Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

В печени при действии различных повреждающих факторов развиваются стереотипные морфологические изменения. Различают пять групп таких изменений.

1. Д и с т р о ф и я и в н у т р и к л е т о ч н ы е н а к о п л е н и я в г е п а т о ц и т а х . Токсические или иммунные повреждения гепатоцитов приводят к набуханию, отеку клеток с комковатым расположением цитоплазмы и большими светлыми пространствами — развивается баллонная дистрофия. Задержка желчи в гепатоците может вызвать набухание клеток, цитоплазма при этом принимает пенистый вид. Железо и медь могут накапливаться в жизнеспособных гепатоцитах. В цитоплазме гепатоцитов третьей зоны ацинуса (центральные отделы долек) часто обнаруживается липофусцин — золотистокоричневый пигмент, наблюдающийся в клетках, подвергающихся медленным регрессивным изменениям (поэтому липофусцин иногда называют пигментом старения). Накопление липидов в гепатоцитах, известное как стеатоз, как правило, не нарушает функцию печени. Появление множества мельчайших липидных капелек, не смещающих ядро, называют микровезикулярным стеатозом. Он наблюдается при алкогольной болезни, остром ожирении печени у беременных. Появление одной огромной липидной вакуоли, смещающей ядро гепатоцита на периферию цитоплазмы, называют макровезикулярным стеатозом. Он может наблюдаться при алкогольной болезни, ожирении, сахарном диабете, вирусном гепатите С. При болезнях накопления гликогена в гепатоцитах откладывается гликоген.

2. А п о п т о з и н е к р о з г е п а т о ц и т о в . Любое повреждение печени может индуцировать апоптоз и/или некроз гепатоцитов. Иммунологически опосредованная гибель гепатоцита обычно происходит по механизму апоптоза (путем стимуляции APO-рецеп- торов гепатоцита). При этом отдельные гепатоциты сморщиваются, появляется интенсивная эозинофилия цитоплазмы, ядро сморщивается и фрагментируется. В итоге образуется округлое эозинофильное, иногда с базофильными вкраплениями апоптозное тельце. Оно выталкивается в перисинусоидальное пространство Диссе и в течение короткого времени подвергается фагоцитозу макрофагами и гепатоцитами. Воспаление при этом не развивается. В печени различают

ишемический коагуляционный и литический некроз. В первом случае гепатоциты интенсивно окрашены и уменьшены в размере (”мумифицированы”), ядра часто сморщены. В противоположность этому при литическом некрозе отмечаются осмотический отек цитоплазмы, набухание и разрушение клеток. Независимо от типа некроза в окружающей ткани печени появляется воспалительная инфильтрация.

83

Необходимо отличать некроз гепатоцитов от аутолиза, который появляется через сутки после смерти и выражается разъединением, ферментной дезинтеграцией гепатоцитов, побледнением и исчезновением ядер, а затем и гепатоцитов. Аутолиз захватывает группы клеток и не сопровождается воспалительной реакцией. В зависимости от площади и топографии различают следующие варианты некроза гепатоцитов: центрилобулярный (сливающийся) — некроз гепатоцитов, располагающихся вокруг центральных печеночных вен;

перипортальный (ступенчатый) — некроз гепатоцитов пограничной пластинки и первой зоны ацинуса (периферические отделы долек); фокальный (пятнистый) — некроз небольших групп гепатоцитов, разбросанных в разных отделах ацинуса; мостовидный — некроз большого количества гепатоцитов с образованием ”перемычек” между соседними дольками, возможна центро-центральная, порто-центральная

ипорто-портальная локализация очагов некроза; субмассивный — некроз большей части ацинуса; массивный — некроз большей части паренхимы печени. Последние два варианта, как правило, сопровождаются развитием острой печеночно-клеточной недостаточности.

3.В о с п а л е н и е . Повреждение печени, обычно сочетающееся с накоплением клеток гематогенного и гистиогенного происхождения и развитием острого или хронического воспаления, называется гепатитом. Хотя воспаление обычно инициируется некрозом гепатоцитов, сопровождающие его накопление и дегрануляция клеток воспалительного инфильтрата, а также выделение ряда цитокинов часто приводят к вторичному некрозу окружающих гепатоцитов. Воспалительный инфильтрат может иметь разный состав в зависимости от этиологии процесса. Бактериальная инфекция сопровождается лейкоцитарной инфильтрацией, в тяжелых случаях возможно образование абсцессов в печени. Употребление этанола ведет к накоплению лейкоцитарного инфильтрата. При болезнях с иммунным механизмом в инфильтрате обнаруживаются в основном лимфоциты

имакрофаги (вирусный гепатит В), а иногда — плазматические клетки (аутоиммунный гепатит). Инфильтрат может локализоваться только в портальных трактах, только в паренхиме печени или повсеместно.

Вряде случаев (повреждение, вызванное инородными телами, микроорганизмами или лекарствами) воспаление может приобретать черты гранулематоза.

4.Р е г е н е р а ц и я г е п а т о ц и т о в . Печень обладает огромным регенераторным потенциалом. Гепатоциты пролиферируют путем митоза. Вследствие этого отмечается утолщение печеночных балок, иногда очаги дискомплексации или дезорганизации балок. Регене-

84

рация стимулируется некрозом гепатоцитов. Если при некрозе соединительнотканный каркас органа не был поврежден, то возможно практически полное восстановление структуры печени. Регенерации и пролиферации могут подвергаться желчные протоки в ответ на повреждение и воспаление. Их пролиферация приводит к увеличению количества срезов желчных протоков в границах портальных трактов.

5. Ф и б р о з и ц и р р о з . Соединительная ткань в печени образуется в результате некроза, воспаления или прямого токсического действия повреждающего фактора. В отличие от других изменений фиброз считается изначально необратимым. В коллагеногенезе принимают участие фибробласты портальных трактов и трансформированные в миофибробласты клетки Ито, которые в нормальных условиях накапливают липиды и участвуют в метаболизме витамина А. Трансформация клеток Ито и синтез ими коллагена стимулируются следующими факторами: хроническим воспалением с выделением цитокинов клетками инфильтрата, выделением цитокинов другими активированными клетками печени (купферовскими, эндотелиальными, гепатоцитами, эпителием желчных протоков), продуктами разрушения внеклеточного матрикса, прямой стимуляцией клеток Ито токсинами. Накопление коллагена в пространстве Диссе нарушает непрерывность стенки синусоида и перфузию гепатоцитов плазмой. Морфологически стенка синусоида приобретает сходство с капилляром. Этот процесс называется капилляризацией синусоидов. Накопление соединительной ткани может также иметь место в портальных трактах, стенках терминальных печеночных вен (флебосклероз) или вокруг отдельных клеток (перицеллюлярный фиброз). При прогрессирующем фиброзе печень дробится на узелки из регенерирующих гепатоцитов, окруженных соединительной тканью. Это состояние называется циррозом печени. В условиях цирроза регенерация гепатоцитов извращается и может привести к нестабильности генома и мутациям, что является предпосылкой опухолевой трансформации и развития опухоли печени.

В зависимости от сочетания стереотипных морфологических изменений в органе различают следующие группы болезней печени: стеатоз и другие виды патологических накоплений, гепатиты, циррозы, опухоли.

Печеночно-клеточная недостаточность проявляется при утрате более 80% паренхимы печени. К ней может приводить не только некроз гепатоцитов, но и нарушение кровоснабжения органа и утрата нормальной архитектуры печени. Печеночно-клеточная недостаточ-

85

ность проявляется как неспособность печени выделять определенные вещества (билирубин), обезвреживать токсичные экзо- и эндогенные продукты (аммиак), невозможность синтезировать белки (факторы свертывания крови и альбумины). Для оценки функции печени в клинической практике применяют печеночные тесты. Они включают определение билирубина, сывороточного альбумина, протромбина, аминотрансфераз. Клинически печеночно-клеточная недостаточность проявляется следующими симптомами и синдромами: желтухой, энцефалопатией, гепаторенальным синдромом, коагулопатией, гипоальбуминемией, эндокринными нарушениями.

Ж е л т у х а — желтушное окрашивание кожи, склер, внутренних органов, серозных и слизистых оболочек — связана с увеличением количества билирубина в крови.

Э н ц е ф а л о п а т и я развивается при накоплении в крови токсичных метаболитов (аммиак, меркаптаны, гамма-аминомасляная кислота) в связи с неспособностью печени их метаболизировать. Клинически отмечается раздражимость, ”порхающий” тремор, печеночный запах изо рта, психические расстройства, кома.

Ге п а т о р е н а л ь н ы й с и н д р о м характеризуется острой почечной недостаточностью с олигурией у больных с острой пече- ночно-клеточной недостаточностью или хронической болезнью печени. Патогенез этого синдрома неясен, его развитие связывают с гипоперфузией почек, отмечается его полная обратимость. Гистологически почки выглядят обычно, не обнаруживается признаков некротического нефроза.

К о а г у л о п а т и я развивается в связи с неспособностью печени синтезировать факторы свертывания крови. Характеризуется повышенной кровоточивостью, возможно развитие геморрагического синдрома — множественных точечных и сливающихся кровоизлияний в коже, серозных и слизистых оболочках, во внутренних органах, кровотечения.

Ги п о а л ь б у м и н е м и я постоянно развивается на поздних стадиях болезни, так как печень является единственным источником альбуминов. Гипоальбуминемия может способствовать развитию отеков, а также асцита при хронической печеночно-клеточной недостаточности.

Э н д о к р и н н ы е н а р у ш е н и я появляются вследствие неспособности печени катаболизировать стероидные гормоны. Избыток эстрогенов вызывает образование сосудистых звездочек на коже верхней половины туловища, ”печеночных” ладоней, гинекомастии, атрофии яичек (гипогонадизма).

86

Клинический синдром, развивающийся при тяжелой печеночнопочечной недостаточности или печеночной интоксикации и проявляющийся нервно-психическими нарушениями, появлением печеночного запаха изо рта, возможным развитием печеночной комы, называется гепатаргия.

В связи с употреблением населением большого количества лекарственных препаратов, многие из которых обладают гепатотоксическим действием, а также применением в быту и на работе многочисленных химических препаратов актуальным становится поражение печени, вызванное лекарствами и токсинами.

Печень является главным органом, в котором происходит метаболизм и детоксикация большинства лекарственных препаратов

ихимических веществ, поступающих из окружающей среды, поэтому всегда существует угроза ее повреждения. В качестве механизмов повреждения рассматриваются: прямое токсическое действие на орган (яд бледной поганки), образование активных токсинов в процессе конверсии ксенобиотиков (тетрациклин, салицилаты), иммунные механизмы, включающиеся в случае, если лекарства или метаболиты, действуя как гаптены, превращают обычные белки гепатоцита в иммуногены (галотан).

Повреждение печени может сразу же проявиться печеночной недостаточностью, если морфологически оно представлено некрозом гепатоцитов, холестазом, выраженным воспалением. Возможно также постепенное развитие печеночно-клеточной недостаточности, имеющей вначале малосимптомное течение. Хронический лекарственный гепатит неотличим клинически и морфологически от хронического вирусного гепатита. Только серологические маркеры вирусной инфекции позволяют разграничить эти болезни. Обычно лекарственный гепатит разрешается после отмены препарата.

Тяжелое поражение печени с развитием массивных некрозов

иострой печеночно-клеточной недостаточности развивается при отравлении грибами. Макроскопически печень уменьшена в размерах, капсула ее морщинистая, консистенция дряблая, цвет паренхимы в начале болезни желтый, затем становится красным. Гистологически во второй и третьей зонах ацинуса (центральные и промежуточные отделы долек) определяются субмассивные некрозы гепатоцитов с образованием жиро-белкового детрита и инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами, макрофагами. Гепатоциты 1-й зоны ацинуса содержат в цитоплазме большие оптически пустые вакуоли. При окраске суданом III в цитоплазме гепатоцитов определяются оранжевые капли липидов. Большинство пациентов погибают от

87

острой печеночно-клеточной недостаточности. У выживших развивается постнекротический крупноузловой цирроз печени.

Гепатит. Термином ”гепатит” обозначают диффузное воспаление ткани печени различной этиологии. Среди гепатитов различают первичные (самостоятельные нозологические единицы) и вторичные (развивающиеся при других заболеваниях). По этиологии первичные гепатиты чаще бывают вирусными, алкогольными, лекарственными, аутоиммунными. По течению различают острые (до 6 мес) и хронические (свыше 6 мес) гепатиты.

Острые гепатиты. В и р ус н ы е г е п а т и т ы . Вирусные гепатиты являются одной из сложнейших общемедицинских проблем, поскольку имеют широкое распространение и неблагоприятный исход. Часто после перенесенной острой инфекции формируется хронический гепатит (особенно часто при гепатите С); возможно развитие цирроза печени; доказана этиологическая связь между гепатоцеллюлярной карциномой и вирусами гепатита В и С.

В настоящее время известно 5 гепатотропных вирусов. Названы вирусы по буквам английского алфавита от А до Е. Ежегодно к этому списку прибавляются новые кандидаты, так недавно были идентифицированы вирусы F, G, TTV, вызывающие парентеральный гепатит. Кроме того, существует группа неуточненных вирусных гепатитов, при которых пока не удается идентифицировать ни один из известных вирусов. В таких случаях используется термин ”гепатит ни А ни В ни С”.

Гепатиты А и Е относят к болезням с фекально-оральным (энтеральным) механизмом передачи, полностью обратимым течением (табл. 28.1). Носительство и хроническое течение, как правило, не формируется. Вакцины разработаны для вирусного гепатита А и В.

Вирусный гепатит А (Болезнь Боткина). Заболевание имеет эндемический и эпидемический характер. Вирус гепатита А (HAV) относится к семейству Picornaviridae, имеет диаметр 27 нм, содержит одну цепь РНК, имеет 7 генотипов. Распространен повсеместно. Вирус устойчив во внешней среде. Инкубационный период 15—40 дней. Около 80% заболевших — дети моложе 15 лет. Болезнь обычно имеет легкое циклическое течение, сопровождаясь небольшой желтухой и неспецифическими симптомами. Печеночные тесты изменены. У большинства инфицированных лиц болезнь протекает в безжелтушной, часто субклинической форме. Молниеносная форма встречается в 0,1% случаев. Репликация вируса происходит в печени. Гепатоциты повреждаются, по-видимому, не за счет прямого цитопатического действия вируса, а в результате иммунопатологических механизмов, запускаемых им. Активация всех звеньев иммунной

88

Таблица 28.1 Сравнительная характеристика вирусных гепатитов,

передающихся фекально-оральным путем

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

системы приводит к быстрому накоплению противовирусных антител, которые способствуют прекращению репликации вируса и очищению организма с полным выздоровлением. Диагноз подтверждается при обнаружении в сыворотке крови специфических маркеров — противовирусных антител класса IgM (анти-HAV IgM антитела) с помощью иммуноферментного анализа. Благодаря развитию моле- кулярно-биологических методов исследования стало возможным определение специфических вирусных нуклеиновых кислот — РНК, что также подтверждает диагноз. После заболевания остается пожизненный иммунитет, обусловленный анти-HAV IgG антителами.

Вирусный гепатит Е. Возбудитель относится к семейству Caliciviridae, диаметр вируса гепатита Е (HEV) 27—38 нм, геном представлен одной нитью РНК. Гепатит Е характеризуется неравномерностью распределения (эпидемические вспышки в Индии, Непале, Пакистане, Китае, ряде стран Африки и Латинской Америки).

89

В Москве встречается редко в виде завозных случаев. Болезнь напоминает вирусный гепатит А. Отличием является преимущественно водный путь распространения. Вирус поражает детей, подростков, молодых взрослых. Инкубационный период 15—60 дней. Заболевание обычно протекает в легкой форме. Смертность 0,5—3,0%. Исключение составляют беременные женщины во II—III триместре. У них болезнь имеет фульминантное течение, смертность достигает 20%.

Гепатиты В, С и D имеют парентеральный (через кровь и ее продукты, через секреты организма) механизм передачи (табл. 28.2).

Вирусный гепатит В может протекать в форме моноинфекции или коинфекции, если имеет место одновременное заражение вирусом гепатита В и дельта-вирусом.

Таблица 28.2 Сравнительная характеристика вирусных гепатитов,

передающихся парентеральным путем

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

90

Острый гепатит В без дельта-вируса вызывается вирусом гепатита В (HВV) из семейства Hepadnaviridae, диаметром 42 нм, содержащим циркулярную двухцепочечную ДНК. В состав полного вириона (частицы Дейна) входят ряд вирусных антигенов: HbsAg — поверхностный (”австралийский”) антиген, HbcAg — сердцевинный антиген, HbeAg — антиген репликации или инфекционности, HbxAg — наименее изучен, предположительно, он обусловливает злокачественную трансформацию клеток печени. Только полный вирион несет инфекционное начало, именно его присутствие в крови и секретах организма делает их контагиозными.

При попадании HBV в организм развивается первичная виремия (циркуляция вируса в крови). Вирус накапливается в лимфоидной ткани, купферовских клетках печени, половых клетках, костном мозге. Развивается первичный иммунный ответ. В случае адекватной его выраженности наблюдается элиминация вируса, у больного развивается безжелтушная форма гепатита В (в 70%). При недостаточности иммунного ответа развивается вторичная генерализация процесса. Реализуется тропизм вируса к гепатоцитам. HBV с помощью белковых молекул HbsAg адсорбируется на гепатоцитах и ДНК вируса проникает в клетку. Нить ДНК, составляющая полное кольцо, разрушается, фрагмент ДНК встраивается в геном гепатоцита. Начинается синтез вирусных белков, при этом собственные белки гепатоцита также используются вирусом. Тип течения болезни связан с размером встроенной ДНК.

Если встроенный фрагмент ДНК был близок к полному кольцу, то вирусный белок достаточно генетически чужероден организму, и клетки иммунной системы быстро разрушают такие вирусы — развивается молниеносная форма болезни. Это может показаться легким исходом, но следует иметь в виду, что вирусный белок встраивается в клеточную мембрану гепатоцита для последующего включения в состав вирусной оболочки. Клетки иммунной системы организма, реагируя на чужеродный белок, разрушают и сам гепатоцит. Поэтому при синтезе достаточно чужеродного организму вирусного белка происходит массовое разрушение (некроз) гепатоцитов с этим белком на поверхности клетками иммунной системы (в основном Т-лимфоци- тами — киллерами).

Если встроенная вирусная ДНК имела достаточно большой дефект, то синтезированный вирусный белок больше похож на белки организма и реакция иммунной системы умеренная. Вследствие этого может произойти хронизация процесса.

91

В патогенезе повреждения гепатоцитов может иметь место перекрестная сенсибилизация клеток иммунной системы на собственные антигены гепатоцитов как за счет определенной схожести антигенов гепатоцита и вируса, так и за счет реакции клеток иммунной системы как с вирусным белком, так и с белком гепатоцита, содержащим в себе вирусный белок.

Все антигены HBV и образующиеся к ним антитела являются маркерами инфекционного процесса. Их различные сочетания характеризуют стадию течения болезни. Маркерами активно текущей инфекции являются HbsAg, HbeAg, анти-Hbc IgM, специфическая вирусная ДНК и ДНК-полимераза. При завершившейся инфекции

вкрови определяются анти-Hbs и анти-Hbc IgG. Длительная персистенция HbsAg и HbеAg свидетельствует о возможном развитии хронического процесса.

Существуют мутанты HBVгенетические варианты, отличающиеся по нуклеотидным последовательностям ДНК. У больных, инфицированных мутантным штаммом HBV, наблюдаются более высокие темпы прогрессирования болезни, чаще формируется цирроз печени, хуже эффект терапии.

Вирусный гепатит дельта вызывается мелким (36 нм) сферическим вирусом (HDV), состоящим из генома (РНК) и белка, кодирующего синтез специфического дельта-антигена. Уникальность HDV состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от вирусапомощника — HBV, по существу, это вирус вируса. Репродукция HDV и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь

ворганизме, инфицированном HBV. Поэтому больные хроническим гепатитом В и носители HbsAg имеют повышенный риск инфицирования HDV. Молекула HDV создается из оболочки HBV и нити РНК. При этом активность HBV уменьшается, так как он лишается своих поверхностных компонентов. HDV обладает выраженным цитопатическим действием и разрушает гепатоцит.

Вирусный гепатит С вызывает вирус семейства Flaviviridae, диаметром 50—60 нм, содержащий одну цепочку РНК. Существуют 6 генотипов и более 100 субтипов этого вируса. Особенностью вируса гепатита С (HCV) является его генетическая неоднородность, обусловленная быстрой замещаемостью нуклеотидов. Патогенез инфекции, вызванной HCV, изучен недостаточно. Вирус проникает

ворганизм так же, как и HBV, хотя может проникать через неповрежденную кожу. Имея тропизм к гепатоцитам, вирус оказывает на них прямое цитопатическое действие. Белки HCV могут индуцировать апоптоз гепатоцитов. Повреждение гепатоцитов может быть

92