Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

иэндогенных факторов, пилорического хеликобактера с его уреазой, желчи с ее лизолецитином или аутоантител неизбежно приводит в действие кислотно-пептические факторы агрессии желудочного сока, что сказывается прежде всего на регенерации эпителия и проявляется различными вариантами нарушения этой регенерации.

Темпы регенерации эпителия ускоряются; прежде всего укорачивается вторая фаза — фаза дифференцировки: не достигнув степени зрелости, молодые недифференцированные эпителиоциты подвергаются инволюции. Наибольшим изменениям подвергаются специализированные клетки желез, что хорошо видно на электронограммах. Главные клетки содержат единичные зимогенные гранулы с незрелым мукоидом, цитоплазма их загустевает за счет слияния мелких гранул, содержащих секрет, близкий по структуре к секрету слизистых клеток. В париетальных клетках признаками преждевременной инволюции являются редукция крист и просветление матрикса митохондрий, отложение липидов и миелиноподобных структур, обилие крупных вторичных лизосом, при этом тубуловезикулы вообще отсутствуют, видны лишь хорошо развитый аппарат Гольджи

иэндоплазматический ретикулум.

Незрелые клетки из ямочно-шеечной области (естественной их локализации) устремляются вверх и вниз. Гистоавторадиографический метод позволяет увидеть незрелые ДНК-синтезирующие клетки на вершине валиков и даже в теле желез. Количество добавочных (слизистых) клеток становится преобладающим. Эти клетки начинают занимать в железах отделы, предназначенные для париетальных и главных клеток. Таким образом, транслокация слизистых клеток завершается уменьшением количества специализированных гландулоцитов, вырабатывающих основные ингридиенты желудочного сока — соляную кислоту и пепсиноген. В то же время покровный эпителий при наличии явных признаков недоразвития гораздо дольше остается на валиках, не подвергаясь апоптозу в установленные сроки.

Но и сам процесс апоптоза извращается. Что особенно характерно для инфекции Нр: гораздо большее, чем в норме, количество клеток желудка подвергается апоптозу — если в норме около 2—3 % клеток желудка находятся в состоянии апоптоза, то при инфекции H.pylori их количество возрастает до 8%, при этом апоптозные тельца выявляются не только на поверхности валиков, но и по всей длине железы.

При хроническом гастрите наряду с характерным для каждого отдела желудка эпителием нередко появляется эпителий, ему не свойственный, т.е. происходит структурная перестройка эпителия,

13

или метаплазия. При этом возможны два варианта метаплазии. Метаплазия, при которой в области фундальных желез, т.е. тела желудка, появляются железы, напоминающие слизистые или пилорические, носит название пилорической метаплазии. Эти железы получили название псевдопилорических желез Штерка.

Второй вид перестройки получил название кишечной метаплазии или энтеролизации. Он характеризуется тем, что слизистая оболочка желудка по внешнему виду напоминает слизистую оболочку кишки с характерными ворсинками вместо валиков, выстланными каемчатыми энтероцитами, бокаловидными клетками и с наличием клеток Панета (полная или тонкокишечная метаплазия).

Частично эпителиальные клетки напоминают колоноциты. Бокаловидных клеток много, а клетки Панета отсутствуют (неполная, или толстокишечная метаплазия). Именно этот эпителий может при определенных условиях малигнизироваться: желудочный эпителий, который в норме всасывает лишь алкоголь, в очагах кишечной метаплазии всасывает липиды. При наличии системы всасывания отсутствует система дренирования, и растворимые в липидах канцерогены депонируются в стенке желудка, способствуя в последующем переходу метаплазии и дисплазии эпителия в рак.

Наконец, выражением крайнего извращения регенерации при хроническом гастрите является появление ”клеток-химер” или ”клеток-микстов”, характерной особенностью которых является наличие в одной клетке ультраструктурных признаков сразу нескольких высокоспециализированных зрелых клеток. Например, возможны клетки, сочетающие в себе элементы париетальной (внутриклеточные канальцы) и главной (зимогенные гранулы) клеток или главной и покровного эпителия (мукоид).

Таким образом, в морфогенезе хронического гастрита ведущими являются процессы нарушения и извращения регенерации, которые неизбежно заканчиваются атрофией железистого аппарата слизистой оболочки желудка, т.е. хронический гастрит — это дисрегенераторный процесс. Наряду с нарушенной регенерацией видны воспалительные (инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами, плазмоцитами), склеротические (разрастание соединительной ткани) и атрофические изменения (вытеснение полями склероза железистого аппарата желудка).

Классификация хронического гастрита помимо этиологии и патогенеза заболевания должна учитывать следующие критерии: топографию процесса; морфологические типы гастрита с оценкой степени тяжести каждого; активность процесса с оценкой степени выражен-

14

ности; наличие, характер и степень выраженности кишечной метаплазии; наличие дисплазии/неоплазии эпителия с указанием категории (степени) по последней Международной Венской классификации неоплазий.

По топографии различают три варианта хронического гастрита: антральный, фундальный и пангастрит.

Морфологические типы хронического гастрита. При составлении морфологической классификации хронического гастрита за основу выбран главный критерий — атрофия эпителия желудка. С учетом этого критерия из большого количества морфологических вариантов хронического гастрита в настоящее время оставлено лишь два: поверхностный (неатрофический) и атрофический гастрит.

Х р о н и ч е с к и й п о в е р х н о с т н ы й г а с т р и т. Слизистая оболочка желудка обычной толщины. Покровный эпителий высокий призматический либо кубический, с умеренно выраженными дистрофическими изменениями и незначительным снижением мукоида в нем. В ряде случаев количество мукоида даже увеличивается. Собственная пластинка слизистой оболочки инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. По интенсивности инфильтрации различают легкий, умеренный и выраженный поверхностный гастрит. Инфильтрат обычно располагается в поверхностных отделах — на уровне валиков, лишь при выраженном гастрите плотный инфильтрат проникает вглубь слизистой оболочки.

Поверхностный гастрит чаще неактивный. Если он становится активным, развивается отек стромы, выраженное полнокровие сосудов, а в инфильтрате появляются полиморфноядерные лейкоциты и развивается лейкопедез (проникновение лейкоцитов в эпителиальные клетки). Выраженность нейтрофильной инфильтрации может быть разной — от умеренной лейкоцитарной инфильтрации собственной пластинки до формирования ”внутриямочных абсцессов” (аналогичных крипт-абсцессам толстой кишки при язвенном колите) и эрозий на поверхности слизистой оболочки. В случаях Нр-ассоциированного поверхностного гастрита в антральном отделе желудка в биоптатах и в мазках-отпечатках при окраске по Гимзе выявляется Нр.

Прогноз поверхностного гастрита считается благоприятным. Он сохраняется на протяжении многих лет и даже может подвергнуться обратному развитию.

Антигены Нр вызывают значительную Th1-реакцию, а после лечения в инфильтрате собственной пластинки слизистой оболочки желудка появляются клетки, синтезирующие ИЛ-4, что обусловливает

15

последующее уменьшение воспаления и нормализацию иммунного ответа — переход от преимущественного ответа Th1-типа к смешанному Th1/Th2. Последнее характерно для Нр-ассоциированого гастрита после лечения антибактериальными препаратами и уничтожения инфекции Нр (эрадикация). После эффективной эрадикационной терапии в слизистой оболочке желудка отмечается восстановление ультраструктуры клеток и исчезновение из инфильтрата полиморфноядерных лейкоцитов. Лимфо-плазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки желудка регрессирует медленнее. Причем скорость уменьшения инфильтрации собственной пластинки лимфоцитами после эрадикации совпадает со скоростью уменьшения антител в крови, т.е. полная регрессия хеликобактерного гастрита происходит спустя 2 года после успешного лечения.

Х р о н и ч е с к и й а т р о ф и ч е с к и й г а с т р и т, как показывает название, характеризуется по сравнению с поверхностным гастритом появлением нового качества — атрофии. Слизистая оболочка истончена. Рельеф ее сглажен. Валики укорочены, плоские, но могут быть

ив виде микропапиллярных разрастаний. Ямки углублены, штопорообразны. Покровно-ямочный эпителий уплощен. Количество мукоида в нем значительно снижено, иногда он полностью отсутствует. Клинико-морфологически главным является не истончение слизистой оболочки, а уменьшение числа специализированных гландулоцитов, обеспечивающих секреторную функцию желудка,

изамена их на более примитивные мукоциты. Последние иногда (при выраженной атрофии) полностью вытесняют париетальные

иглавные клетки, достигая дна желез. Железы укорочены, количество их уменьшено. В собственной пластинке — диффузный лимфоплазмоцитарный инфильтрат в случае неактивного гастрита либо нейтрофильная инфильтрация, выраженная в зависимости от активности процесса в той или иной степени. При выраженной атрофии видны массивные поля склероза и полиморфноклеточный инфильтрат на месте бывших желез. Наряду с типичным покровно-ямочным и железистым эпителием при хроническом атрофическом гастрите нередко появляются очаги полной или неполной кишечной метаплазии, а также дисплазии эпителия как желудочного, так и метаплазированного.

Хронический атрофический гастрит — многолетнее заболевание, при котором регрессии атрофических изменений и сопутствующей кишечной метаплазии не наступает, так как механизмы, препятствующие обратному развитию атрофии, обусловлены изменением фенотипа эпителиоцитов в сторону приобретения фенотипа с меньшей способностью к апоптозу.

16

Прогноз. Именно указанное выше обстоятельство обусловливает прогноз хронического атрофического гастрита — на фоне тяжелой дисплазии эпителия может развиться рак желудка, поэтому хронический атрофический гастрит относят к предраковым заболеваниям желудка.

Язвенная болезнь. Язвенная болезнь — это хроническое, циклически текущее заболевание, основным морфологическим выражением которого является хроническая рецидивирующая язва желудка или двенадцатиперстной кишки.

Помимо язвы, как проявления язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, существуют так называемые симптоматические язвы, т.е. изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки, которые встречаются при других заболеваниях. Таковы язвы при эндокринных заболеваниях (синдром Золлингера—Эллисона, паратиреоз), при острых и хронических нарушениях кровообращения (дисциркуляторно-гипоксические язвы), при экзо- и эндогенных интоксикациях (токсические язвы), аллергии (аллергические язвы), хронических инфекциях (туберкулезные, сифилитические язвы ), после операций на желудке и кишечнике (послеоперационные пептические язвы), в результате медикаментозного лечения (стероидные язвы), а также у больных при некоторых критических ситуациях (”стрессовые” язвы) или с отдельными заболеваниями внутренних органов (гепатогенные язвы при циррозах печени).

Язвенная болезнь — чисто человеческое страдание, в ее развитии основную роль играют стрессовые ситуации, приводящие к росту заболеваемости язвенной болезнью во всех странах мира.

Факторы риска. Язвенная болезнь — это широко распространенное заболевание, которое встречается в основном у лиц молодого и среднего возраста (чаще у мужчин) нередко как семейное заболевание с генетически наследуемой большой массой париетальных клеток. При этом чаще всего у больных оказывается 1-я группа крови, отсутствует антиген АВО, выражен дефицит альфа-1-антитрипсина, отсутствуют антигены гистосовместимости, отвечающие за выработку гликопротеинов желудочной слизи (”статус несекреторов”). При язвенной болезни очень часто встречается хронический хеликобактерный гастрит (ХХГ) — практически невозможно обнаружить язву в отсутствие ХХГ. Предполагается, что ХХГ предшествует возникновению язвы и без сомнения является фактором риска развития язвенной болезни. Контролируемыми исследованиями показано, что риск возникновения язвенной болезни у пациентов с хроническим гастритом в 10 раз больше, чем у лиц, не имеющих

17

его. Риск развития язвенной болезни варьирует в зависимости от степени и распространенности воспаления и атрофии слизистой оболочки желудка. Гастрит в зависимости от его топографии и выраженности может как увеличивать, так и уменьшать риск возникновения язвенной болезни: наибольшая вероятность развития язвенной болезни имеется у пациентов, страдающих хроническим антральным гастритом в сочетании с бульбитом при отсутствии атрофии в теле желудка, в то время как хронический фундальный гастрит с атрофией снижает риск возникновения язвенной болезни.

Этиология. Со времен начала изучения проблемы язвенной болезни существовало множество теорий ее этиологии. Впервые она была описана Ж.Крювелье, который придерживался воспалительной теории болезни. К числу старых теорий следует отнести сосудистую (ее предлагал Вирхов), пептическую (Ригель) , механическую, предложенную Ашоффом, связывающим возникновение язвы прежде всего с механическим повреждением слизистой оболочки желудка на пищевой дорожке (Speise strasse), инфекционyю (Леберт). Бергман выдвинул наследственно-конституциональную теорию. Долгое время господствующей и по сути единственной (во всяком случае, в отечественной медицине) являлась кортико-висцеральная теория Быкова—Курцина. Согласно этой теории основное значение в развитии язвенной болезни придается стрессовым ситуациям, психоэмоциональному перенапряжению, которые ведут к дезинтеграции тех функций коры головного мозга, которые регулируют секрецию и моторику гастродуоденальной системы; и те же процессы дезинтеграции могут развиваться в коре головного мозга при поступлении импульсов из внутренних органов при возникновении в них патологических процессов.

Все вышеперечисленные теории имеют в настоящее время лишь исторический интерес. Тем не менее появились новые теории — теория нарушения слизеобразования, теория дуоденогастрального рефлюкса желчи, очень интересная и логически обоснованная иммунологическая теория, а также теория нейро-эндокринных сдвигов. Нарушение слизистого барьера при язвенной болезни послужило отправной точкой для создания теории обратной диффузии водородных ионов. Слизистый барьер, как известно, состоит из трех звеньев (линий защиты): собственно слизи, а точнее муцина с его сиаловыми кислотами, исключительно устойчивыми к протеолитическому действию пепсина и трипсина, эпителия с его мембранами и субэпителиальных структур. Сохранный слизистый барьер, который поддерживает определенный градиент рН между слизистой оболочкой

18

ипросветом желудка, способен связывать соляную кислоту, адсорбировать пепсин и ингибировать пептическое переваривание. При повреждении любого звена этого барьера значительно увеличивается обратная диффузия водородных ионов в слизистую оболочку. При этом нарушается кровоток, повышается сосудистая проницаемость, происходит активация калликреин-кининовой системы, высвобождаются продукты перекисного окисления липидов, повреждаются лизосомальные структуры клеток, т.е. начинаются трофические расстройства.

Таким образом, хотя все вышеперечисленные теории кажутся достаточно обоснованными и каждая содержит рациональное зерно, ни одна из них не может полностью объяснить причины возникновения болезни. Однако каждая из них в той или иной степени является составной частью общей схемы патогенеза язвенной болезни.

Открытие 20 лет тому назад пилорического хеликобактера заставило пересмотреть взгляды на теорию язвенной болезни. Выявление этого микроорганизма при язвенной болезни неизбежно вызвало попытки связать возникновение болезни именно с Нр. Оказалось, что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Нр обнаруживают у всех больных, т.е. в 100%, а при язвенной болезни желудка — в 75—85%. Мало того, при язвенной болезни, независимо от локализации пептической язвы, всегда имеет место хронический гастрит. Установление доказанной этиологической роли бактерии для этого заболевания заставило на качественно новом уровне вернуться к ”гастритической” концепции возникновения язвенной болезни. Воспалительные и дисрегенераторные изменения слизистой оболочки, составляющие сущность хронического гастрита, снижают ее резистентность к воздействию факторов пептической агрессии

испособствуют образованию язвы. Установлено, что наличие антрального гастрита десятикратно увеличивает риск развития язвенной болезни. При выраженном атрофическом гастрите риск язвообразования увеличивается в 20—30 раз.

Геном Нр содержит 1600 генов, 10% которых жизненно необходимы бактерии. При этом продукты генов, кодирующих cag A, vac A, ice A, bab A и уреазу, активно связаны с воспалительными изменениями. Установлено, что штаммы I типа, обладающие наибольшей цитолитической активностью, чаще всего обнаруживаются при язвенной болезни. Наличие островка патогенности в геноме бактерии, маркером которого является Сag, связано с более выраженным воспалением. Любой фактор, усиливающий воспаление, увеличивает риск возникновения язвенной болезни.

19

Важнейшим достижением изучения роли Нр в патогенезе язвенной болезни следует признать обнаружение влияния бактерии на желудочную секрецию. Кроме прямого влияния на регуляцию секреции Нр оказывает и опосредованное влияние через вызванный бактерией хронический гастрит. Образующийся под влиянием уреазы аммиак способствует увеличению рН слизистого слоя эпителия желудка, вмешиваясь, таким образом, в физиологический механизм отрицательной обратной связи между секрецией гастрина и соляной кислоты. Развитие язвенной болезни двенадцатиперстной кишки связано с несколькими чрезвычайно важными факторами: во-первых, это гиперсекреция соляной кислоты, в том числе наследственно обусловленная, приводящая к желудочной метаплазии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки; во-вторых, это миграция инфекции Нр с током слизи из желудка в двенадцатиперстную кишку

споследующим заселением.

В90-х гг. многие исследователи из разных стран показали, что гипергастринемия у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки взаимосвязана с действием микроорганизма, поскольку после ликвидации Нр содержание гастрина в крови у пациентов и максимальная кислотная продукция достоверно снижаются. Нр влияет на секрецию и синтез гастрина, воздействуя на D-клетки. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки отмечается дефицит D-клеток, т.е. бактерии влияют не только на G-клетки, но и на соматостатиновое звено регуляции, что выражается изменениями характерной для больных язвенной болезнью концентрации гастрина и соматостатина в крови и количества эндокринных клеток в антральном отделе.

Вырабатываемая микроорганизмом уреаза обладает сильными иммуногенными свойствами, способствует образованию цитокинов, свободных радикалов и цитотоксических продуктов (в первую очередь — вакуолизирующего цитотоксина vac-A). Образование свободных радикалов связывают с секрецией Нр хемотаксического пептида и воспалительной реакцией в слизистой оболочке желудка в ответ на внедрение микроорганизма. Превращаясь в активные метаболиты кислорода, свободные радикалы оказывают непосредственное токсическое действие на эпителиоциты. Наряду с этим уреаза способствует гидролизу мочевины в диоксид углерода и ион аммония. Образовавшийся аммиак соединяется с гидрохлорной кислотой, генерируемой нейтрофилами, и образуется ряд цитотоксических

продуктов, в том числе гидроксиамин (NH4OH) и монохлорамин (NH2Cl).

20

Кроме того, действие липополисахарида и фосфолипазы А и С, выделяемых Нр, является непосредственным повреждающим фактором для эпителиоцитов, снижает вязкость муцина и гидрофобные свойства слизистой оболочки, что способствует образованию микродефектов слизистой оболочки.

И все же, если инфекцией Нр можно объяснить возникновение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (в настоящее время всеми ведущими гастроэнтерологами мира однозначно принята хеликобактерная природа язвенной болезни двенадцатиперстной кишки) и в какой-то степени — пилороантральных язв желудка, то причина пептической язвы в теле желудка до конца не установлена. Обследование семей с генетической предрасположенностью к язвенной болезни показало, что наличие одного и того же вирулентного штамма бактерии недостаточно для заболевания — язвенная болезнь желудка развилась далеко не у всех родственников.

Локализация. Язвенная болезнь желудка характеризуется наличием хронической рецидивирующей (пептической) язвы: 1) в теле желудка (медиогастральная язва); 2) в пилороантральной области. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки характеризуется локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки на передней или задней ее стенках. Обычно имеет место 1 язва, гораздо реже — 2 и крайне редко — 3 язвы.

Патогенез язвенной болезни при различной локализации язв различен (табл. 26.1). Оказалось, что патогенез для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка с пилороантральной локализацией язвы сходен и кардинально отличается от патогенеза язвенной болезни желудка с медиогастральной локализацией язвы. На этом основании при изучении патогенеза принято говорить о пилородуоденальных язвах и язвах тела желудка.

На развитие язвенной болезни оказывают влияние многочисленные патогенетические факторы, которые условно делят на общие

иместные. Общие факторы — это те или иные нарушения нервной

игормональной регуляции деятельности гастродуоденальной системы, к местным факторам патогенеза относят различные нарушения соотношений между факторами агрессии желудочного сока и факторами защиты слизистой оболочки желудка.

Влияние неврогенных факторов на развитие язвенной болезни заключается в том, что нарушается координирующая роль коры головного мозга в отношении подкорковых структур (промежуточного мозга, гипоталамуса). Для пилородуоденальных язв характерно, что под влиянием стресса или в условиях висцеральной патологии

21

Таблица 26.1

Патогенетические особенности язвенной болезни в зависимости от локализации язвы

происходит возбуждение центров гипоталамо-гипофизарной области, центра блуждающего нерва и его тонуса. Поэтому для лечения пилородуоденальных язв используется метод ваготомии. Гипертонус блуждающего нерва приводит к повышению активности кислотнопептического фактора и нарушению моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Для язвы тела желудка ситуация прямо противоположная: имеет место подавление корой головного мозга функций гипоталамо-гипофизарной области, что неизбежно ведет к снижению тонуса блуждающего нерва, а в последующем — к снижению активности желудочной секреции, либо последняя не изменяется.

К гормональным факторам, влияющим на развитие язвенной болезни, относят различные расстройства в гипоталамо-гипофизарно- адреналовой системе. При этом оказалось, что для пилородуоденальных язв характерна повышенная продукция АКТГ и глюкокор-

22