Харченко Фармакология

М е р ы п р е д о с т о р о ж н о с т и. Необходимо четко соблюдать режим приема препарата, рекомендуется продолжать лечение и после значимого улучшения. Не следует применять для купирования острых астматических приступов (не заменяет ингаляционных бронходилататоров); при появлении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) число ингаляций бронходилататоров в тече- ние суток может быть уменьшено.

N.B.!

Жевательная таблетка содержит фенилаланин, что требует особого внимания при использовании у больных с фенилкетонурией.

Зафирлукаст (аколат) конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием лейкотриенов ЛТС4, ËÒD4, ËÒÅ4. После приема внутрь препарат всасывается медленно и недостаточно полно, достигая максимальной концентрации в плазме че- рез 3 ч. Биодоступность после приема таблетки составляет 100%. При назначении препарата одновременно с приемом пищи биодоступность препарата снижается на 40%. В организме зафирлукаст подвергается гидроксилированию (цитохром Р-450), гидролизу, N-ацетилированию, что приводит к образованию неактивных метаболитов: 10% препарата выводится с мочой, 90% – с фекалиями.

Ïî ê à ç à í è ÿ. Ñì. монтелукаст.

Ïр о т и в о п о к а з а н и я. Гиперчувствительность к компонентам препарата, возраст до 12 лет.

Ïо б о ч н ы е э ф ф е к т ы. Головная боль, нарушения со стороны ЖКТ, повышение уровня сывороточных трансаминаз.

Способ применения. Внутрь через 1,5–2 ч после приема пищи, детям старше 12 лет – по 20 мг 2 раза в сутки.

В последние десятилетия большое распространение

âлечении бронхиальной астмы получили ингаляционные кортикостероидные препараты. Местное противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов про-

является:

• в торможении синтеза и/или снижении IgE-зависи-

мого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;

111

•повышении активности нейтральной эндопептидазы – фермента, разрушающего медиаторы воспаления;

•подавлении опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшении их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;

•снижении проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиаль- ный барьер;

•снижении гиперреактивности бронхов;

•торможении м-холинергической стимуляции за счет снижения количества и активности цГМФ.

К ингаляционным кортикостероидам, применяемым

âнастоящее время, относятся: беклометазон, флутиказон, будесонид, триамцинолон. Дозировки ингаляционных глюкокортикоидов приведены в табл 6.

Таблица 6. Дозировки ИГКС у детей

112

Окончание табл. 6

Ингаляционные кортикостероиды после абсорбции в легких хотя и всасываются в кровь, но подвергаются быстрой биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, что объясняет минимальное системное воздействие при их применении. Однако при длительном использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов возникает риск развития системных побочных эффектов: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковой системы, развитие остеопороза, замедление роста, возникновение катаракты. К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относится кандидоз слизистых ротоглотки и дисфония, возникающие из-за дисфункции голосовых связок вследствие дистрофи- ческих нарушений и снижения тонуса в их мышцах. Для профилактики развития грибковой инфекции после каждой ингаляции ГКС необходимо тщательно прополоскать рот.

Противокашлевые препараты. Лечение кашля у детей следует начинать с устранения его причины. Назначение антибиотиков не является обязательным, подход к назначе- нию этих препаратов должен быть строго индивидуален.

Необходимость в подавлении кашля с использованием истинных противокашлевых препаратов у детей возникает крайне редко. Более того, при наличии у ребенка гиперпро-

113

дукции вязкого секрета использование противокашлевого препарата может значительно ухудшить дренажную функцию бронхов, увеличить вероятность вторичного инфицирования, усугубить дыхательную недостаточность. Следовательно, эффективная противокашлевая терапия у детей должна заключаться не в подавлении кашля, а в его усилении, при условии перевода кашля из сухого непродуктивного в продуктивный. Это, в конечном счете, и приводит к улучшению дренажной функции бронхов, восстановлению проходимости дыхательных путей, устранению раздражения слизистой бронхов, прекращению кашлевого рефлекса.

Следует подчеркнуть, что у детей, особенно у детей раннего возраста, кашель чаще обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением «скольжения» мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия. Поэтому основной целью терапии в подобных случаях является разжижжение мокроты, снижение ее адгезивности и увеличение тем самым эффективности кашля.

К собственно противокашлевым препаратам относятся ЛС как центрального действия (опиоидные – кодеин, дионин, димеморфан, дестрометорфан; неопиоидные – глауцин (глаувент), окселадин (пакселадин), тусупрекс, бутамират), так и периферического действия (либексин). В педиатриче- ской практике они используются по строгим показаниям: при подготовке и проведении эндоскопических манипуляций на трахеобронхиальном дереве, при коклюше, кашле, обусловленном сдавлением бронхов из вне, переломах ребер. Предпочтение отдается бутамирату (синекоду), который назначается в каплях: детям до 1 года – по 10 капель 3–4 раза в день, от 1 года до 3 лет – по 15 капель 3–4 раза в день, от 3 до 6 лет – по 25 капель 3 раза в день.

Лекарственные препараты, улучшающие отхождение мокроты, можно разделить на несколько групп:

•средства, стимулирующие отхаркивание;

•муколитические (секретолитические) препараты.

С р е д с т в а , с т и м у л и р у ю щ и е о т х а р к и в а н и е ( о т х а р к и в а ю щ и е). Среди средств, стимулирующих отхаркивание, выделяют препараты рефлекторного и резорбтивного действия. Рефлекторно действующие препараты при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее

114

действие на рецепторы желудка, что возбуждает рвотный центр продолговатого мозга, рефлекторно усиливают секрецию слюнных желез и слизистых желез бронхов. К этой группе относятся препараты термопсиса, алтея, солодки, хвоща полевого, чабреца, первоцвета, аниса, ипекакуаны, лакрицы, душицы, девясила, алоэ, фенхеля, багульника, мяты, эвкалипта, терпингидрат. Действующим началом отхаркивающих средств растительного происхождения являются алкалоиды и сапонины, которые способствуют регидратации слизи за счет увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и отхаркиванию за счет перистальтических сокращений бронхов. Ко второй подгруппе относят препараты резорбтивного действия: натрия è калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат, которые всасываясь в ЖКТ, выделяются слизистой бронхов и, увеличивая бронхиальную секрецию, разжижают мокроту и облегчают отхаркивание. При назначении отхаркивающих препаратов следует помнить несколько правил.

Действие этих препаратов непродолжительно, поэтому принимать их необходимо часто (каждые 4–5 часов).

При их приеме возможно развитие диспептического синдрома (тошнота, рвота).

Средства, стимулирующие отхаркивание, могут зна- чительно увеличить объем бронхиального секрета, что приводит к значительному нарушению дренажной функции легких, особенно у детей раннего возраста, и реинфицированию. Поэтому при появлении первых признаков увлажнения кашля эти препараты должны быть незамедлительно заменены на муколитики.

С осторожностью эти препараты нужно назначать детям с аллергическими заболеваниями.

Состав наиболее часто применяемых в педиатрической практике отхаркивающих ЛС приведен в Приложениях.

Муколитические (секретолитические) препараты. Муколитические препараты (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин) воздействуют на гельфазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество. Некоторые из препаратов этой группы имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (пероральный, ингаляци-

115

онный, эндобронхиальный), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей.

Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, РНК-аза) уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты, обладают противоотечным и противовоспалительным действием. Однако препараты этой группы в настоящее время не применяются в детской практике, так как могут спровоцировать бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции. Исключение составляет рекомбинантная α-ДНК-аза (пульмозим), которую назначают больным с легочной формой муковисцидоза.

Ацетилцистеин (АЦЦ, ацецекс, флуимуцил, мукобене) является активным муколитическим препаратом. Механизм действия основан на разрыве дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к уменьшению вязкости слизи. Особенностью препарата является его способность разжижать гнойную мокроту. Помимо этого, препарат способствует синтезу глутатиона – главной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободнорадикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции (антиоксидантное действие). Препарат является специфическим антидотом при отравлении парацетамолом (антитоксическое действие). Следует с осторожностью назначать пациентам с бронхообструктивным синдромом, так как в 1/3 случаев отмечено усиление бронхоспазма (при ингаляционном пути введения).

Ацетилцистеин назначают 2–3 раза в сутки, детям от 2 до 5 лет – 100 мг на прием, старше 5 лет – по 200 мг. АЦЦ-лонг (600 мг) назначают 1 раз в сутки детям с 12 лет. При проведении бронхоскопии возможно использование 10% раствора ацетилцистеина, парентерально применяют 3% раствор препарата.

Месна (мистаброн, мукофлюид) оказывает аналогичное

ацетилцистеину действие, но применяется исключительно для ингаляционного и интратрахеального введения.

Карбоцистеин (мукосол, мукопронт, флюдитек) не только обладает муколитическим эффектом, но и восстанавливает нормальную активность секреторных клеток, т.е. обладает мукорегуляторным действием. Выпускается для приема внутрь (капсулы, сироп).

116

Бромгексин (солвин, бронхосан) представляет собой производное алкалоида визина и обладает муколитическим и мукокинетическим действием. Муколитический эффект препарата связан с деполимеризацией кислых мукополисахаридов бронхиального отделяемого и стимуляцией секреторных клеток слизистой бронхов, вырабатывающих секрет, содержащий нейтральные полисахариды. В результате деполимеризации мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон происходит уменьшение вязкости мокроты. Препарат разрешен к применению с 3 лет: детям от 3 до 5 лет – 4 мг 3 раза в сутки, от 6 до 12 лет – 8 мг 3 раза

âсутки, подросткам – 12 мг 3 раза в сутки.

Ôо р м а в ы п у с к а. Таблетки по 0,004 г и 0,008 г.

Амброксол (лазолван, флавамед, анавикс, халиксол) относится к муколитическим препаратам нового поколения, являясь активным метаболитом бромгексина. Оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается

èего выделение. Отличительной особенностью амброксола является его способность увеличивать содержание сурфактанта в легких, блокируя распад и усиливая синтез и секрецию сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах 2-го типа. Сурфактант является важнейшим фактором, поддерживающим поверхностное натяжение легких и улучшающим их растяжимость. Являясь гидрофобным пограничным слоем, сурфактант облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол. Он участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол до бронхиального отдела, где начинается мукоцилиарный транспорт. Оказывая положительное влияние на сурфактант, амброксол опосредованно повышает мукоцилиарный транспорт и в сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие) дает выраженный отхаркивающий эффект. В настоящее время доказано, что препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA. Амброксол оказывает подавляющее действие на продукцию мононуклеарными клетками интерлейкина-1

èфактора некроза опухоли, являющихся одними из медиаторов воспаления. Препарат способствует повышению

117

концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях легких.

Ф о р м а в ы п у с к а. Таблетки, раствор для приема внутрь, сироп, капсулы-ретард, раствор для ингаляций

èэндобронхиального введения, раствор для инъекций. Доза препарата для детей до 5 лет составляет 7,5 мг 2–3 раза в день, детям старше 5 лет – 15 мг 3 раза в день, старше 12 лет – 30 мг 3 раза в сутки или 1 капсула-ретард в сутки.

Амброксол можно назначать ингаляционным путем, который является наиболее оптимальным способом введения ЛС в дыхательные пути, что определяется быстрым поступлением вещества непосредственно в бронхиальное дерево, его местной активностью, снижением частоты и выраженности системных побочных эффектов. Диспергированное лекарственное вещество имеет большую активность и, попадая непосредственно в очаг поражения, вступает во взаимодействие с тканями. По величине аэрозольные ча- стицы разделяют на пять групп: высокодисперсионные – величиной до 5 мкм, среднедисперсионные – 5–25 мкм, низкодисперсионные – 25–100 мкм, мелкокапельные – 100– 250 мкм, крупнокапельные – 250–400 мкм. Аэрозольные частицы высокой дисперсности долго сохраняются во взвешенном состоянии и медленно оседают. Так, частицы аэрозоля величиной менее 1 мкм практически не оседают на слизистой дыхательных путей, они свободно вдыхаются

èвыдыхаются, не задерживаясь в дыхательных путях и не оказывая терапевтического эффекта. Аэрозольные частицы величиной 3–5 мкм способны оседать на стенках альвеол, бронхиол, бронхов 2-го порядка, аэрозоли величиной 5–25 мкм осаждаются в бронхах 1-го порядка, крупных бронхах, трахее. Нестабильность особенно характерна для крупнокапельных и мелкокапельных частиц, которые быстро оседают на поверхности, возвращаясь к состоянию обычного раствора. Исходя из этого, для лечения заболеваний нижних дыхательных путей рекомендуется применять аэрозоли высокой и средней степени дисперсности, а для лечения заболеваний трахеи и носоглотки – средней

èнизкой дисперсности. С давних времен в лечении органов дыхания применяют паровые ингаляции. Паровые ингаляторы производят крупнодисперсные аэрозоли, поэтому они

118

используются только при терапии заболеваний верхних дыхательных путей. Так ингаляции 2–5% раствора бикарбоната натрия или щелочных минеральных вод эффективны при непродуктивном, навязчивом кашле у детей, обусловленным острым фаринготрахеитом.

Âнастоящее время возрастает интерес к проведению ингаляционной терапии с помощью небулайзеров. Особенно это актуально для детей раннего возраста. Под термином «небулайзеры» (от лат. nebula – туман, облако) объединены ультразвуковые и компрессионные ингаляторы, которые генерируют аэрозольное облако, состоящее из микрочастиц ингалируемого раствора. Ультразвуковые небулайзеры распыляют раствор при помощи ультразвука. Они компактны, бесшумны и надежны, но муколитики разрушаются под действием ультразвуковой волны! Принципом действия компрессионных небулайзеров является генерирование и распыление мельчайших частиц аэрозоля при помощи сжатого воздуха или кислорода. Размеры частиц, образующиеся при этом, составляют в среднем 5 мкм, что позволяет им проникать во все отделы бронхиального дерева.

Âпроцессе небулайзеротерапии необходимо учитывать технические характеристики аппарата, свойства ингалируемого вещества, состояние и возраст пациента. Общий объем ингалируемого вещества должен составлять 3–4 мл (при необходимости лекарственный препарат разбавляют физиологическим раствором хлорида натрия), время ингаляции – 5–7 мин. Следует помнить, что лекарственные частицы почти не осаждаются в местах ателектазов и эмфиземы. Наличие СБО также существенно уменьшает проникновение аэрозоля в дыхательные пути, поэтому ингаляции муколитических препаратов пациентам с бронхообструкцией надо проводить через 15–20 мин после ингаляции бронхолитиков. Необходимо иметь в виду, что при использовании маски муколитик улучшает реологические свойства слизи из носоглотки, что является положительным моментом при воспалении со стороны верхних дыхательных путей, но в тоже время, применение маски снижает дозу вещества, ингалируемого в бронхи. Поэтому у детей раннего возраста необходимо использовать маску соответствующего размера, а после 3 лет лучше использовать мундштук.

119

Ситуационные задачи

Задача № 1. Ребенок 10 лет (масса тела 35 кг) переносит затяжной приступ бронхиальной астмы (6 ч), развившийся на фоне острого инфекционного бронхита. Бронхиальной астмой болеет 4 года. В течение последних двух лет в осенневесенний период пользуется ингаляционными селективными β2-адреномиметиками по 4–6 доз в сутки. По поводу настоящего приступа получил 2 дозы беротека с очень кратковременным эффектом, через 30 мин – еще 2 ингаляционные дозы, после чего состояние больного существенно ухудшилось: появились пероральный цианоз, тахикардия, сердцебиение, усугубились признаки бронхиальной обструкции.

В чем причина ухудшения состояния ребенка? Какова тактика врача в данной ситуации?

Задача № 2. У ребенка 10 лет, страдающего бронхиальной астмой, при пребывании в запыленном помещении остро развился приступ удушья, длительность которого к моменту поступления в приемный покой больницы составила 2 ч.

Выбирете препараты для купирования приступа. Укажите дозы, режим и пути их введения.

При подготовке к занятию выписать следующие рецепты ребенку 6 лет массой тела 22 кг:

•сальбутамол ингаляционно;

•кленбутерол внутрь;

•беродуал ингаляционно;

•атровент ингаляционно;

•серетид ингаляционно;

•адреналина гидрохлорид подкожно;

•эуфиллин внутрь;

•эуфиллин â/â;

•теодур внутрь;

•кетотифен внутрь;

•будесонид ингаляционно;

•интал ингаляционно;

•сингуляр внутрь;

•бромгексин внутрь;

•амброксол внутрь;

•ацетилцистеин внутрь;

•карбоцистеин внутрь;

•гвайфенизин внутрь;

•бутамират внутрь;

•баладекс внутрь;

•фенспирид внутрь.

120