Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

При микроскопическом исследовании отмечается расширение

иуплощение альвеол, истончение альвеолярных перегородок с лизисом и фрагментацией эластики, гипертрофия и гиперэластоз замыкательных пластинок, редукция альвеолярно-капиллярного кровотока с развитием его блока и склероз. Нарушения микроциркуляции в малом кругу кровообращения являются причиной легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка и развития легочного сердца.

Осложнением хронической обструктивной эмфиземы легкого является прогрессирующая легочно-сердечная недостаточность, быстро приводящая больного к смерти при отсутствии оксигенотерапии

идр. современных методов лечения.

Бронхиальная астма. Бронхиальная астма — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание, характеризующееся повышенной возбудимостью трахеобронхиального дерева в ответ на различные стимулы и приводящее к пароксизмальной констрикции воздухопроводящих путей (см. лекцию по иммунопатологии). Выделяют два основных вида заболевания: 1) экзогенную, атопическую (аллергическая, реагин-обусловленная) бронхиальную астму; 2) эндогенную нереагиновую (идиопатическая) или индуцированную различными факторами бронхиальную астму.

Этиология экзогенной, атопической бронхиальной астмы связана с аллергенами окружающей среды, такими как пылевые частицы, пыльца растений, пищевые факторы и др. Нередко имеется семейная предрасположенность.

Патогенез обусловлен иммуноглобулином Е — реакцией гиперчувствительности первого типа. Ранние изменения в бронхиальном дереве инициируются связыванием антигена тучными клетками, покрытыми IgЕ, что приводит к высвобождению из них первичных медиаторов (лейкотриенов и др.), а затем и вторичных медиаторов (цитокинов, нейропептидов и др.). Данные медиаторы, выбрасываемые в острую фазу, индуцируют бронхоспазм, отек слизистой оболчки, секрецию слизи и инфильтрацию лейкоцитами.

Поздние изменения инициируются лейкоцитами инфильтрата (эозинофилами, нейтрофилами, моноцитами). Морфологически при этом наблюдаются бронхоспазм, отек, лейкоцитарная инфильтрация и слущивание бронхиального эпителия.

Нереагиновая бронхиальная астма может вызываться самыми разными факторами и прежде всего инфекционными и химическими агентами, лекарствами. Семейный анамнез отсутствует в большинстве случаев. Редко в патогенезе принимает участие IgE — опосредованная гиперчувствительность. Причина гиперреактивности бронхов остается неизвестной.

302

Интерстициальные болезни легких. Интерстициальные болезни легких (ИБЛ) — гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся преобладанием диффузного и обычно хронического поражения легочного интерстиция респираторных отделов легких, прежде всего альвеол и бронхиол.

История изучение ИБЛ связана с именами американских врачей Хаммана и Рича, впервые описавших в 1935, а затем в 1944 г. в Бюллетене госпиталя Джонса Гопкинса особый вариант тяжелого, быстропрогрессирующего поражения легких с интерстициальным фиброзом и тяжелой дыхательной недостаточностью, который они наблюдали у 6 больных и назвали острым диффузным интерстициальным фиброзом.

В последние годы достигнут определенный успех в изучении ИБЛ, однако вопросы этиологии, патогенеза и классификации многих из них остаются дискуссионными.

Сложность проблемы фиброзирующего альвеолита (ФА) связана с отсутствием четкого определения данного понятия и употреблением множества синонимов для его обозначения: склерозирующий альвеолит, идиопатический ФА (ИФА), диффузный интерстициальный фиброз, интерстициальный пневмонит, болезнь Хаммена—Рича (острый и первичный варианты), синдром Скеддинга, болезнь Ослера—Шарко, фиброзная дисплазия легких. Ситуация усугубляется еще и тем, что часто перечисленными терминами одновременно называют патологический процесс, синдром и заболевание — ИФА.

На самом деле термином “фиброзирующий альвеолит” следует обозначать патологический процесс, характеризующийся диффузным или очаговым, острым или хроническим негнойным воспалением с исходом в фиброз, развивающегося на территории интерстиция респираторных отделов легких: альвеол, альвеолярных ходов

иреспираторных бронхиол. ФА является характерным морфологическим проявлением большинства ИБЛ и, в первую очередь, таких как ИФА, вторичных ФА при ревматических заболеваниях, аллергических экзогенных альвеолитов и пневмокониозов. ФА формируется не только при ИБЛ с диффузным поражением интерстиция, но

ипри гранулематозном воспалении. В последней группе заболеваний ФА обнаруживается в предгранулематозную стадию (пневмокониозы, саркоидоз), а также в легочной ткани, прилежащей к гранулеме.

Стереотипным для всех ИБЛ является развитие в начале заболевания альвеолита и интерстициального фиброза в финале. Крайним выражением интерстициального фиброза является формирование сотового легкого, характеризующегося сочетанием интерстициального

303

фиброза и кистозной трансформацией терминальных и респираторных бронхиол, что сопровождается блоком аэро-гематического барьера, развитием вторичной легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка и легочного сердца.

Клинические особенности ИБЛ связаны с рестриктивным характером изменений, резким прогрессирующим снижением жизненной емкости легких, диффузионной способности кислорода, развитием таких симтомов, как одышка, тахипноэ, цианоз.

ФА могут вызываться разными причинами: вирусами, бактериями, грибами, органическими и неорганическими пылями, радионуклидами, гипероксией в условиях гипербарической оксигенации, токсическими факторами, лекарственными препаратами и др. Однако у большинства ИБЛ этиология остается невыясненной, среди них ИФА и синдром Гудпасчера, развитие которых может быть связано и с вирусной инфекцией, например НСv.

Среди лекарственных препаратов наибольшую опасность представляют цитостатики (блеомицин, бусульфан, кармустин, циклофосфамид, метотрексат, прокарбозид, митомицин) и некоторые другие препараты (амидарон, амитриптилин, нитрофурантоин).

Классификация ИБЛ. Существует несколько принципов классификации ИБЛ, основными из которых являются этиология и характер продуктивного воспаления в легких. По этиологии ИБЛ подразделяются на заболевания с установленной и неустановленной этиологией.

Среди основных ИБЛ с установленной этиологией следует назвать: пневмокониозы, вызванные органическими и неорганическими пылями, острые межуточные пневмонии [вирусные, грибковые, пневмоцистная, экзогенный аллергический альвеолит (лекарственный) и др.].

Подавляющее большинство ИБЛ относятся к болезням с неустановленной этиологией, важнейшими из которых являются: идиопатический фиброзирующий альвеолит (болезнь Хамана—Рича), вторичный фиброзирующий альвеолит при ревматических болезнях, вторичный фиброзирующий альвеолит при HBv инфекции, легочные васкулиты, саркоидоз, фиброзирующий альвеолит при синдроме Гудпасчера и др. легочно-почечных синдромах, идиопатический гемосидероз легких, эозинофильная пневмония, гистиоцитоз Х, альвеолярный протеиноз, десквамативная интерстициальная пневмония и др.

Пато- и морфогенез ИБЛ различен в зависимости от характера инициального воспаления на территории респираторных отделов легкого. Оно может быть иммунным, как это бывает, например, при идиопатиче-

304

ском фиброзирующем альвеолите или саркоидозе, или неиммунным — при большинстве пневмокониозов. Однако вне зависимости от природы воспалительной реакции и вида этиологического фактора происходит повреждение альвеолярной перегородки. Морфогенез инициального повреждения может быть связан с попаданием этиологического фактора

своздухом и первостепенным повреждением альвеолоцитов 1-го порядка, в других случаях — с кровью, тогда речь может идти об иммунных комплексах. Возможно также сочетание описанных путей попадания в легкие повреждающего агента.

Важная роль в морфогенезе альвеолита отводится альвеолярным макрофагам и полиморфноядерным лейкоцитам, появляющимся первыми в альвеолах и призванным оказывать защитное действие. Однако в активированном состоянии эти клетки генерируют большие количества активных форм кислорода, протеаз, а также цитокинов, вызывающих повреждение и склероз легочной паренхимы.

Имеются как стереотипные морфологические признаки, повторяющиеся при разных заболеваниях, так и нозологические особенности, различающие их между собой. К стереотипным изменениям относится развитие фиброзирующего альвеолита и интерстициального фиброза

сформированием сотового легкого, развивающиеся в поздние стадии заболеваний. Нозологические же особенности проявляются преимущественно на ранних стадиях ИБЛ. Клеточный состав лаважной жидкости варьирует в зависимости от типа альвеолита и нозологии: при идиопатическом фиброзирующем альвеолите (ИФА) чаще, чем при других ИБЛ, встречается нейтрофильный и нейтрофильно-лимфоци- тарный, при саркоидозе — лимфоцитарный, при экзогенных аллергических альвеолитах — лимфоцитарный и смешанный с примесью эозинофилов состав. Нозологические особенности характеризуются выраженностью альвеолита и склероза, клеточным составом воспалительного инфильтрата, а также локализацией изменений.

ФА у больных пневмокониозами может отличаться гранулематозным характером воспаления, большим количеством кониофагов, а также выраженным повреждением альвеолярной выстилки и альвеолярных макрофагов с появлением при ряде нозологий (повреждение тяжелыми металлами и радиационная патология) многоядерных клеток.

Вслучаях пневмокониозов и аллергического экзогенного ФА нередко обнаруживаются гранулемы. Выраженность же воспалительного инфильтрата обычно коррелирует с признаками обострения процесса, может опережать клинические симптомы и выявляться на фоне относительного клинического благополучия.

305

Своеобразие ранних изменений при воздействии цитотоксических агентов и радиации заключается в появлении атипизма регенерирующего альвеолярного эпителия с развитием плоскоклеточной метаплазии и дисплазии, а также ранним интерстициальным фиброзом с липофибробластами.

ФА при ревматических болезнях в раннюю стадию отличается преобладанием повреждений на территории сосудистого русла,

впервую очередь эндотелия сосудов, и развитием васкулитов. В то же время при системной склеродермии изменения в легких очень схожи с изменениями при ИФА.

Саркоидоз легких характеризуется минимально выраженным ФА со слабой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией и характерными гранулемами, которые в ряде случаев могут отсутствовать (догранулематозная стадия заболевания). Альвеолярные макрофаги содержат как первичные, так и вторичные лизосомы, генерируют большие количества активных форм кислорода, но меньше, чем при ИФА, и значительные количества фактора некроза опухолей альфа.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) не является единой нозологией. Как полагают, в настоящее время ИФА представляет группу заболеваний, включающую следующие единицы: классическую интерстициальную пневмонию, “неспецифическую” интерстициальную пневмонию, десквамативную пневмонию, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и гигантоклеточную интерстициальную пневмонию.

Ранняя стадия ИФА выявлена у больных с длительностью заболевания до 1 года. В лаважной жидкости отмечается выраженный цитоз. Макроскопические изменения легких в начальную стадию ФА описываются, как правило, на основании данных открытых и торакоскопических биопсий. Легкие могут быть изменены незначительно, неравномерно воздушными, полнокровными, с увеличенной плотностью.

Микроскопические проявления начальных изменений при ФА укладываются в картину экссудативного и экссудативно-продуктив- ного воспаления. В альвеолярных перегородках — явления отека, воспалительная инфильтрация и начальные проявления склероза. Нарушение проницаемости сосудов приводит к скоплению экссудата

впросветах альвеол, протеинозу, десквамации эпителия, выпадению фибрина вплоть до образования гиалиновых мембран. Нередко обнаруживаются деструктивные, продуктивные и деструктивнопродуктивные капилляриты.

306

Склеротические процессы в раннюю стадию ФА сопровождаются усиленной секрецией цитокинов различными клетками, но прежде всего альвеолярными макрофагами: факторов роста (ТФРβ , о-ФРФ, фибронектина и др.), онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию фибробластов и склероз. Одновременно усиливается синтез фибробластами и отложение коллагенов III, IV и V типов.

ИФА отличается от других ИБЛ большей выраженностью повреждения и склероза интерстиция респираторных отделов легких. При этом обнаруживаются распространенные, мозаично расположенные фокусы поражения, имеющие морфологию классической интерстициальной пневмонии, “неспецифической” интерстициальной пневмонии, реже — десквамативной пневмонии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией. Воспалительный инфильтрат представлен в основном лимфо-гистиоцитарными элементами, нередко с примесью нейтрофилов, которые в большей степени локализуются не в интерстиции, а в просвете альвеол. При электронной микроскопии обращает на себя внимание выраженность повреждения эпителиальной выстилки при относительной сохранности альвеолярных капилляров, а также наличие большого количества особого фенотипического варианта альвеолярных макрофагов моноцитоидного типа с наличием первичных и отсутствием вторичных лизосом, а также с развитым шероховатым эндоплазматическим ретикуломом и большим количеством полирибосом. Это может свидетельствовать об отсуствии в них фагоцитарной активности и, напротив, усиленном белковом синтезе. Последнее предположение подкрепляется данными иммуноморфологии об увеличении содержания в таких макрофагах белковых факторов, стимулирующих пролиферацию клеток — фибронектина, онкопротеинов c-fos и c-sis.

Особого интереса заслуживает тот факт, что в стадию начальных изменений при ИФА альвеолярные макрофаги интенсивно генерируют активные формы кислорода, а также фактор некроза опухолей альфа. Поступая в легочную ткань, эти факторы могут оказывать сами по себе повреждающее действие, в первую очередь, на альвеолярный и бронхиолярный эпителий.

Поздняя стадия ФА характеризуется типичными макроскопическими изменениями в виде уплотнения легочной ткани, которая при этом приобретает резиновую плотность, понижения воздушности и эластичности с формированием ячеистых структур, напоминающих пчелиные соты — “сотовое легкое”.

307

При микроскопическом исследовании выявляется выраженный склероз интерстиция респираторных отделов легких и кистозная перестройка легочной ткани с плоскоклеточной метаплазией, дисплазией эпителия и формированием в отдельных случаях очагов аденоматоза. Использование иммуногистохимического и электронномикроскопического методов позволяют выявить тяжелую патологию, развивающуюся в области аэрогематического барьера, которая и проявляется в клинике в виде прогрессирующей дыхательной недостаточности. Аэрогематический барьер блокируется и перестает функционировать как за счет выраженного фиброза интерстиция альвеолярных перегородок, так и за счет дисрегенераторных изменений в эпителиальной выстилке.

Легочный интерстиций расширяется при утолщении и редупликации эпителиальных и эндотелиальных базальных мембран, в нем происходит накопление всех типов коллагенов при резко увеличенном удельном весе труднодеградируемых коллагенов IV и V типов. В зону аэрогематического барьера внедряется большое количество коллагеновых волокон, активированных фибробластов, фиброцитов, клеток воспалительного инфильтрата, среди которых в эту стадию, особенно при предшествующем лечении кортикостероидами, преобладают лимфоидные элементы и гистиоциты. Фибробласты легочного интерстиция с признаками высокой синтетической активности выявляются не только в зоне аэрогематического барьера, между утолщенными базальными мембранами (“интерпозиция”), но и в просветах альвеол и капилляров, что ведет к запустеванию микрососудов, развитию блока аэрогематического барьера и гипертензии в малом круге кровобращения. У больных ИФА и саркоидозом легких, по данным некоторых авторов, появляются особые клоны быстро пролиферирующих фибробластов. Организация же экссудата и белковой жидкости в просвете альвеол с последующей эпителизацией приводит к формированию телец Массона и карнификации.

Легочный эпителий на поздних стадиях ФА подвергается перестройке. Альвеолоциты I типа на больших участках замещаются альвеолоцитами II типа с незрелыми осмиофильными мультиламеллярными тельцами, нередко с признаками незрелости и клеточного атипизма.В связи с нарушенной продукцией сурфактанта и облитерацией бронхиол развиваются очаги ателектаза легочной ткани.

Дисрегенераторные изменения легочного эпителия при ФА могут стать предопухолевыми процессами и приводить к раку легкого, который развивается примерно у 12,5% больных идиопатическим ФА. Опухоли, как правило, имеют строение бронхиоло-альве-

308

олярного рака, что может быть объяснено локализацией предопухолевых изменений при ФА в респираторных отделах легких и развитием злокачественной трансформации клеток Клара и пневмоцитов II типа.

Обобщая данные литературы и собственных исследований, можно выдвинуть гипотетическую схему морфогенеза ФА (схема 25.3), где ведущее значение играют клеточные кооперации, в центре которых стоят альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты, различные типы фибробластов, в ряде случаев нейтрофилы и эозинофилы.

Альвеолярный макрофаг выполняет важнейшую роль в развитии повреждения альвеолярной перегородки посредством генерации активных форм кислорода, протеаз, фактора некроза опухолей альфа, а также в прогрессировании склеротических изменений путем секреции факторов роста и онкобелков. Интерстициальный фибробласт является основной эффекторной клеткой в развитии склероза при ФА различной этиологии. Интерстициальный склероз приводит к нарушениям регенерации эпителия в респираторных отделах легкого и может способствовать развитию рака легкого.

Рак легких. В легком развиваются разнообразные опухоли. Однако 90—95% всех опухолей составляет рак легкого, около 5% — карциноиды и 2—5% — опухоли мезенхимального происхождения. Рак легкого в литературе именуется также бронхогенной карциномой, или бронхогенным раком, что подчеркивает наиболее распространенное мнение о гистогенезе данной опухоли из эпителия бронхов и бронхиол.

Бронхогенная карцинома считается убийцей № 1 в индустриально развитых странах по двум причинам. Во-первых, она является самой распространенной злокачественной опухолью, и на ее долю приходится примерно 30% смертей от всех видов злокачественных новообразований среди мужского населения. Хотя среди женщин уровни заболеваемости и смертности от рака легкого значительно ниже, однако за последние 20 лет отмечается их значительной рост. Поэтому в настоящее время показатели смертности от рака легкого опережают таковые при раке молочной железы среди женского населения.

Во-вторых, бронхогенная карцинома относится к наиболее фатальным злокачественным опухолям человека, так как в подавляющем большинстве случаев (75%) диагностируется на поздних стадиях, когда хирургическое лечение уже не проводится. Но даже после полномасштабной комплексной современной терапии показатели выживаемости пациентов с диагнозом бронхогенной карциномы чрезвычайно низкие.

309

Сокращения: ФР — фактор роста, ИК — иммунные комплексы, ПЯЛ — полиморфноядерные лейкоциты, МФ -макрофаги, Фб — фибробласты, В-Кл — В клетки, Т-Кл — Т клетки, Аг — антиген

Этиология рака легкого в 98% случаев связана с воздействием экзогенных канцерогенных агентов (курение, профессиональные вредности, радиация) и только в единичных случаях с генетическими факторами.

Дискутируется вопрос о возможной взаимосвязи пневмосклероза с развитием рака легкого. Это предположение впервые было высказано C.Friedrich в 1939 г., описавшим развитие рака легкого на фоне туберкулезного пневмосклероза. Получены убедительные доказательства о существовании возможной причинно-следственной связи между этими патологическими процессами, что особенно четко прослеживается при периферическом раке легкого.

Динамическое клинико-рентгенологическое наблюдение за больными показывает, что периферический рак может развиваться на фоне предшествующего пневмосклероза различной природы — как очагового, так и диффузного в исходе ИБЛ. При этом временной интервал между развитием пневмосклероза и возникновением рака может быть различным. Однако судя по разнице между средним возрастом обследованных пациентов больных периферическим раком легкого, развившегося на фоне туберкулеза, и возрастом больных туберкулезом и другими формами пневмосклероза, он составляет примерно 11—15 лет.

О взаимосвязи периферического рака легкого с пневмосклерозом свидетельствуют данные о частоте обнаружения рубцов в периферическом раке, а также развитие рака легкого на фоне пневмосклероза туберкулезной этиологии и при идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

Состав коллагенов в метатуберкулезных очагах у больных туберкулезом легких и в рубцах на территории плоскоклеточного рака легкого идентичен и характеризуется преобладанием коллагенов III, IV и V типов. Как известно из исследований по эмбриогенезу легкого, коллаген III типа является доминирующим типом коллагена эмбрионального легкого и, вероятно, наиболее благоприятным стромальным компонентом для роста и формирования легочной ткани. Коллагены же IV и V типов относятся к группе труднодеградируемых белков и могут расщепляться только коллагеназой IV типа, не обнаруживаемой в легочной ткани и в клетках воспалительного инфильтрата. Описана продукция данного фермента клетками трансформированного бронхиального эпителия. Полученные данные показывают, что при туберкулезе в легочной ткани, с одной стороны, формируются рубцовые изменения, вероятно, не подвергающиеся обратному развитию, а с другой, они являются удобной подложкой для пролиферирующих

311