Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

тикоидов, что также способствует гипертонусу блуждающего нерва; при медиогастральных язвах количество этих гормонов, наоборот, уменьшено.

К местным патогенетическим факторам, влияющим на развитие язвенной болезни, относят, с одной стороны, факторы агрессии желудочного сока, т.е. соляную кислоту и пепсиноген, с другой стороны, факторы защиты слизистой оболочки желудка, т.е. слизистый барьер. Нормальные сбалансированные взаимоотношения этих двух групп нарушаются в сочетании с изменением местной гормональной регуляции, моторикой желудка и/или двенадцатиперстной кишки, состоянием кровотока.

Пилородуоденальные язвы характеризуются значительным преобладанием кислотно-пептического фактора агрессии над факторами защиты слизистой оболочки. Гиперсекреция соляной кислоты — это основной патофизиологический механизм язв двенадцатиперстной кишки и пилорического отдела желудка. Увеличение количества НСl (как минимум вдвое) обусловлено прежде всего повышенным содержанием гастрина в связи с гиперплазией G-клеток и гистамина, являющихся, как известно, мессенджерами для париетальных клеток. Именно стимуляторы желудочной секреции используют для воспроизведения язв в эксперименте. Немаловажную роль при этом играют двигательные расстройства: при язве двенадцатиперстной кишки обычно имеет место ускоренная эвакуация желудочного содержимого в связи с повышенной моторикой желудка либо с беспорядочным аритмичным функционированием привратника. При этом укорачивается время связывания НС1 буферными компонентами пищи, и активный желудочный сок поступает в кишку. Но возможен и вариант двигательных нарушений со стороны самой двенадцатиперстной кишки. При этом эвакуация желудочного содержимого нормальна, но замедляется прохождение кислого содержимого по кишке (дуоденостаз), что приводит к длительному контакту слизистой оболочки кишки с кислым содержимым желудка. В обоих случаях нарушенной моторики происходит кислотно-пептическое повреждение слизистой оболочки.

При язве тела желудка имеет место нормальная или даже слегка пониженная активность кислотно-пептического фактора, а на первый план выходит ослабление факторов защиты слизистой оболочки, когда слизистый барьер желудка повреждается в связи обратной диффузией водородных ионов. Это особенно часто встречается при нарушении кровотока, который в нормальных условиях оказывает протективное действие на слизистую оболочку. Моторно-эвакуаторная

23

функция желудка при медиогастральных язвах повышена (долгое время предполагалось обратное; пониженная моторика отмечена только при рубцовом стенозе привратника), поэтому в настоящее время принято считать, что моторная функция желудка не занимает существенного места в развитии язв тела желудка.

Морфологические изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке, которые обычно являются фоном для развития язвенной болезни, представлены хроническим гастритом и хроническим дуоденитом.

Широко дискутируемый последние 12 лет вопрос о роли пилорического хеликобактера в развитии язвенной болезни в настоящее время сводится к традиционной схеме Shay, представляемой в виде весов, на одной чаше которых факторы агрессии желудочного сока, а на другой — защиты слизистой оболочки. Нр усиливает первые и ослабляет вторые. Ослабление факторов защиты происходит при прямом контакте Нр с мембранами эпителиоцитов желудка или двенадцатиперстной кишки (последнее только в очагах желудочной метаплазии, т.е. там, где эпителий кишки перестроен по типу желудочного). Под действием ионов аммония (уреаза Нр разлагает мочевину с образованием ионов аммония и углекислого газа), цитотоксинов, бактериальных ферментов повреждаются микроворсинки эпителиоцитов, разрушается их цитоскелет, межклеточные связи и, наконец, изменяется вязкость слизи. На слизь действуют ферменты Нр, которые первоначально способствуют липолизу и протеолизу, а затем деградации гликопротеинов и липидов. Феномен повреждения слизистого барьера Гудвин назвал образно ”протекающей крышей” (”leaking roof”).

Когда защитный слой слизи истончается или разрушается, возникает обратная диффузия ионов водорода и покровный эпителий, первоначально поврежденный прямым действием микроорганизма, повреждается еще больше водородными ионами и пепсином, развивается эрозия, а затем и язва.

Существует и другой механизм воздействия хеликобактера на кислотно-пептический фактор агрессии: ”адгезия” Нр к эпителиальным клеткам вызывает в них экспрессию гена, кодирующего синтез ИЛ-8, который секретируется ими в слизистую оболочку и активизирует иммуноциты, что приводит к секреции различных цитокинов, включая ИЛ-2, ФНОα, ИФНγ. Это, в свою очередь, может приводить к усилению экспрессии гена гастрина и гипергастринемии с последующим усилением кислотной продукции. Соматостатиновый механизм торможения в этой ситуации не включается из-за щелочного окружения — аммиака, образующегося с помощью Нр.

24

Патологическая анатомия. Морфологическим субстратом язвенной болезни является хроническая рецидивирующая язва. В ходе формирования она проходит стадии эрозии и острой язвы, на этом основании принято считать эрозию, острую и хроническую язвы стадиями морфогенеза язвенной болезни.

Эрозии — это поверхностные дефекты слизистой оболочки, обычно не проникающие за ее мышечную пластинку. Как правило, внешне они небольшие, образуются в результате некроза участка слизистой оболочки, имбибиции некротических масс кровью, а затем отторжения некротических масс с образованием многочисленных конической формы дефектов с черными краями и дном. Микроскопически в дне такой эрозии находят солянокислый гематин и лейкоцитарный инфильтрат. Большинство эрозий эпителизируется, но при язвенной болезни это происходит не всегда. Процесс деструкции стенки желудка продолжается, некрозу подвергается не только слизистая оболочка, но и более глубокие слои стенки желудка, формируется острая язва. Острые пептические язвы обычно имеют неправильную округло-овальную форму и мягкие на ощупь неровные края. По мере очищения от некротических масс обнажается дно, образованное пучками мышечных волокон стенки желудка, окрашенное солянокислым гематином в буровато-черный цвет. По мере очищения язва приобретает воронкообразную форму с основанием воронки, обращенным к слизистой оболочке, а верхушкой — к серозному покрову. Локализация острых язв типична — обычно они располагаются на малой кривизне в пилорическом и антральном отделах, т.е. по ”пищевой дорожке”, в местах наибольшего травмирования стенки желудка.

Хроническая язва желудка обычно единичная (изредка бывает по две и еще реже — три язвы). Язва имеет овальную или округлую форму (ulcus rotundum) и разные размеры — от нескольких миллиметров до 5—6 сантиметров. Она проникает в стенку на различную глубину, доходя иногда до серозной оболочки. Дно язвы может быть гладким и шероховатым, края приподняты, плотные, омозолелые (каллезная язва). При этом кардиальный край язвы подрыт, а край, обращенный к привратнику, пологий, иногда имеет вид террасы. Подобная конфигурация обусловлена постоянным смещением краев при перистальтике желудка.

Микроскопическая картина хронической язвы желудка зависит от стадии течения заболевания. В период ремиссии в дне язвы видна рубцовая ткань, которая вытесняет мышечную оболочку стенки желудка на ту или иную глубину. Среди рубцовой ткани видны одиночные сосуды со склерозированными стенками и суженным (иногда обли-

25

терированным) просветом, иногда встречаются разрастания нервных волокон, напоминающие ампутационные невромы. С поверхности рубцовая ткань в период ремиссии чаще всего покрыта слизистой оболочкой, последняя обычно отсутствует при крупных язвах. В краях язвы обычно развивается хронический париульцерозный гастрит с явлениями гиперплазии эпителия.

Впериод обострения картина дна язвы кардинально меняется, т.к.

вобласти дна и краев появляется широкая зона фибриноидного некроза, которая прикрыта сверху фибринозно-гнойным экссудатом, а снизу зону некроза обрамляет грануляционная ткань с большим числом полнокровных тонкостенных сосудов и клеток, среди которых много полиморфноядерных лейкоцитов. Глубже всех в дне язвы располагается зона грубоволокнистой рубцовой ткани. Об обострении язвы свидетельствуют не только экссудативно-некротические изменения дна язвы, но также фибриноидные изменения стенок сосудов, нередко с тромбами в их просвете, а также мукоидное и фибриноидное набухание рубцовой ткани в дне язвы. В связи с появлением в дне язвы свежих очагов некроза размеры язвы в период обострения увеличиваются и вглубь и в ширину, вызывая опасность возникновения тяжелых деструктивных осложнений.

Заживление язвы начинается с постепенного очищения дна язвы от некротических масс и рассасывания экссудата. Зону некроза прорастает грануляционная ткань, которая постепенно созревает в грубоволокнистую рубцовую ткань. Одновременно происходит регенерация эпителия, который с краев язвы начинает пролиферировать и ”наплывать” на дно язвы. Процесс регенерации эпителия и соединительной ткани должен происходить синхронно. Эпителий стимулирует рост и созревание соединительной ткани, вырабатывая коллагеназу, которая участвует в перестройке рубца. Если эпителизация дна язвы задерживается, то развивается преждевременный склероз грануляционной ткани, что, в свою очередь, еще больше замедляет эпителизацию (порочный круг). Эпителий, первоначально в один ряд закрывший дно язвы, регенерирует дальше, и со временем в дне язвы формируется полноценная слизистая оболочка. Первоначально под этой новообразованной слизистой оболочкой видна грануляционная ткань с ее многочисленными кровеносными сосудами, что эндоскопически получило название ”красного рубца”. По мере созревания грануляционной ткани эндоскопическая картина меняется, образуется ”белый рубец”.

Морфогенез и патологическая анатомия хронической язвы двенадцатиперстной кишки принципиально не отличаются от таковых при хронической язве желудка, за исключением сроков заживления.

26

Хроническая язва желудка заживает за 8 нед, язва двенадцатиперстной кишки — за 6. Подслизистая основа и мышечная оболочка в области дна язвы не восстанавливаются, а замещаются рубцом. Таким образом, термин ”рубец после язвы”, широко распространенный в клинике, имеет отношение к подслизистой основе и к мышечной оболочке стенки желудка, а слизистая оболочка регенерирует без формирования рубца. Однако, коль скоро полной регенерации в дне язвы желудка нет и не может быть, заболевание протекает волнообразно, с обострениями и ремиссиями.

Прогрессирование язвенного процесса проявляется очередным расширением и углублением язвенного дефекта. При этом различают два варианта расширения (увеличения размеров) язвы: 1) центрифугальный — за счет разрушения краев язвы; 2) центрипетальный — за счет образования эрозий и острых язв вблизи хронической язвы

споследующим их слиянием. Глубина язвы увеличивается за счет некроза в области дна.

Осложнения пептической язвы. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки возможны осложнения: деструктивного характера (перфорация язвы, кровотечение, пенетрация); воспалительные (гастрит, перигастрит, дуоденит, перидуоденит); рубцовые (стеноз входного и выходного отверстий желудка, стеноз и деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, деформация желудка). Из этих групп в настоящее время наиболее частыми являются кровотечение и перфорация. Кровотечение наблюдают у 16—37% больных

снезажившими язвами. При дуоденальных язвах кровотечение возникает вдвое чаще. Летальность при кровоточащих дуоденальных язвах составляет 1—7%, при язвах желудка — 1—16%. Особенно высока смертность от кровотечений у лиц пожилого возраста. У больных моложе 60 лет она составляет 4%, старше 70 лет — 20%. Кровотечение возникает за счет аррозии сосудов дна язв, стенки которых за много лет течения язвенной болезни склерозированы и гиалинизированы. В период обострения заболевания, когда в них развивается фибриноидный некроз, они длительное время не спадаются, что приводит к фатальному кровотечению. Определенную роль играют калибр сосуда и степень выраженности периваскулярного фиброза.

Второе место среди осложнений занимает перфорация стенки

сразвитием перитонита. Это осложнение нечастое — всего в 5%, но оно занимает первое место среди причин смерти больных язвенной болезнью — 2/3. Чаще всего перфорируют пилородуоденальные язвы — в 6 раз чаще, чем язвы тела желудка. Ежегодно перфорация язв составляет 7—10 / 100 тыс. населения.

27

Опухоли желудка. Опухоли желудка, согласно классификации ВОЗ (2000 г.), делятся на эпителиальные и неэпителиальные. К эпителиальным опухолям относят: 1) интраэпителиальную неоплазию — аденому; 2) карциному (рак). Все остальные (неэпителиальные) опухоли в желудке встречаются крайне редко.

Эпителиальные опухоли. А д е н о м а ж е л у д к а . В классификации опухолей ВОЗ и в Венской классификации желудочно-кишеч- ной эпителиальной неоплазии (дисплазии) интраэпителиальная неоплазия и аденома желудка стоят рядом и не просто рядом, а приравнены друг к другу. Это означает, что аденома — это интраэпителиальная неоплазия. Нет аденомы без дисплазии эпителия. Однако дисплазия (она же — интраэпителиальная неоплазия) в аденоме может быть выражена в разной степени — от низкой до высокой, а далее малигнизация — сначала неинвазивная (cancer in situ), а затем инвазивная карцинома. Аденома обычно имеет вид одиночного полипа на тонкой, реже на широкой ножке. На первых этапах роста она располагается в толще слизистой оболочки по типу ”плоской аденомы”

ив этих случаях не диагностируется даже эндоскопически. Из всех полипов в желудке на долю аденомы (аденоматозного полипа) приходится 5—10%. Опухоль располагается преимущественно в антральном отделе. Частота ее возникновения с возрастом увеличивается (особенно после 70 лет), у мужчин встречается в 2 раза чаще женщин. На момент первого морфологического исследования примерно у 40% больных в аденомах обнаруживают фокусы малигнизации.

Ра к ж е л у д к а . Рак желудка долгие годы являлся самой распространенной злокачественной опухолью. За последние десятилетия во всем мире выявилась отчетливая тенденция к снижению заболеваемости и смертности от рака желудка. В нашей стране у мужчин рак желудка среди других злокачественных опухолей занимает третье место (после рака легкого и толстой кишки), а у женщин — пятое. В США и ряде стран Западной Европы рак желудка входит только во вторую десятку опухолевых заболеваний. Однако есть государства, где он по-прежнему занимает первое место (Япония, Чили).

Этиология. Факторы, играющие ведущую роль в развитии рака желудка — диета, билиарный рефлюкс и инфекция Helicobacter pylori.

Питание. Результаты эпидемиологических обследований показывают, что особенности питания являются этиологическим фактором рака желудка в различных популяциях, особенно в отношении к раку кишечного типа. Достаточное употребление свежих фруктов

иовощей уменьшает риск развития рака желудка (антиоксидантный

28

эффект аскорбиновой кислоты, каротиноидов, фолатов и токоферолов). Доказано, что употребление избытка соли повышает риск развития рака желудка и предраковых изменений. Другие продукты питания, повышающие риск развития рака желудка в некоторых популяциях, — это копчености, мясные и рыбные консервы, маринованные овощи, красный перец.

Билиарный рефлюкс. Риск развития рака желудка увеличивается через 5—10 лет после операций на желудке, особенно после операций по Бильрот II, способствующих развитию рефлюкса.

Инфекция Helicobacter pylori (схема 26.1). Наиболее важным результатом изучения всех этиологических факторов развития рака желудка — это установление роли Нр. Было проведено несколько независимых когортных исследований пациентов, у которых за 10

иболее лет до диагностики рака желудка были выявлены антитела к Нр, что подтверждает этиологическую роль Нр. Микроскопически доказано, что Нр вызывает фенотипические изменения, приводящие к развитию рака — атрофию слизистой оболочки, кишечную метаплазию и дисплазию эпителия как у человека, так и в эксперименте. Большинству случаев рака желудка предшествует длительный (десятилетия) предраковый процесс. Он включает в себя следующую цепь событий: хронический гастрит — мультифокальная атрофия — кишечная метаплазия — интраэпителиальная неоплазия.

Гастрит и атрофия слизистой оболочки приводят к нарушению продукции соляной кислоты, ведущие к увеличению значений рН внутри желудка. При этом изменяется желудочная микрофлора,

ианаэробная флора колонизирует слизистую оболочку. Эти бактерии продуцируют редуктазы — ферменты, под воздействием которых происходит превращение нитратов пищи в нитриты. Нитриты являются активными молекулами, которые могут реагировать с аминами, амидами и мочевиной с образованием канцерогенов, содержащих N-нитрозоостаток. Нр выступает как патогенная бактерия, ответственная за несколько этапов канцерогенного каскада.

Нр — наиболее распространенная причина хронического гастрита. Он приводит к уменьшению секреции соляной кислоты и пепсина

инарушает антиоксидантную функцию, уменьшая концентрацию аскорбиновой кислоты в желудке. Этот микроорганизм почти всегда находится в слое слизи, покрывающей желудочный эпителий, но не в фокусах кишечной метаплазии, где как раз и развивается рак желудка. Таким образом, канцерогенное действие Нр осуществляется на расстоянии посредством действия растворимых продуктов ее жизнедеятельности и вследствие воспалительного ответа на инфекцию.

29

Схема 26.1. Патогенетическая схема канцерогенеза в желудке

Геном Helicobacter pylori. Популяция Нр генетически неоднородна и возможно не все штаммы одинаково канцерогенны. Штаммы, у которых имеется группа генов саg, вызывают более выраженное воспаление, чем штаммы, не имеющие таких генов. Это связано с продукцией ИЛ-8 эпителиальными клетками. Доказана связь развития рака желудка именно с саg-позитивными штаммами Нр. Расшифровка последовательностей ДНК у 2-х штаммов Нр показала, что в геноме есть и другие исходные группы генов, которые сейчас изучаются. Нр может также продуцировать вакуолизирующий цитотоксин (Vас-А), повреждающий эпителий и являющийся канцерогеном. Этиологическая роль Нр в развитии рака желудка подтверждена в опытах на животных, которых заражали саg- и vaс-позитивными штаммами Нр — развивались кишечная метаплазия и рак желудка.

Повышенная клеточная пролиферация — неотъемлемое звено канцерогенеза, которое потенциирует действие канцерогенов в отношении ДНК. Чем более интенсивно происходит репликация, тем выше

30

вероятность того, что ошибки репликации закрепятся и продолжатся в последующих поколениях клеток. Спонтанные мутации ведут к последующей неопластической трансформации. При раке желудка выявлены некоторые мутации по типу делеций, приводящие к выпадению тумор-супрессорных генов (в регионах 3р, 4, 5q, 6q, 9p,17p, 18q,20q), амплификация генов (в регионах TGF, β-рецеп- торов, BAX, IGFR II, hMSH3, hMSH6, E2F4), амплификация и избыточная мутация с-met гена, кодирующего рецепторы тирозинкиназы фактора роста гепатоцитов, соматические мутации гена АРС. Существенная утрата аллелей в локусе АРС заставляет предположить, что там располагается тумор-супрессорный ген, отвественный или влияющий на канцерогенез в желудке.

Оксидантный стресс. Гастрит ассоциируется с повышенной продукцией оксидантов и активных соединенией азота, в том числе оксида азота NО. При гастрите отмечается повышенное образование определенных изоформ (оксидазотсинтаза). Эта изоформа обусловливает длительную продукцию больших количеств оксида азота. Оксид азота может также образовываться в просвете желудка без участия энзимов. Окисление нитрита до оксида азота приводит к образованию активного соединения азота — динитрогендиоксида N2O3, из которого образуются нитрозитиолы и нитрозоамины, канцерогенная активность которых доказана в эксперименте.

Нарушение антиоксидантной защиты. Предположительный механизм антиоксидантного действия аскорбиновой кислоты — предотвращение повреждения ДНК оксидантами. У лиц, инфицированных Нр, отмечаются более низкие концентрации аскорбиновой кислоты, чем у неинфицированных. Причем после эрадикации концентрация аскорбиновой кислоты нормализуется.

Повреждение ДНК. Свободные радикалы, оксиданты и активные соединения азота вызывают повреждения ДНК. Обычно это приводит к появлению точечных мутаций, наиболее частая из которых G; C-АТ также часто встречаются при раке желудка, они связанны с воздействием химических канцерогенов. Пероксинитрит способствует образованию нитрогуанина, вызывающего повреждение ДНК, за которым следуют либо репарация, либо апоптоз. Последний выключает клетки, содержащие поврежденную ДНК, из пула делящихся клеток, чтобы удалить мутации из генома. При этом риск развития рака снижается. Оксид азота нарушает репарацию ДНК путем воздействия на белок (Fpg), ответственный за ее репарацию. Таким образом, оксид азота вызывает не только повреждение ДНК, но и нарушает механизмы ее репарации.

31

В присутствии инфекции Нр увеличивается клеточная пролиферация, которая уравновешивается апоптозом. Вероятно, увеличение митозов возникает в ответ на повышенную гибель эпителиальных клеток. Тем не менее уровень репликации превосходит уровень апоптоза у пациентов, инфицированных вирулентными штаммами Нр, содержащими саgA, vacA, s1a. Это говорит о том, что гибель эпителия обусловлена также воздействием токсинов Нр. У пациентов с Нр-гастритом при лечении антиоксидантами уровень апоптоза и образования пироксинитрита уменьшается. Более чем очевидно, что пищевые нитриты, нитрозоамины и Нр-ассоциированный гастрит путем химических воздействий оказывают канцерогенное действие. А поскольку все эти процессы являются хроническими, возможность критического повреждения генома клетки многократно возрастает.

П р е д р а к ж е л у д к а . В развитии рака желудка необходимо учитывать тот фон, на котором он развивается. Исключительно редко опухоль возникает в практически здоровом желудке, на неизмененном фоне (de novo). Значительно чаще ему предшествуют различные процессы, которые обозначают как предраковые. Принято выделять предраковые состояния и предраковые изменения. Предраковые состояния (клиническое понятие) — это заболевания, при которых риск развития рака повышен. Предраковые изменения (морфологическое понятие) — это гистологическая ”ненормальность”, в которой рак может развиться с большей долей вероятности, чем в аналогичном неизмененном участке.

Предраковые состояния. Существует группа заболеваний желудка, которые относят к предраковым. Злокачественный потенциал их различен, но в сумме они на 20—100% повышают вероятность возникновения рака по сравнению с общей популяцией. Количество предраковых состояний было довольно большое, но в последние годы отношение к этой проблеме существенно изменилось, и к предраковым состояниям в настоящее время относят: 1) аденому желудка (аденоматозный полип); 2) хронический атрофический гастрит;

3)пернициозную анемию; 4) инфекцию Heilcobacter pylory.

1.Аденома желудка на начальных этапах роста располагается в толще стенки желудка (плоская аденома), но со временем по мере увеличения размеров приобретает форму экзофитного образования в виде аденоматозного полипа. Дисплазия в аденоме может только нарастать от слабой до тяжелой с последующей малигнизацией. Злокачественный потенциал ее около 31%. Это значит, что примерно каждый третий аденоматозный полип подвергается малигнизации.

32