Харченко Фармакология

Пробиотики. Попытки воздействовать на кишечную микробиоту и через нее на здоровье человека имеют долгую историю. Еще И.И. Мечников в 1910 г. предлагал использовать кисломолочные продукты для омоложения и продления жизни. С 30-х гг. XX в. ведут отсчет препараты, содержащие лактобактерии и бифидобактерии, – так называемые пробиотики. Сам термин «пробиотики», буквально означающий «за жизнь», возник позднее, как альтернатива термину «антибиотики», буквально означающему «против жизни». Определение пробиотиков было дано рабочей группой ВОЗ в 2002 г.: «Пробиотики – это живые организмы и/или вещества микробного или иного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса».

Пробиотики должны отвечать следующим требованиям:

•áûòü фено-и генотипически классифицированы;

•не обладать патогенностью, сохраняться живыми;

•быть кислотоустойчивыми или заключены в кислотоустойчивую капсулу;

•способны к адгезии к кишечному эпителию;

•способны к колонизации кишечника;

•быть безопасными.

Только доказавшие свою клиническую эффективность (по критериям доказательной медицины) штаммы могут быть использованы для производства пробиотиков (табл. 18).

Классификация пробиотиков

Монокомпонентные (в их состав входит один конкретный штамм микроорганизма – представителя облигатной микрофлоры кишечника):

•бифидосодержащие (бифидумбактерин, бифидумбактерин форте, пробифор, бифидоген);

•лактосодержащие (лактобактерин, диалакт, лаци- дофил-WM);

•колисодержащие (колибактерин).

Поликомпонентные – симбиотики (в их состав входит несколько штаммов облигатной микрофлоры, находя-

191

Таблица 18. Виды и штаммы микроорганизмов,

входящих в состав пробиотиков

щихся в симбионтных отношениях, т.е. усиливающих действие друг друга):

•бифидобактерии + лактобактерии (линекс);

•бифидобактерии + колибактерии (бификол);

•лактобактерии + термофильный стрептококк (йогулакт).

Комбинированные – имеют в своем составе, кроме облигатных бактерий, дополнительные вещества, оказывающие иммуномодулирующее действие: лизоцим, комплексный поливалентный иммуноглобулин (бифилиз, кипацид, аципол).

Пробиотики-антагонисты (препараты конкурентного действия, не относящиеся к облигатной микрофлоре кишечника): Bacillus subtilis (бактисубтил, споробактерин, флонивин БС), Bacillus clausii (энтерожермина), Saccharomyces boulardii (энтерол).

Метаболические пробиотики (содержат в своем составе короткоцепочечные жирные кислоты – КЦЖК): хилак форте, гастрофарм, биофлор.

Cинбиотики (сочетание пробиотика и веществ с пребиотическим действием): линекс форте (добавлен инулин),

лактон форте (Saccharomyces boulardii + инулин).

192

Наиболее часто в педиатрической практике используются следующие препараты.

Бифидумбактерин – лиофильно высушенная взвесь живых бифидобактерий вида B. bifidum с добавлением бифидогенного фактора – лактозы. Применяется в зависимости от возраста по 1–5 доз 3 раза в день за 30 мин до еды, курс – 2–4 недели. Содержимое флакона растворить кипя- ченой водой комнатной температуры из расчета 5 мл на 1 дозу препарата.

N.B.!

Нельзя применять больным с лактазной недостаточностью.

Лактобактерин – лиофильно высушенная масса живых лактобацилл штамма L. plantarum в защитной сахарожелатиновой среде или обрате молока. Применяется в зависимости от возраста по 1–5 доз 3 раза в день за 30 мин до еды, курс – 2–4 недели. Можно применять в виде орошений, аппликаций и вагинальных суппозиториев.

Линекс – живые лиофилизированные бактерии L. acidophilus, В. infantis, Str. faecium в количестве не менее 1,2Ч107 КОЕ/г. Применяется по 1–2 капсулы 3 раза в день, можно предварительно вскрыть и смешать с небольшим количеством чая, сока.

N.B.!

Корригирующую терапию лактосодержащими пробиотиками можно назначать совместно с химиотерапевтическими препаратами и бактериофагами. Нецелесообразно их использовать при кандидамикозах, так как продуцируемая лактобациллами молочная кислота способствуют росту грибов рода Candida.

Хилак форте – набор продуктов метаболизма индигенной микрофлоры толстого кишечника (лактобацилл, кишечной палочки, фекального стрептококка): молочная кислота, аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты. Совместим с антибиотиками и сульфаниламидами. Не рекомендуется одновременно принимать с антацидами из-за возможной нейтрализации молочной кислоты. Назначается детям до трех лет по 15–30 капель, с 3 до 12 лет – по

193

20–40 капель, старше 12 лет – по 40–60 капель 3 раза в день до или во время еды, растворяя в воде.

Биофлор – живые бактерии и аутолизат кишечной палочки штамма М-17, экстракты растений (мята, свекла, петрушка, укроп, чеснок, соя), прополис. Совместим с химиотерапевтичесими препаратами. Нельзя применять при наличии в анамнезе аллергии на овощи или прополис. Принимается по 5–15 мл 3 раза в день за 30 мин до еды.

Энтерол – живые эукариоты – дрожжи Saccharomyces boulardii обладают антагонистическими свойствами по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам. Усиливают активность дисахаридаз (мальтазы, сахаразы, лактазы), высвобождают полиамины (спермин, спермидин), оказывающие местное трофическое действие на слизистую кишки. Совместим с антибиотикам и сульфаниламидами. Нельзя применять с антифунгицидными препаратами, запивать горячей водой. Назначают по 1–2 капсуле или саше 1–2 раза в день курсом 2–3 недели.

Бактисубтил – пробиотик антагонистического действия, обладает бактерицидными свойствами по отношению к P. vulgaris, патогенным штаммам E. coli, Staf. aureus. Совместим с антибиотиками и сульфаниламидами. Применяется при лечении острой и хронической диареи различного генеза по 1 капсуле 3–6 раз в день, для профилактики и ле- чения дисбактериозов кишечника – по 1 капсуле 3 раза

âдень. Капсулу можно вскрывать, смешивать ее содержимое с небольшим количеством сока, воды, молочной смесью. Нельзя запивать горячими напитками. Максимальная длительность приема – 7 дней!

Энтерожермина – пробиотик антагонистического действия, продуцирует антибактериальную субстанцию семейства бактериоцинов в отношении Staf. aureus, C. difficile, патогенных штаммов Enterococcus faecium, рота- и аденовирусов. Выпускается в виде суспензии для приема внутрь во флаконах по 5 мл и капсулах. Назначается взрослым по 2–3 флакона в день, детям с трех недель – по 1–2 флакона

âдень (флакон принимается целиком). Можно смешивать с молоком, чаем, водой, соком. Не противопоказан во время беременности и кормления грудью!

Пребиотики. Это большая группа веществ природного или синтетического происхождения, способных оказывать благоприятный эффект на организм человека через стиму-

194

ляцию роста и /или активности представителей симбионтной микрофлоры организма.

Пребиотическим эффектом обладает большое число соединений:

•олигосахариды (фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, лактулоза);

•моносахариды (рафиноза, содержится в бобовых);

•пищевые волокна (целлюлоза, гемицеллюлоза);

•полисахариды (пектины, камеди, декстрин, инулин – много в топинамбуре, артишоке, корнях одуванчика, реп- чатом луке, луке-порее, спаржевой фасоли, бананах);

•растительные и микробные экстракты (дрожжевой, морковный, картофельный, кукурузный, рисовый, тыквенный, чесночный);

•аминокислоты (валин, аргинин, глутаминовая кислота);

•антиоксиданты (витамины А, С, Е, каротиноиды, селен);

•ненасыщенные жирные кислоты (эйкозопентаеновая кислота).

Из ЛС в педиатрической практике чаще используют

лактулозу.

Лактулоза (дюфалак, нормазе, лактусан, порталак) – полусинтетический дисахарид, полученный из лактозы путем химической реакции, впервые описанной в 1930 г. Е. Montgomery и С.S. Нudson. Она представляет собой соединение галактозы и фруктозы, имеет ту же эмпирическую формулу

(Ñ12Í22Î11) и молекулярный вес (342,3), что и лактоза. Поскольку в природе такого дисахарида не существует, она не расщепляется кишечными дисахаридазами. Поступая неизмененной в толстую кишку, лактулоза становится питательным субстратом для молочно-кислых бактерий. В результате ферментации лактулозы образуются органические кислоты с низкой молекулярной массой – молочная, муравьиная, КЦЖК (уксусная, масляная, пропионовая). С пребиотиче- ской целью лактулозу назначают детям до 1 года по 1,5 мл 1 раз в день, от 1 года до 3 лет – по 1,5 мл 2 раза в день, от 4 до 7 лет – по 2,5 мл 2 раза в день, старше 7 лет – 5 мл 2 раза в день. Курс лечения – 4 недели.

В качестве пребиотика детям старше 12 лет также может использоваться мукофальк (ñì. слабительные ЛС), однако пребиотическая доза препарата значительно ниже

èсоставляет 1 саше ежедневно, курс лечения – не менее 1 месяца.

195

Ситуационные задачи

Задача № 1. Ребенку 12 лет, страдающему язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, врач назначил антацидное средство, в связи с чем у него появились тошнота и боли в животе. При обследовании обнаружен сдвиг КОС в сторону алкалоза. Определите какой препарат принимал больной, какова ваша дальнейшая лечебная тактика?

Задача № 2. Назначьте лечение согласно рекомендациям Маахстрит-4 ребенку 14 лет с язвенной болезнью луковицы двенадцатиперстной кишки.

Задача № 3. Девочка 10 лет поступила в стационар

ñжалобами на отсутствие прибавки в массе тела, низкие темпы роста, боли в ногах, вздутие живота, учащенный обильный стул. В анамнезе вздутие живота, беспокойство

ñ6-месячного возраста после введения геркулесовой каши на молоке. С 1,5 лет появились периодические боли в животе, вздутие, обильный частый зловонный стул, отмеча- лось увеличение размеров живота. В настоящее время длина тела девочки 130 см, масса тела 25 кг. В копрограмме – стеаторея II типа. При гистологическом исследовании слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выявлен субатрофический дуоденит. Ваше клиническое заключе- ние? Назначьте медикаментозное лечение. На назначаемые лекарственные препараты выпишите рецепты.

При подготовке к занятию выписать следующие рецепты ребенку 13 лет массой тела 45 кг:

•ацидин-пепсин внутрь;

•альмагель-нео внутрь;

•викалин внутрь;

•де-нол внутрь;

•гевискон внутрь;

•ранитидин внутрь;

•фамотидин внутрь;

•омепразол внутрь;

•тримебутин внутрь;

•метоклопрамид внутрь;

•домперидон внутрь;

•мезим форте внутрь;

196

Занятие ¹ 7. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Основные вопросы

Классификация нестероидных противовоспалительных средств, основные представители различных групп.

Механизмы действия и фармакодинамические эффекты нестероидных противовоспалительных средств (НПВС):

•механизм жаропонижающего действия НПВС. Эффективность различных НПВС при гипертермии;

•механизм обезболивающего действия НПВС. Сравнительная характеристика отдельных препаратов;

•механизм противовоспалительного действия НПВС. Сравнительная характеристика отдельных групп;

•побочные эффекты НПВС, меры по их предупреждению;

•тактика выбора НПВС при заболеваниях органов дыхания, почек, соединительной ткани.

Базисные, длительно действующие противовоспалительные препараты с иммуномодулирующим эффектом:

•производные хинолина – хлорохин (хингамин, делагил, резохин), гидроксихлорохин (плаквенил).

•D-пеницилламин (купренил).

•иммунодепрессанты – циклофосфамид (циклофосфан), азатиоприн (имуран), латотрексат, циклоспорин.

Информационный блок

В патогенезе системных заболеваний соединительной ткани особое значение имеют два фактора: воспаление и нарушение иммунитета.

Схематически воспаление – это цепь последовательных процессов повреждения и репарации. Повреждающий агент вызывает острую фазу воспаления, которая включает в себя следующие компоненты:

198

•сосудистый – спазм мелких капилляров, смена вазодилатацией, стаз крови и повышенная ее проницаемость через сосудистую стенку;

•гематологический – микротромбозы за счет повреждения сосудистой стенки;

•тканевой – в результате повреждения клеточных мембран высвобождаются цитоплазматические и лизосомальные ферменты, что ведет к расплавлению тканей с последующей пролиферацией мезенхимальных клеток, синтезом коллагена и неколлагеновых белков.

В репаративной фазе идут процессы клеточной пролиферации, образования мукополисахаридов (сначала гиалуроновой кислоты, а затем – кислых гликозамингликанов,

èв завершении – коллагена с формированием фиброза). Все диффузные болезни соединительной ткани (ревма-

тическая болезнь сердца, системные заболевания) относят

êтак называемым болезням аутоагрессии и аутоиммунизации, при которых происходит сенсибилизация организма

êразличным компонентам собственных тканей с появлением аутоантител и развитием реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Аутоиммунизация развивается двумя основными путями:

•как следствие появления «запретных» клонов иммунокомпетентных клеток, способных вырабатывать антитела (Аt) к неизменным антигенам (Аg) собственного организма;

•как результат денатурации собственных белков, которые для иммунокомпетентных клеток становятся «чужеродными», на них образуются аутоантитела. Однако эти же аутоантитела могут взаимодействовать и с неизменными антигенами.

Образовавшиеся иммунные комплексы (Аg + Аt или аутоАg + аутоАt) активируют систему комплемента, в результате чего разрушаются тромбоциты, нейтрофилы, тучные клетки и выделяются медиаторы: лизосомальные ферменты, гидролазы, лейкотриены, гистамин, кинины, оксид азота. Кроме того, под действием повреждающих факторов (микробы, их токсины, вирусы, иммунные комплексы) происходит распад клеточных мембран, которые состоят из фосфолипидов.

Выделяют две большие группы противовоспалительных препаратов.

199

Быстродействующие средства, направленные на подавление различных звеньев воспаления, – нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Препараты, прямо или косвенно действующие на иммунные реакции патологического процесса (производные аминохинолинового ряда: делагил, резохин, хингамин; плаквенил; иммунодепрессанты или цитостатики: хлорбутин, циклофосфамид, азатиоприн; иммуномодуляторы: левамизол, тактивин; препараты золота, D-пеницилламин (купренил)).

С клинической точки зрения НПВС имеют ряд общих

÷åðò:

• неспецифичность противовоспалительного действия,

т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологии и нозологических особенностей;

•сочетание одновременно трех эффектов: противовоспалительного, болеутоляющего, жаропонижающего;

•сравнительно хорошая переносимость в связи с их быстрым выведением из организма;

•тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

Рабочая классификация НПВС (2002)

Селективные ингибиторы циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) – низкие дозы аспирина (полокард, кардиомагнил, аспикард).

Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

•производные индола: индометацин (метиндол), сулиндак (клинорил);

•производные арилуксусной кислоты: диклофенак натрия (ортофен, вольтарен), ацеклофенак (аэртал), фентиазак (норведан, донорест), лоназалак кальция (ирритен);

•производные арилпропионовой кислоты: ибупрофен

(бруфен, мотрин), напроксен (напросин), кетопрофен, декскетопрофен (дексалгин), флурбипрофен (флугалин), фенопрофен (ледерлен);

•производные антраниловой кислоты (фенаматы): мефенамовая кислота (понстал), меклофенамовая кислота, тофенамовая кислота (клотам);

•производные гетероарилуксусной кислоты: толметин, кеторолак (кеторол, кетанов);

200