин следует применять с осторожностью, так как аминогликозиды проникают

âгрудное молоко, хотя и в низких концентрациях.

Óнедоношенных детей и новорожденных применять с осторожностью, так как период их полувыведения увеличен за счет сниженной функции почек, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.

С учетом того, что аминогликозиды из организма выводятся почками в неизмененном виде, при почеч- ной недостаточности необходимо корректировать дозу с учетом снижения клиренса креатинина, по возможности проводить терапевтический лекарственный мониторинг.

Äо з и р о в к и наиболее часто применяемых в педиатрической практике аминогликозидов приведены в Приложениях.

М а к р о л и д ы. Структурную основу макролидов со-

ставляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяют на 14-, 15-, 16-членные.

59

Классификация макролидов представлена в табл. 2.

Таблица 2. Классификация макролидов

М е х а н и з м д е й с т в и я. Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки за счет связывания с каталитическим центром рибосомальной субъединицы 50S. Как правило, макролиды обладают бактериостатическим действием, но в ряде слу- чаев (высокие концентрации, низкая микробная обсемененность) на БГСА, пневмококк, хеликобактер способны действовать бактерицидно. Многие макролиды оказывают также определенное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Они способны регулировать такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг; 14-членные макролиды ингибируют окислительный «взрыв», уменьшая образование агрессивных кислородных радикалов, способных повреждать не только бактериальные клетки, но и собственные ткани.

С п е к т р а к т и в н о с т и. К макролидам чувствительны

БГСА, S. pneumoniae, S. aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды могут сохранять активность в отношении некоторых БГСА и пневмококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы. Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении Н. influenzae, à кларитромицин – в отношении Н. pylori и атипичных микобактерий (М. avium è äð.). Кларитромицин обладает активностью в отношении Н. influenzae за счет образования активного метаболита 14-гидро-

60