Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

2.Хронический атрофический гастрит занимает 3/4 в структуре всех предраковых заболеваний в силу своей чрезвычайной распространенности. Однако далеко не всякий гастрит и далеко не каждый рак генетически связаны между собой. Установлено, что кишечный тип рака желудка имеет определенную эпидемиологическую связь

схроническим гастритом. Рак диффузного типа эпидемиологической связи с гастритом не имеет. Частота аутоиммунного и хеликобактерного гастритов оказалась выше ожидаемой при всех типах рака желудка и, особенно, — при кишечном типе рака. При диффузном типе рака такой корреляции нет. В то же время сам характер гастрита имеет одну особенность — степень атрофии обычно выражена значительно, т.е. к предраковым состояниям относят тяжелый (!!) атрофический гастрит. Динамическое эндоскопическое исследование показало, что рак желудка развивается у 10% больных с тяжелым атрофическим гастритом. В то же время у больных раком желудка хронический гастрит вне опухоли обнаруживают только в 1/3 случаев. Поэтому эпидемиологическое значение хронического гастрита как предрака может быть ограниченным.

В последней международной классификации гастритов выделен еще один вариант — мультифокальный гастрит, при котором поражается область угла желудка, малая кривизна и интермедиарная зона. Местные вначале очаги воспаления впоследствии сливаются и захватывают тело и антральный отдел. Этот тип гастрита преобладает в зонах высокого риска развития рака (Колумбия, Новый Орлеан).

Особая форма гастрита развивается у больных, перенесших различные операции на желудке (по поводу полипоза, язвы и т.д., но не рака). Культя желудка характеризуется тем, что в ней создаются условия для нарушения эвакуаторных процессов и длительного забрасывания желчи вместе с панкреатическим содержимым, что ведет за собой стойкое и необратимое снижение кислотности желудочного сока. На фоне гипо- и ахлоргидрии создаются все условия для размножения бактериальной флоры, способствующей восстановлению и длительному пребыванию в желудке нитратов и/или нитритов, оказывающих мутагенное действие. Однако оказалось, что предраковые изменения в культе наступают не сразу, а как минимум через 10 лет после операции: если через 10 лет после резекции желудка рак в культе развивается у 5—8,2% больных, то через 20 лет эта цифра увеличится в 6—8 раз.

3.В 3—10 раз чаще по сравнению с общей популяцией развивается рак желудка при пернициозной анемии. По сути речь идет о том же хроническом гастрите, его особенность — быстро прогрессирующий тяжелый атрофический гастрит в теле желудка.

33

4. Международное агентство по изучению рака (IARC) ВОЗ в 1994 г. отнесло инфекцию Helicobacter pylori к канцерогенам I группы. Канцерогенами I группы IARC cчитает факторы внешней среды, в отношении которых имеются достаточные доказательства канцерогенности для человека. Эпидемиологические исследования показали, что рак желудка у инфицированных Нр встречается в 4—6 раз чаще, чем у неинфицированных. Значительное снижение заболеваемости раком желудка в большинстве развитых стран коррелирует со снижением инфицированности Нр. В Японии, где смертность от рака желудка за последние 30 лет снизилась более чем вдвое и вдвое снизилась инфицированность Нр, причиной снижения инфицированности Нр считают увеличение потребления населением полиненасыщенных жиров и их эссенциальных жирных кислот, которые, как известно, ингибируют рост Нр.

Рак желудка — это результат длительного многоступенчатого и многофакторного процесса, при котором клеточные изменения обусловлены нарушениями микроокружения. Главной причиной этих нарушений в настоящее время считают Нр. Клеточное обновление в желудке происходит за счет генеративной зоны, расположенной в дне ямок. И эта зона становится мишенью для канцерогенов при наличии в желудке пилорического хеликобактера — он вмешивается в физиологическое равновесие между факторами агрессии желудочного сока и факторами защиты слизистой оболочки, усиливая первые и ослабляя вторые. В результате клеточные пролиферации становятся неуправляемыми. Клеточная репликация — непременное условие канцерогенеза — потенцирует действие всех канцерогенов. ”Хронический митогенез ведет к мутагенезу” — универсальный феномен канцерогенеза — оказался полностью применим к раку желудка в связи с таким предраковым состоянием, как инфекция Нр.

Совершенно пересмотрен взгляд на хроническую язву желудка. Долгое время полагали, что при ней очень часто развивается рак. Благодаря совершенным эндоскопическим методам удалось в динамике проследить за этими процессами. Оказалось, что частота малигнизации не превышает 1%. В то же время показано, что первич- но-язвенный рак желудка может существовать в течение многих лет, подвергаясь периодическому изъязвлению, которое приобретает все черты хронической язвы. При этом картина рака в крае язвы получается за счет разрушения желудочным соком центральной части опухоли. Все это привело к заключению, что хроническая язва имеет ”минимальное значение” как предраковое состояние, а в обзорах последних лет язва желудка даже не упоминается как возможный фактор риска развития рака желудка.

34

В желудке, помимо аденоматозного, встречается и гиперпластический полип, злокачественный потенциал которого равен нулю. Однако его не следует сбрасывать со счетов, так как гиперпластический полип может со временем трансформироваться в аденоматозный; кроме того, фон, на котором возникает гиперпластический полип, необычен, именно там и рекомендуется искать признаки рака.

Предраковые изменения. Больные с вышеперечисленными предраковыми состояниями, или болезнями, ставятся на учет и оказываются в группе повышенного риска развития рака желудка только в том случае, если при наличии предракового состояния (болезни) у них гистологически выявляются предраковые изменения, к которым до последнего времени относили, согласно регламентации координационного Комитета экспертов ВОЗ, только одно — тяжелую дисплазию эпителия желудка. В последнее время к числу предраковых изменений желудка отнесли кишечную метаплазию эпителия. Однако процесс этот неоднозначен прежде всего потому, что встречается довольно часто, особенно у пожилых, а у лиц старше 70 лет — в 100%. Кишечная метаплазия бывает полной и неполной, тонкокишечной

итолстокишечной. Только неполная, или толстокишечная, метаплазия характеризуется тем, что в ней появляются признаки клеточной атипии, свойственные дисплазии. После этого уточнения можно заключить: к предраковым изменениям желудка относятся: 1) дисплазия желудочного эпителия; 2) дисплазия метаплазированного кишечного эпителия (неполная или толстокишечная).

Эксперты ВОЗ в 1978 г. определили дисплазию как изменения, которые выражаются клеточной атипией в толще эпителиального пласта, т.е. дана характеристика для многослойного плоского эпителия, хотя, как известно, в желудочно-кишечном тракте эпителий однослойный. При этом дисплазия для всякого эпителия была разделена по степени выраженности на слабую, умеренную и тяжелую. Со временем Международная группа по изучению рака желудка рекомендовала выделять только 2 стадии дисплазии — низкой и высокой степени.

Общепринятого определения дисплазии в настоящее время не существует. Это связано с разной оценкой самого понятия — ”предрак”, т.е. морфологические изменения, которые могут стать, а могут

ине стать опухолевыми, или это уже опухоль, но имеющая некоторые отличия от ”истинного рака”. В настоящее время по рекомендациям Международных экспертов дисплазию рассматривают как неоплазию, т.е. как опухолевый процесс. Несмотря на то, что в настоящее время имеются лишь два вида дисплазии — легкая и тяжелая,

35

диагностические трудности остались: трудно дифференцировать регенераторные изменения и легкую дисплазию; еще труднее различать тяжелую дисплазию и начальные формы рака. Известно, что в Японии, где рак желудка встречается в 10 раз чаще, чем в США, у большинства больных он диагностируется на стадии раннего рака, при котором 5-летняя выживаемость не менее 90%. В других странах ранний рак желудка диагностируют во много раз реже. Оказалось, что на Западе основным критерием рака считается инвазия собственной пластинки слизистой оболочки желудка, кишечника, пищевода (при отсутствии таковой клиницист придерживается выжидательной тактики), а в Японии — клеточный атипизм (вариабельность размеров и увеличение объема ядер, круглые ядра, наличие ядрышек, утрата полярности). Для выработки общих подходов и диагностике дисплазии и создания согласованной классификации дисплазии дважды в Падове (1998), а затем в Вене были проведены встречи патологоанатомов Японии и 12 стран Запада, известных своими работами в гастроэнтерологии. После долгих дискуссий была принята согласованная международная классификация эпителиальных неоплазий пищеварительного тракта, опубликованная в 2000 г.

В этой классификации дисплазия определена как неоплазия (неоплазма — клон клеток, отличающихся от других тканей автономным ростом и соматическими мутациями), т.е. опухоль, и как опухоль она требует соответствующего к ней отношения клиницистов. В эту согласованную классификацию вошли такие понятия, как carcinoma in situ, интрамукозная карцинома, которые ранее отвергались. И оба эти понятия вошли в 5 категорию. При наличии такого диагноза требуется срочное (!) оперативное вмешательство. Мало того, даже при обнаружении в биоптатах из желудка неинвазивной неоплазии (4-я категория) показана эндоскопическая или хирургическая резекция слизистой оболочки.

Морфогенез рака желудка. Под морфогенезом рака желудка понимают морфологию последовательных стадий или этапов развития рака от ранних предраковых поражений до распространенного рака, способного к генерализованному метастазированию. Проблема начала развития рака желудка, его канцерогенеза еще далека от решения. Предполагается генетическая связь между дисплазией эпителия, возникающей при всех вышеперечисленных предраковых состояниях желудка, и развитием рака. В пользу этого говорит общий источник развития и дисплазии, и рака желудка — область ямок и шеек желез, где происходит естественная пролиферация и последующая дифференцировка эпителия.

36

Итак, рак развивается из очагов дисплазии желудочного эпителия или эпителия метаплазированного, т.е. перестроенного по кишечному типу (толстокишечная метаплазия с клетками, секретирующими сульфомуцины).

Тяжелая дисплазия прогрессирует, и развивается сначала неинвазивный (саrcinoma in situ), а затем инвазивный рак. Развитие инфильтрирующего рака начинается с пенетрации опухолевыми клетками базальной мембраны. Этот момент можно уловить с использованием иммуногистохимических методов исследования, в частности, с использованием антител к ламинину и коллагену IV типа при микрокарциноме и внутрислизистом раке.

Гистогенез (канцерогенез) различных гистологических типов рака желудка. Для рака желудка кишечного типа характерна давно установленная последовательность: хронический атрофический гастрит → кишечная метаплазия → дисплазия рак. При раке желудка диффузного типа такая последовательность отсутствует, и он обычно развивается на фоне неатрофического (поверхностного) гастрита.

Выделяют два пути канцерогенеза. Для первого характерно первичное повреждение механизмов пролиферации и дифференцировки. Процесс этот относительно медленный и вялотекущий. Начало его — активный хронический гастрит, который через кишечную метаплазию и дисплазию завершается развитием рака кишечного типа.

Второй путь характеризуется нарушениями экспрессии или мутацией генов, ответственных за синтез белков базальной мембраны, таких как ламинин и коллаген IY типа, интегринов и протеинов zonula adherens (кадгерин, катенин). Процесс этот разворачивается сравнительно быстро и прямо ведет к формированию рака из недиспластичного шеечного эпителия. Инициирует оба эти пути канцерогенеза хеликобактерный активный гастрит, вовлекающий генеративную зону желудка.

Классификация. Клинико-анатомическая классификация рака желудка строится с учетом следующих параметров опухоли: локализации ее в желудке, характера роста, макроскопической формы

игистологического типа.

Взависимости от локализации в различных отделах желудка выделяют рак: 1) пилорического отдела; 2) малой кривизны тела с переходом на заднюю и переднюю стенки; 3) кардиального отдела желудка; 4) большой кривизны; 5) дна желудка. Если опухоль занимает больше одного из вышеуказанных отделов, рак называют субтотальным, при поражении всех отделов желудка — тотальным. Опухоль может располагаться в любом отделе желудка, но самая частая

37

локализация — пилорический отдел и малая кривизна, и на эти 2 локализации приходится 3/4 карцином желудка.

Опухоли желудка растут либо в просвет (экзофитно), либо в толщу стенки (эндофитно) и макроскопически подразделяются с учетом преобладания того или иного характера роста. В зарубежной литературе выделяют 4 формы рака желудка: экзофитные (полипозные и грибовидные), эндофитные (плоские бляшковидные формы), язвенно-инфильтративные и пластический линит. В отечественной литературе общепринятой является классификация В.В.Серова (1970), где все эти формы есть, только классификация более подробная, с четкой детализацией и рубрификацией каждой макроскопической формы, начиная с маленьких (начальных) форм рака.

К опухолям, растущим преимущественно экзофитно, относят те же полипозный и грибовидный раки, а также бляшковидный рак, который является предстадией 2-х предыдущих, и все изъязвленные раки: первично-язвенный, блюдцеобразный и рак-язва, т.е. рак, развившийся из язвы. К опухолям, растущим преимущественно эндофитно, относят диффузный и инфильтративно-язвенный раки. Кроме того, существуют переходные формы со смешанным экзоэндофитным характером роста.

Патологическая анатомия. Б л я ш к о в и д н ы и р а к — редкая форма, представлена плоским, напоминающим бляшку образованием, слегка приподнятым над слизистой оболочкой желудка, обычно небольших размеров, до 2 см. Опухоль располагается в слизистой оболочке, последняя подвижна, на разрезе слои стенки желудка хорошо различимы. Обычно клинически ничем себя не проявляет, не видна рентгенологически, поэтому диагностируется редко, обычно

вкачестве находки при гастроскопическом исследовании. Гистологически опухоль чаще имеет строение недифференцированного рака или низкодифференцированной аденокарциномы и располагается

вслизистой оболочке, реже — прорастает подслизистый слой.

По л и п о з н ы й р а к обычно имеет характерный вид полипа на тонкой ножке, растущего в просвет желудка, мягкого на ощупь, подвижного. Часто опухоль развивается в результате малигнизации аденоматозного полипа, но может быть результатом дальнейшего роста бляшковидного рака в случае преобладания экзофитного характера роста. Гистологически опухоль чаще всего имеет строение папиллярной аденокарциномы.

Гр и б о в и д н ы й р а к отличается от полипозного тем, что растет на широком основании и внешне напоминает цветную капусту. Опухоль чаще всего располагается на малой кривизне в области

38

тела желудка и постоянно травмируется, в связи с этим на ее поверхности обычно наблюдают эрозии, кровоизлияния и очаги некроза, покрытые фибринозным налетом. Чаще всего является стадией дальнейшего роста полипозного рака. Гистологически опухоль построена по типу либо аденокарциномы, либо недифференцированного рака.

И з ъ я з в л е н н ы й р а к — самая распространенная макроскопическая форма рака. Однако генез ее разный, поэтому выделяют 3 разновидности — первично-язвенный, блюдцеобразный и рак из хронической язвы.

П е р в и ч н о - я з в е н н ы й р а к , как вытекает из названия, характеризуется тем, что с самого начала своего возникновения, т.е. со стадии плоской бляшки, подвергается изъязвлению. При этом опухоль проходит 3 стадии развития — стадию раковой эрозии, острой язвы и стадию хронической раковой язвы. Обычно опухоль манифестирует характерными для язвенной болезни симптомами

ичаще на поздних стадиях, когда практически ее невозможно отличить от хронической язвы желудка, подвергшейся малигнизации. Гистологически особенно часто имеет место строение недифференцированного рака.

Бл ю д ц е о б р а з н ы й р а к — самая частая макроскопическая форма рака желудка. Опухоль имеет характерное строение в виде выбухающего в просвет желудка узла с валикообразно приподнятыми краями и западающим в центре дном. Обычно блюдцеобразный рак образуется в результате некроза и изъязвления грибовидного или полипозного рака. Гистологически чаще представлен аденокарциномой, реже недифференцированным раком.

Я з в а - р а к развивается в результате малигнизации хронической язвы. Опухоль располагается на малой кривизне, т.е. там, где обычно располагается хроническая язва, и внешне похожа на нее — представлена глубоким дефектом в стенке желудка, края которого имеют плотную, как мозоль, консистенцию и характерные края — проксимальный подрыт, а дистальный край пологий. Обычно опухоль в виде плотной белесовато-серой ткани разрастается в одном из краев. В далеко зашедших случаях отличить язву-рак от блюдцеобразного рака иногда можно только микроскопически, при этом в малигнизированной язве удается обнаружить среди опухолевой ткани сосуды со склерозированными стенками, ампутационные невромы

имассивные поля рубцовой ткани на месте мышечной оболочки стенки желудка. Но чаще больные с этой опухолью поступают в запущенной стадии рака и провести дифференциальный диагноз

39

не удается. Гистологически чаще эта форма рака построена по типу аденокарциномы.

Д и ф ф у з н ы й р а к — макроскопическая форма рака, характеризующаяся выраженным эндофитным ростом: опухоль представлена плотной белесовато-серой тканью, похожей на лен (отсюда старый термин — пластический линит). Опухоль прорастает стенку желудка, последняя обычно утолщена до нескольких сантиметров, плотна, слои неразличимы; слизистая оболочка над опухолью резко сглажена, а просвет равномерно сужен. Желудок сморщен и уплотнен, напоминает по форме кобуру пистолета. Диффузные раки часто являются субтотальными или тотальными по распространенности, а микроскопически — недифференцированными со скиррозным типом роста. Иногда они имеют строение муцинозной аденокарциномы (слизистого рака). Как правило, диффузный рак развивается в результате прогрессии бляшковидного рака, когда с самого начала преобладает эндофитный характер роста опухоли.

И н ф и л ьт р а т и в н о - я з в е н н ы й р а к отличает выраженное прорастание стенки желудка опухолью, с одной стороны, и многочисленные эрозии или язвы на поверхности слизистой оболочки, с другой. Опухоль развивается в результате прогрессии либо диффузного, либо блюдцеобразного рака и часто является обширной по размерам — субтотальной или тотальной. При гистологическом исследовании обнаруживают аденокарциному или недифференцированный рак.

Тщательный анализ каждой макроскопической формы рака желудка и сопоставление их между собой убеждает, что эти формы рака желудка являются одновременно и фазами единого опухолевого процесса, что процесс развития опухоли носит стадийный характер в виде форм-фаз, каждая из которых носит отпечаток преобладания экзофитного или эндофитного характера роста опухоли.

Но и эти видимые глазом опухоли являются продолжением роста тех форм рака, которые глазом плохо видны или чаще вообще не видны — продолжением роста раннего рака желудка.

Ранний рак желудка — это не временное понятие, это рак, который располагается в слизистой оболочке желудка, реже — в подслизистом слое. Таким образом, ранний рак — это поверхностный рак. Обычно по размерам он невелик, хотя иногда может достигать нескольких сантиметров, но не прорастает глубже подслизистого слоя. Выделение этой формы важно с клинической точки зрения, так как при ней хороший прогноз — практически стопроцентная пятилетняя выживаемость после операции, а метастазы обнаружи-

40

вают не более чем у 5% больных. В классификации, предложенной Японским эндоскопическим гастроэнтерологическим обществом, выделено 3 макроскопических типа раннего рака желудка: I — выступающий наружу или полиповидный; II — поверхностный с подтипами: a — возвышающийся, b — плоский, c — вдавленный, III — углубленный.

Гистологические типы. Самой распространенной опухолью в желудке является аденокарцинома, которая в зависимости от формы железистых структур подразделяется на папиллярную, тубулярную и муцинозную и может быть высоко-, умеренно- и низкодифференцированной. Кроме того, по последней гистологической классификации ВОЗ (2000 г.), выделяют перстневидноклеточную, железисто-плос- коклеточную, плоскоклеточную, мелкоклеточную и недифференцированную карциномы.

Параллельно предлагается еще один вариант классификации — по Лаурену, который выделил 2 гистологических варианта аденокарциномы — кишечный и диффузный. Классификация терминологически несовершенна, так как первый тип рака выделен с учетом гистогенеза, второй — характера роста. Однако эта классификация получила широкое распространение на Западе, где ведутся большие эпидемиологические разработки по раку желудка.

Кишечный тип рака, или интестинальный рак (сам термин обозначает, что микроскопически он построен из клеток эпителия кишечного типа), обычно представляет собой аденокарциному, как правило, высокодифференцированную, которая наблюдается чаще после 50 лет, у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин, имеет полипозную или грибовидную форму и развивается почти всегда на фоне хронического гастрита с кишечной метаплазией эпителия.

Д и ф ф у з н ы й р а к чаще имеет строение недифференцированного, перстневидноклеточного рака, реже — низкодифференцированной аденокарциномы. Кишечной метаплазии вне опухоли нет либо она наблюдается крайне редко. В опухоли нет клеток, похожих на кишечный эпителий. Опухоль встречается в более молодом возрасте одинаково часто у мужчин и женщин.

Метастазирование. Рак желудка дает метастазы лимфогенным, гематогенным и имплантационным путями.

Лимфогенный путь метастазирования. Первые метастазы обычно возникают в регионарных узлах, расположенных на малой и большой кривизне желудка. В последующем возможны отдаленные лимфогенные метастазы в лимфатические узлы, расположенные в области ворот печени, в парааортальные, паховые и многие другие.

41

Помимо ортоградных рак желудка может давать метастазы ретроградным лимфогенным путем в оба яичника (крукенберговские метастазы), в параректальную клетчатку (шницлеровскиские метастазы) и в левый надключичный лимфатический узел (Вирховская железа).

Имплантационные метастазы. Для рака желудка характерны метастазы в виде карциноматоза плевры, перикарда, диафрагмы, брюшины, сальника.

Гематогенные метастазы. Рак желудка чаще всего дает метастазы

впечень, реже в легкие, головной мозг, кости, почки, еще реже —

внадпочечники и в поджелудочную железу.

Осложнения при раке желудка могут возникать в связи с некрозом

ивоспалительными процессами в самой опухоли. В этих случаях возможны перфорация стенки, кровотечение, перитуморозный гастрит, флегмона желудка. Гораздо чаще осложнения возникают в связи с прорастанием опухолью и ее метастазами прилежащих тканей. При прорастании опухолью головки поджелудочной железы или печеночно-дуоденальной связки развиваются желтуха, асцит, портальная гипертензия. При прорастании поперечноободочной кишки или корня брыжейки развивается механическая кишечная непроходимость. При разрастании опухоли в пилорическом канале возможно развитие стеноза привратника. Карциноматоз плевры осложняется геморрагическим плевритом или эмпиемой плевры. Но наиболее часто при раке желудка развивается кахексия, обусловленная голоданием больных и выраженной интоксикацией, и железодефицитная анемия.

Из числа неэпителиальных опухолей желудка наибольший интерес представляет опухоль из группы злокачественных лимфом, которая называется мальтомой.

Ма л ьт о м а ж е л у д к а — это В-клеточная лимфома, происходящая из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (mucosa -associated lymphoid tissue — MALT). По сравнению с эпителиальными опухолями лимфомы в желудке встречаются редко

исоставляют от 1% до 5% всех злокачественных новообразований желудка. В то же время среди всех неходжкинских лимфом желу- дочно-кишечного тракта на лимфому желудка приходится от 40% до 75%.

Согласно последней ”Пересмотренной Евро-Американской классификации лимфоидных опухолей” (1994 г.), правильное ее название ”Экстранодальная В-клеточная лимфома краевой зоны низкой (или высокой) степени злокачественности”. Гистологически опухоль

42