Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

позволяет выявить базальные мембраны клубочков и канальцев; иммуногистохимические методы служат для обнаружения в срезах почек различных типов иммуноглобулинов, антигенов, комплемента, фибрин-связанных соединений и маркеров на поверхности клеток; электронная микроскопия позволяет выявить детали гломерулярных повреждений; другие специальные гистологические окраски дают возможность определить наличие фибрина, амилоида и липидов.

Гломерулярные болезни. Клубочки могут быть повреждены под воздействием различных факторов, а также при системных заболеваниях. Различают первичный гломерулонефрит, при котором почка является единственным или преимущественно поврежденным органом, и вторичный гломерулонефрит, при котором этот парный орган повреждается в результате какого-либо общего заболевания.

Различные типы гломерулонефрита характеризуются одной (или более) из четырех основных тканевых реакций. Многоклеточность (гиперцеллюлярность) клубочков возникает при так называемых воспалительных поражениях, сопровождающихся увеличением количества клеток в клубочках, и связана с одной или комбинаций из двух следующих причин: пролиферацией мезангиальных, эндотелиальных, а в некоторых случаях и париетальных эпителиальных клеток; лейкоцитарной инфильтрацией, состоящей из нейтрофилов, моноцитов, а при некоторых заболеваниях и лимфоцитов.

Утолщение базальной мембраны. Под световым микроскопом проявляется в утолщении стенок капилляров, лучше всего видимом в срезах, окрашенных с помощью ШИК(PAS)-реакции. При электронной микроскопии можно распознать причину утолщения: утолщение собственно базальной мембраны, например, при диабетическом гломерулосклерозе; осаждение аморфного электронноплотного вещества, представляющего собой преципитированные белки, на эндотелиальной или эпителиальной стороне базальной мембраны или в самой базальной мембране. Наиболее распространенный тип утолщения обусловлен появлением субэпителиальных депозитов, например, при мембранозном гломерулонефрите.

Гиалиноз и склероз. Гиалиноз клубочков связан с накоплением вещества, которое под световым микроскопом выглядит гомогенным и эозинофильным. При электронной микроскопии видно, что это вещество расположено вне клеток и состоит из преципитированных белков плазмы. Наблюдается также увеличение собственно базальной мембраны и мезангиального матрикса. Эти изменения приводят к облитерации капиллярных петель почечного клубочка (склероз) и развиваются, обычно, в исходе различных гломерулярных повреждений.

113

Дополнительные повреждения вызывают осаждение фибрина, интрагломерулярный тромбоз, осаждение аномальных веществ (амилоида, так называемых ”плотных депозитов”, липидов).

По масштабу и локализации поражения разделяют на глобальные, вовлекающие целый клубочек и сегментарные, поражающие лишь часть клубочка; диффузные, захватывающие все клубочки и фокальные, повреждающие часть почечных клубочков. Эти термины используются в гистологической классификации гломерулонефрита.

Хотя клиническая картина каждого типа гломерулонефрита имеет свои особенности, существует четыре основных правила, которые, хотя и не абсолютны, но приемлемы для большинства случаев.

1.Структурные изменения гломерулярной базальной мембраны (в основном, связанные с ее утолщением) или массивные накопления мезангиального матрикса приводят к массивной потере белка

смочой и развитию нефротического синдрома.

2.Гломерулярные повреждения, возникающие из-за пролиферации эндотелиальных или мезангиальных клеток, связаны с развитием гематурии, или нефритического синдрома.

3.Если повреждения базальной мембраны сопровождаются клеточной пролиферацией, то говорят о наличии смешанного нефритического/нефротического синдрома.

4.Если повреждения клубочков развиваются быстро и носят диффузный характер, наблюдается картина острой почечной недостаточности.

Патогенез гломерулярных повреждений. В основе большинства случаев первичного гломерулонефрита и многих вторичных гломерулопатий лежит иммуно-опосредованное воспаление.

Острое воспаление характеризуется инфильтрацией почечного клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некрозом, геморрагиями и тромбозом. Преобладание нейтрофилов типично для острого воспаления, в то время как для хронического — более характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов.

Помимо этого, воспаление сопровождается появлением в почечных клубочках отложений иммунных комплексов. Отложение иммунных комплексов в стенке гломерулярных капилляров было первым механизмом иммуно-опосредованного поражения, который был идентифицирован.

Существует две формы повреждений почечных клубочков, связанные с действием антител: 1) повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов; 2) повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерасвори-

114

мыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, внедренными в почечный клубочек.

1. О т л о ж е н и е ц и р к у л и р у ю щ и х и м м у н н ы х к о м - п л е к с о в долгое время рассматривалось как наиболее важный фактор иммунокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное свечение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосудов и базальной мембране канальцев при иммунофлуоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубуло-интерстици- ального нефрита.

2. О с а ж д е н и е и м м у н н ы х к о м п л е к с о в i n s i t u — другой механизм, вызывающий повреждения в почечном клубочке. При этой форме повреждения антитела реагируют непосредственно с постоянными компонентами клубочка, например, коллагеном IV типа в гломерулярной базальной мембране, или антигенами, внедренными в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с гломерулярной базальной мембраной). Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль гломерулярной базальной мембраны при иммунофлуоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител к гломерулярной базальной мембране с ее компонентами. В настоящее время этот механизм рассматривается как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.

3. К л е т о ч н о - о б ус л о в л е н н ы й и м м у н и т е т п р и г л о - м е р у л о н е ф р и т е . Сенсибилизированные нефритогенные Т-лимфоциты вызывают повреждение почечных клубочков и участвуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита.

4. М е д и а т о р ы п о в р е ж д е н и я п о ч е ч н о г о к л у б о ч к а . Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки почечного клубочка, выделяют медиаторы, вызывающие как повреждения, так и реактивные изменениями, характерные для острого и хронического воспалении.

Среди наиболее важных форм гломерулонефрита различают острый стрептококковый (постстрептококковый), подострый и хронический гломерулонефрит.

Острый гломерулонефрит. Первая из рассматриваемых группа гломерулярных заболеваний характеризуется воспалительными повреждениями почечных клубочков, а клинически — острым нефритом. У больных нефритом, обычно, обнаруживаются гематурия, цилиндры из эритроцитов в моче, азотемия, олигурия и слабая или умеренно выраженная гипертензия.

115

Острый постстрептококковый (пролиферативный) г л о м е р у л о н е ф р и т — диффузное глобальное заболевание клубочков развивается, обычно, через 1—4 нед после стрептококковой инфекции глотки или кожи и чаще всего встречается у детей в возрасте 6—10 лет, однако могут болеть и взрослые любого возраста.

Классическая морфологическая картина заболевания представлена увеличенными, многоклеточными, относительно малокровными клубочками. Гиперклеточность связана с 4 главными причинами: пролиферацией и набуханием эндотелиальных клеток; отложением глыбок иммунных комплексов на эпителиальной стороне гломерулярной базальной мембраны; присутствием нейтрофилов в просвете капиллярных петель; незначительной пролиферацией мезангиальных клеток. Пролиферация и лейкоцитарная инфильтрация носят диффузный характер и вовлекают все дольки всех клубочков. Комбинация из пролиферации, набухания и лейкоцитарной инфильтрации ведет к облитерации просвета капилляров. В строме (интерстиции) возникают отек и воспаление, а канальцы с признаками дистрофии эпителия содержат в просвете цилиндры из эритроцитов. При иммунофлуоресцентной микроскопии в мезангии и вдоль базальной мембраны обнаруживаются гранулярные депозиты IgG, IgM и фракции комплемента С3. При электронной микроскопии электронноплотные депозиты на эпителиальной стороне мембраны часто имеют вид ”горбов”.

Н е с т р е п т о к о к к о в ы й о с т р ы й г л о м е р у л о н е ф р и т. Сходная форма гломерулонефрита возникает спорадически в связи с другими бактериальными инфекциями, например стафилококковым эндокардитом, пневмококковой пневмонией и менингококкемией, вирусными заболеваниями, например гепатитом В, свинкой, ветрянкой, инфекционным мононуклеозом и паразитарными инфекциями (малярией, токсоплазмозом).

Б ы с т р о п р о г р е с с и р у ю щ и й ( п о л у л у н н ы й ) г л о м е - р у л о н е ф р и т характеризуется быстрым и прогрессирующим снижением функции почек, нередко с тяжелой олигурией и анурией, в течение нескольких недель или месяцев, обычно приводящей к необратимой почечной недостаточности. Все случаи быстропрогрессирующего гломерулонефрита сопровождаются формированием эпителиальных полулуний в большинстве почечных клубочков.

Б ы с т р о п р о г р е с с и р у ю щ и й г л о м е р у л о н е ф р и т подразделяют на три группы: постинфекционный (постстрептококковый); при системных заболеваниях; идиопатический (так называемый первичный, или изолированный) быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Не существует единого патогенетического механизма, который

116

мог бы объяснить все случаи быстропрогрессирующего гломерулонефрита. При системной красной волчанке и постстрептококковых формах быстропрогрессирующий гломерулонефрит связан с иммунными комплексами. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, связанный

ссиндромом Гудпасчера, — классический пример антительного нефрита. Идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит встречается примерно в половине наблюдений и может быть связан

сразличными патогенетическими механизмами: иммунными комплексами, антителами к гломерулярной базальной мембране.

Макроскопически почки увеличены в размерах, бледные, часто

спетехиальными кровоизлияниями на поверхности. В зависимости от причины повреждения в клубочках может развиваться фокальный некроз, диффузная или очаговая пролиферация эндотелия и пролиферация мезангия. В гистологической картине доминирует, однако, образование характерных клеточных фигур — полулуний. Последние образуются в результате пролиферации париетальных клеток

имиграции моноцитов и макрофагов в пространство между капсулой и капиллярным клубочком. Полулуния окончательно облитерируют указанное пространство и сдавливают почечный клубочек. Между слоями клеток в полулуниях обнаруживаются полоски фибрина. С помощью электронной микроскопии у некоторых пациентов выявляются субэпителиальные депозиты, однако во всех случаях наблюдаются отчетливые разрывы гломерулярной базальной мембраны. Со временем большинство полулуний склерозируется.

Нефротический синдром. Некоторые гломерулярные заболевания (мембранозная гломерулопатия, липоидный нефроз, фокально-сег- ментарный гломерулосклероз) всегда сопровождаются развитием нефротического синдрома (схема 29.1).

Для нефротического синдрома характерна массивная протеинурия

сежедневными потерями 3,5 г и более белка, гипоальбуминемия

суровнем альбумина в плазме крови менее 3 г/дл, генерализованный отек и гиперлипидемия. Все это является следствием увеличения проницаемости гломерулярной капиллярной стенки для белков плазмы из-за потери отрицательного заряда гломерулярным фильтром.

Тяжелая протеинурия ведет к падению уровня альбумина в сыворотке крови, связанному со снижением функциональных возможностей печени синтезировать альбумин, а также к гипоальбуминемии

инарушению альбумин-глобулинового индекса. Генерализованный отек свидетельствует о снижении коллоидного осмотического давления крови и аккумуляции жидкости в интерстициальных тканях. Задержка натрия и воды усиливает отек.

117

Нефротический синдром у детей почти всегда связан с первичным поражением почек, а у взрослых — с системными заболеваниями. Как правило, нефротический синдром развивается при системной красной волчанке, сахарном диабете и амилоидозе. Наиболее распространенными первичными поражениями почечного клубочка, приводящими к нефротическому синдрому, являются мембранозная нефропатия и липоидный нефроз (минимальные изменения). Последний чаще всего встречается у детей, а мембранозная нефропатия — у взрослых. Два других первичных заболевания почек — фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранопролиферативный гломерулонефрит — также приводят к развитию нефротического синдрома.

М е м б р а н о з н а я н е ф р о п а т и я является основной причиной нефротического синдрома взрослых и характеризуется наличием электронноплотных депозитов, содержащих иммуноглобулины и расположенных вдоль эпителиальной стороны (субэпителиально) базальной мембраны. Мембранозная нефропатия сопровождает течение целого ряда распространенных заболеваний: злокачественных

118

опухолей эпителиального происхождения, особенно карцином легких, толстой кишки и меланомы; системной красной волчанки; отравления неорганическими солями (золото, ртуть), лекарствами (перицикламин, каптоприл); инфекций (гепатита В, сифилиса, малярии); метаболических заболеваний (сахарного диабета, тиреоидита). Примерно у 85% больных заболевание считается идиопатическим.

Под световым микроскопом в раннюю стадию заболевания клубочки выглядят нормальными либо в них обнаруживается диффузное утолщение стенки гломерулярных капилляров. В электронном микроскопе видно, что утолщение капиллярной стенки вызвано плотными депозитами, расположенными между базальной мембраной и слоем эпителиальных клеток, которые утрачивают отростки — I—II стадии. Вещество базальной мембраны расположено между этими депозитами и выглядит под световым микроскопом в виде шипиков, пронзающих гломерулярную базальную мембрану. Шипики (скопления вещества гломерулярной базальной мембраны) наиболее четко выявляются при серебрении срезов. В дальнейшем скопления вещества гломерулярной базальной мембраны, образуя куполообразные выступы, окутывают иммунные депозиты и погружают их в сильно утолщенную и неровную мембрану. При иммунофлуоресцентной микроскопии зернистые депозиты содержат как иммуноглобулины, так и комплемент. При идиопатической мембранозной нефропатии депозиты иммунных комплексов локализуются, в основном, в гломерулярной базальной мембране, а при вторичной мембранозной нефропатии — в гломерулярной базальной мембране и мезангии. По мере прогрессирования заболевания происходит утолщение базальной мембраны и сужение просвета капилляров, а также склероз мезангия. Активация протеаз в подоцитах и мезангиальных клетках ведет к полному или частичному растворению депозитов иммунных комплексов, и утолщенная гломерулярная базальная мембрана приобретает кружевной вид. В дальнейшем почечные клубочки полностью гиалинизируются.

Б о л е з н ь м и н и м а л ь н ы х и з м е н е н и й ( л и п о и д н ы й н е ф р о з ) — относительно доброкачественное заболевание, которое чаще всего является причиной нефротического синдрома у детей. Оно характеризуется диффузным исчезновением ножек отростков подоцитов, которые выглядят нормальными под световым микроскопом.

Развитие липоидного нефроза связывают с иммунной дисфункцией, проявляющейся продукцией цитокиноподобных веществ, которые поражают висцеральные эпителиальные клетки и вызывают

119

протеинурию. Ультраструктурные изменения отчетливо указывают на первичность повреждения висцеральных эпителиальных клеток.

Под световым микроскопом клубочки выглядят интактными. При электронной микроскопии базальная мембрана также не изменена. Основные повреждения развиваются в висцеральных эпителиальных клетках, ножки отростков которых сливаются. Ободок цитоплазмы при этом выглядит вакуолизированным и набухшим, в нем появляется множество мелких ворсин (виллезная гиперплазия). Эти изменения, часто неправильно называемые слиянием ножек отростков подоцитов, на самом деле представляют собой упрощение архитектуры эпителиальных клеток с распластыванием и набуханием ножек отростков. Диагноз минимальных изменений может быть поставлен лишь в том случае, когда слияние ножек отростков происходит в гистологически нормальных клубочках. Изменения висцеральных эпителиальных клеток полностью обратимы и исчезают после кортикостероидной терапии и ремиссии. Клетки проксимальных канальцев часто загружены липидами, отражающими реабсорбцию канальцами липопротеинов, проходящих сквозь поврежденные клубочки (отсюда название ”липоидный нефроз”). При иммунофлуоресцентной микроскопии не удается выявить депозиты ни иммуноглобулинов, ни комплемента.

Ф о к а л ь н ы й с е г м е н т а р н ы й ( г л о м е р у л я р н ы й ) г и а л и н о з ( г л о м е р у л о с к л е р о з ) характеризуется склерозом некоторых, но не всех, клубочков, а в пораженных клубочках — вовлечением лишь части капиллярных петель. Эта болезнь клинически часто сопровождается нефротическим синдромом или тяжелой протеинурией. Ее можно разделить на четыре формы: идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз; фокальный сегментарный гломерулосклероз, наслаивающийся на другое первичное гломерулярное заболевание, например IgA-нефропатию, мембранозную нефропатию, синдром Альпорта; фокальный сегментарный гломерулосклероз, связанный с уменьшением массы почечной ткани, который встречается на поздних стадиях других заболеваний почек, таких как рефлюкс-нефропатия, анальгетическая нефропатия и односторонняя агенезия почек; вторичный фокальный сегментарный гломерулосклероз, связанный с другими известными заболеваниями или этиологическими факторами (ВИЧинфекцией, употреблением героина).

Идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз

является самостоятельным заболеванием или фазой эволюции липоидного нефроза. Полагают, что характерные фокальные повреж-

120

дения подоцитов (их отслойка от гломерулярной базальной мембраны) представляют собой заключительную стадию диффузных изменений эпителиальных клеток, типичных для липоидного нефроза.

Всвязи с этим в основе фокального сегментарного гломерулосклероза лежат повреждения подоцитов. Гиалиноз и склероз развиваются вследствие отложения белков плазмы в зонах спадения капиллярных петель с оголением гломерулярной базальной мембраны, что резко усиливает проницаемость гломерулярной базальной мембраны в этих участках, а также реакцию мезангиальных клеток на осаждение белков и фибрина.

Впроцесс вовлекаются отдельные клубочки (фокальные изменения), в них склерозируются отдельные сегменты сосудистого пучка (сегментарные изменения), остальные клубочки на первых этапах интактны. Изменения внутри клубочка могут располагаться в различных его частях, однако чаще всего — в области, близко расположенной ко входу и выходу артериол — рукоятки клубочка, а также в месте выхода из Боуменовой капсулы сегмента S1 проксимального канальца. Первоначально поражаются юкстагломерулярные клубочки, затем повреждение становится более генерализованным.

Всклерозированных сегментах наблюдается коллапс базальных мембран, увеличение мезангиального матрикса и накопление гиалиновых масс (гиалиноз), часто с липидными каплями. При световой микроскопии клубочки выглядят нормальными на ранней стадии, но в них можно наблюдать незначительное увеличение зоны мезангия и потерю тургора в ряде капиллярных петель — первых признаков их спадения.

При электронно-микроскопическом исследовании в несклерозированных участках отмечается диффузное исчезновение ножек отростков, характерное для болезни с минимальными изменениями. Однако, кроме этого, происходит выраженная фокальная отслойка эпителиальных клеток с обнажением подлежащей гломерулярной базальной мембраны. Появляются нежные синехии (адгезия) между периферическими капиллярными петлями клубочка и Боуменовой капсулой, возникающие в результате охвата (покрытия) части капиллярных петель, лишенных подоцитов, рядом расположенными париетальными клетками Боуменовой капсулы.

При иммунофлуоресцентной микроскопии в гиалиновых массах склерозированных участков выявляются IgM и С3. Помимо фокального склероза, часто встречается выраженное утолщение афферентных артериол за счет отложения гиалина, а также обнаруживаются полностью склерозированные клубочки (глобальный склероз).

121

По мере прогрессирования заболевания вовлекается все большее количество клубочков, а склероз затрагивает каждый клубочек, происходит увеличение мезангиального матрикса. Со временем все это приводит к тотальному склерозу клубочков, выраженной атрофии канальцев и интерстициальному фиброзу.

М е м б р а н о п р о л и ф е р а т и в н ы й г л о м е р у л о н е ф р и т включает группу заболеваний, характеризующихся утолщением гломерулярной базальной мембраны и пролиферацией мезангиальных клеток. Так как пролиферация наблюдается чаще всего только в мезангии, нередко используется синоним ”мезангиокапиллярный гломерулонефрит”. Мембранопролиферативный гломерулонефрит встречается в 5—10% наблюдений идиопатического нефротического синдрома у детей и взрослых, вызванного повреждениями гломерулярной базальной мембраны.

Различают два типа мембранопролиферативного гломерулонефрита, выделенных на основе отчетливых ультраструктурных, иммунофлуоресцентных и патогенетических признаков: I тип мембранопролиферативного гломерулонефрита с субэндотелиальными депозитами и II тип — с плотными депозитами внутри гломерулярной базальной мембраны — болезнь плотных депозитов. Кроме того, разновидность мембранопролиферативного гломерулонефрита с большинством черт I типа, но с добавлением многочисленных субэпителиальных депозитов была названа мембранопролиферативным гломерулонефритом III типа.

При световой микроскопии оба типа гломерулонефрита похожи. Почечные клубочки крупные и многоклеточные. Гиперклеточность связана с пролиферацией мезангиальных клеток, хотя во многих случаях обнаруживаются инфильтрация почечных клубочков лейкоцитами, а также полулуния париетального эпителия. Клубочки имеют дольчатый (лобулярный) вид из-за пролиферации мезангиальных клеток и увеличения мезангиального матрикса. Гломерулярная базальная мембрана диффузно утолщена, наиболее заметно — на периферии капиллярных петель. При окрашивании серебром и ШИК-реакции стенка гломерулярных капилляров часто имеет двуконтурность. Эту двуконтурность часто называют ”трамвайными путями”, расщеплением, удвоением гломерулярной базальной мембраны. Этот эффект связан с проникновением отростков мезангиальных клеток на периферию капиллярных петель (интерпозиция мезангия) под эндотелием и синтезом ими компонентов внеклеточного матрикса. В результате между мезангиальными клетками и эндотелием формируется как бы дополнительная мембрана.

122