Гінекологічна патологія

3. Шийка матки

Рис. 3.4. Хронічний цервіцит і поліп. Запальні зміни в слизовій обо- лонці ендоцервіксу поблизу зовніш- нього зіва: набряк, клітинна інфільт- рація, кісти, десквамація епітелію, ут- ворення поліпа

відмічатися болісність шийки матки при пальпації. Гістологічні ознаки цервіциту — набряк строми і за- пальна інфільтрація нейтрофілами; можуть спостеріга- тися поверхневі ерозії або виразки. Етіологічний діаг- ноз підтверджується результатами бактеріоскопічного дослідження вологих мазків, бактеріологічної, імуно- гістохімічної і, за необхідності, культуральної діагно- стики та інших методів.

Хронічний цервіцит часто помилково сприймаєть- ся за ектопію циліндричного епітелію на екзоцервіксі (так звану ерозію), може бути причиною диспластич- них змін епітелію шийки матки. Клінічними ознаками хронічного цервіциту є гіперемія, набряк слизової обо- лонки шийки матки, наботові кісти (ovulae Nabothii), тривалі слизово-гнійні виділення.

Гістологічне дослідження: ознаками хронічного цервіциту є набряк, інфільтрація підслизового шару шийки матки лімфоцитами, поліморфноядерними лей- коцитами, моноцитами і плазматичними клітинами, ушкодження і десквамація епітелію, формування поліпів шийки матки (рис. 3.4), кіст, плоскоклітинна метаплазія (рис. 3.5).

Персистенція Trichomonas vaginalis часто призво- дитьдорозвиткухронічногоцервіциту. Пригістологіч- ному дослідженні виявляється інтенсивна лімфоцитар- наіплазмоцитарнаінфільтрація навколоколаптоїдних судин, що проходять безпосередньо під епітелієм. Епі- теліальнізмінивключаютьрозширенняядраіперинук- леарний набряк (рис. 3.6).

Хронічнийтрихомонаднийцервіцитможепрогресу- ватидофолікулярногоцервіцитузутвореннямлімфоїд- них фолікулів. Gardnerella vaginalis може також спри- чинювати розвиток хронічного цервіциту.

Хламідійний цервіцит супроводжується слизово- гнійнимижовтувато-зеленкуватими виділеннями зцер- вікального каналу і, як і при трихомонадній інфекції, частоасоціюється зрозвитком фолікулярного цервіци- ту (утворення субепітеліальних і перигландулярних лімфоїдних фолікулів).

Діагноз підтверджується результатами імуногісто- хімічного або культурального дослідження.

Лікування цервіцитів полягає в проведенні етіо- тропної загальної та місцевої антибактеріальної те- рапії.

Герпетична інфекція шийки матки може бути без- симптомною, хоча нерідко супроводжується герпетич- ними ураженнями вульви і піхви, які звичайно є боліс- ними. Первинне ураження шийки має вигляд пухирця, який швидко розривається з утворенням некротичної чітко окресленої виразки. Виразка може мати ознаки вторинного інфікування. При гістологічному дослі- дженні навколо виразки виявляються грануляційна тканина та інфільтрат з лімфоцитів, нейтрофілів і гістіоцитів. Уражені клітини можуть бути багатоядер- ними, зі специфічними інтрануклеарними еозинофіль- ними герпетичними включеннями («окосови»).

Лікування полягає в загальному та місцевому за- стосуванні ацикловіру.

Цитомегаловірусний цервіцит може бути діагнос-

тований за результатами цитологічного дослідження вагінальних мазків (характерні внутрішньоядерні та інтрацитоплазматичні включення в епітеліальних і ен- дотеліальних клітинах). Може спостерігатися щільний лімфоцитарний і плазмоцитарий інфільтрат у стромі. Це захворювання частіше виявляється в імуноскомп- рометованих осіб і супроводжується цитомегаловірус- нимиураженнями жіночого генітального трактуінших локалізацій.

Лікування включає призначення системних і місце- вих антивірусних препаратів.

Сифілітичний цервіцит спочатку має вигляд пооди- нокого безболісного твердого шанкру, поверхня яко- го вкрита виразками. У зв’язку з відсутністю клінічної

Гінекологічна патологія

симптоматикизахворюваннячастозалишаєтьсянероз- пізнаним. Вторинний сифіліс шийки матки супрово- джується хронічною гранулематозною запальною ре- акцією, наявністю багатоядерних велетенських клітин і спірохет. У деяких випадках вторинний і третинний сифіліс шийки матки призводить до ущільнення і де- формації шийки матки, що потребує диференційної діагностики з інвазивним раком.

Лікування проводиться препаратами пеніциліну.

Туберкульозний цервіцит є рідкісним ускладненням і розвивається вторинно після туберкульозного саль- пінгіту й ендометриту.

Макроскопічне дослідження: виразка або гіпертро-

фічне ураження шийки матки нагадує карциному. Під час гістологічного дослідження виявляються класичні туберкульозні гранульоми з лімфоцитами, епітеліоїд- ними і велетенськими клітинами та центральними ка- зеозними некрозами, ідентифікуються мікобактерії ту- беркульозу (бацили Коха).

Лікування включає специфічну антитуберкульозну терапію.

Актиномікоз шийки матки спричинюютьActinomyces israelii, грампозитивні анаероби. Він може бути по- в’язанийзвикористанням внутрішньоматкової спіралі.

Мікроскопічне дослідження: актиномікоз шийки матки представлений гранулами, які складаються з розгалужених грампозитивних ниток, що утворюють «палісад».

Лікування проводиться антибіотиками широкого спектра дії (пеніциліни тощо).

Післяпроменева атипія — атипові зміни плоского або залозистого епітелію, які можуть виникати через тижні й роки після променевої терапії. Макроскопічні змінивиявляютьсянерівністюконтурівслизовоїоболон- кишийкиматки, фіброзом, ущільненнямабостенозом.

Мікроскопічне дослідження: плоскі та залозисті клітини мають рясну цитоплазму, гіперхромні ядра з «брудним» хроматином, щорізняться за формою і роз- мірами. Ядерно-цитоплазматичнеспіввідношеннянизь- ке, спостерігаються дегенерація клітин, цитоплазма- тичні вакуолі іклітинні некрози. Мітотичні фігури зви- чайно відсутні. Часто післяпроменеві зміни виникають у стромі і кровоносних судинах.

Доброякісні пухлини і пухлиноподібні стани

Мікрозалозиста гіперплазія. Під мікрозалозистою гіперплазією розуміють непухлинну проліферацію ен- доцервікальних залоз (варіант нормального ендоцер- віксу).

Рис. 3.6. Трихомонадний цервіцит. Інтенсивна лімфоцитарна і плазмоци- тарна інфільтрації навколо колап- тоїдних судин під епітелієм. Розши- рення ядер, перинуклеарний набряк

3. Шийка матки

Рис. 3.7. Мікрозалозиста гіперпла- зія епітелію шийки матки. Численні маленькі нерівномірні залози, висте- лені кубоїдальним епітелієм

Етіологія і гістогенез. Мікрозалозиста гіперплазія розвивається внаслідок естрогенної або прогестероно- вої гормональної стимуляції (застосування оральних контрацептивів, естрогенів, прогестерону; вагітність).

Частота. Цей стан найчастіше виявляється у жінок репродуктивного віку і лише в 5 % випадків — у постменопаузальному.

Клініка і діагностика. Захворювання має безсимп- томний перебіг; рідко пацієнток можуть турбувати ва- гінальні виділення або кровотечі. Звичайно цей стан не можна визначити під час обстеження, хоча інколи мікрозалозиста гіперплазія має вигляд «ерозії» або ма- ленького поліпа в ділянці зовнішнього зіва.

Гістологічне дослідження: мікроскопічне дослі-

дження дає змогу спостерігати щільно напаковані за- лози (залоза в залозі), їх розміри варіюють від малень- ких круглих до великих, кістозних, варіабельної фор- ми (рис. 3.7), вистелені кубоїдальним, циліндричним або сплощеним епітелієм (рис. 3.8). Строма має озна- ки гострого і хронічного запалення та мукоїдної інфільтрації. Клітини містять під’ядерні вакуолі, ма- ленькі ядра і невиразні ядерця. Мітози рідкісні або відсутні. Інколи помітні ознаки плоскоклітинної мета- плазії.

Незвичними гістологічними рисами можуть бути солідна, трабекулярна структура залоз, едематозна, гіалінізована строма з поодинокими агрегатами епіте- ліальних клітин (псевдоінфільтрат). Трапляються інші клітинні типи (веретеноподібні, полігональні клітини зрясноюеозинофільноюцитоплазмою, клітинизінтра- целюлярним муцином, щонагадують перснеподібні), а також легкий або помірний ядерний плеоморфізм

(атипова поліпоїдна мікрозалозиста гіперплазія).

Диференційний діагноз проводять зі світлоклітин- ною аденокарциномою ендоцервікального типу (ха- рактерні клітини з рясною, багатою на глікоген цито- плазмою, виразна клітинна атипія, часті мітози, іму- нореактивність до карциноембріонального антигену (виражена явна інвазія).

Лікування за відсутності атипових рис захворюван- ня звичайно не потребується.

Ендоцервікальний поліп — локалізована проліфе-

рація ендоцервікальних залоз і строми шийки матки, яка може бути наслідком хронічного запального про- цесу. Поліп має вигляд ніжного гладенького червоно- го пальцеподібного утворення і локалізується в церві- кальному каналі (рис. 3.9).

Ендоцервікальний поліп виявляється досить часто. Понад 90 % пацієнток з ендоцервікальним поліпом у віці 40 років і більше. У 75 % випадків поліп є без- симптомним; рештапацієнтокскаржатьсянаконтактні кровотечі або піхвові виділення. У 80–90 % випадків поліп поодинокий, його діаметр не перевищує 1 см. У 90 % випадків поліп не має ознак структурної та клітинної атипії.

Мікроскопічне дослідження: поліп вкритий муци-

нознимциліндричнимепітелієм, якщорозміщуєтьсяви- соко в цервікальному каналі, або метапластичним плоским епітелієм — низько розміщені поліпи. Строма едематозна, містить запальний інфільтрат і тов- стостінні судини (рис. 3.10, 3.11). Стромальні клітини інколи мають дуже виразні ядерця. Мітотична ак- тивність є мінімальною. Малігнізація поліпа можлива в 0,2–0,4 % випадків.

Диференційний діагноз з інвазивною карциномою, субмукозною лейоміомою, поліпом ендометрія (на- явність ендометріальних залоз і строми), ембріональ- ною рабдоміосаркомою (відсутність атипових клітин з гіперхромними ядрами, наявність добре розвинутих ендоцервікальних залоз свідчать на користь поліпа) проводять за допомогою гістологічного дослідження.

Гінекологічна патологія

Рис. 3.9. Поліп шийки матки. Еде- матозні зморшки слизової оболонки ендоцервіксу в цервікальному каналі

Наботові кісти — слизові ретенційні кісти шийки матки, якіутворюютьсявнаслідокперекриттяендоцер- вікальних залоз плоским епітелієм, переважно в нижній третині шийки матки. Можуть дуже варіюва- ти за розмірами (від 3 мм до 3 см); вистелені цилінд- ричним або плоским епітелієм (типові ендоцервікальні залози) (див. рис. 3.4). Вониподібнізарозмірамиіфор- мою, не мають ознак клітинної атипії і перигландуляр- ної стромальної реакції. Ці кісти звичайно є безсимп- томними і не потребують лікування, хоча можуть бути ознакою хронічного цервіциту.

Ендометріоз шийки матки має вигляд синюватих вузликів і часто локалізується в місцях попередньої біопсії або електрохірургічного втручання. Виникає внаслідок імплантації менструального ендометрія і може бути поверхневим (субмукозним) або глибоким. Глибокий ендометріоз шийки матки часто продов- жується на дугласове заглиблення і супроводжується розповсюдженимтазовимендометріозом.

Мікроскопічне дослідження: виявляються ендомет-

ріальні залози і строма, можливі осередки геморагій і запальної інфільтрації. У цьому разі, а також при на- явності мітотичної активності ендометріальних залоз

Таблиця 3.1

Класифікаційні системи неопластичних плоскоклітинних інтраепітеліальних уражень шийки матки

тяжкій дисплазії, або CIN II, CIN III і карциномі in situ).

Етіологія і патогенез. Первинним фактором ризи- ку розвитку інтраепітеліальних плоскоклітинних ура- жень шийки матки вважають ВПЛ-інфекцію. Іншими факторамиризику, авонизвичайноєкофакторами, які збільшують ризик інфікування ВПЛ, є початок стате- вого життя до 17 років, численні статеві партнери, три- вале вживання оральних контрацептивів, рання перша вагітність, зростання кількості пологів (високий пари- тет), низький соціально-економічний статус, захворю- вання, що передаються статевим шляхом (герпес, го- норея, хламідіоз, трихомоніаз); аномальні результати цитологічної діагностики вагінальних мазків; куріння, імуносупресія (включаючи серопозитивність до віру- су імунодефіциту людини). Факторами ризику з боку статевого партнера є кондиломи статевого члена, чис- ленні сексуальні партнери, рак шийки матки у попе- редньої партнерки.

Інтраепітеліальні плоскоклітинні ураження низько- го ризику (наприклад, гострокінцеві кондиломи) зви- чайно асоційовані з ВПЛ низького онкогенного ризи- ку(типи 6 або11) таінколи зВПЛ-інфекцією середньо- го ризику (типи 31, 33 або 35) або, рідко, з ВПЛ 18. Вонизвичайнонеєанеуплоїдними імаютьнизькийри- зик розвитку інвазивного плоскоклітинного раку ший- ки матки.

Інтраепітеліальні плоскоклітинні ураження високо- го ступеня ризику здебільшого пов’язані з ВПЛ висо-

Гінекологічна патологія

кого онкогенного ризику (типи 16, 18) і, рідко, з ВПЛ середнього ризику. Вони зазвичай є анеуплоїдними і мають значні шанси прогресії в інвазивний плоско- клітинний рак.

Гіпотетичний механізм ВПЛ-залежної трансфор- мації клітин можна подати у вигляді схеми (рис. 3.13). Неінтегрована вірусна ДНК існує в циркулярній плазміді, в якій два трансформуючих гени (Е6 і Е7) ло- калізуютьсябезпосередньо нижчевірусного«мозку» — верхнього регуляторного центру. У неінтегрованій стадії продукти Е2-гена пригнічують експресію Е6- і Е7-генів. Якщо ураження стає інвазивним, циркуляр- ний геном плазміди розколюється майже посередині Е2-гена, відтворюючи лінійний фрагмент вірусної хро- мосоми. В ній частина Е2-гена локалізується вище верхнього регуляторного центру і втрачає дієздат- ність. Але ця лінеаризація зберігає нормальну функцію двох трансформуючих генів — Е6 і Е7 — і приводить до суперекспресії онкогенних білків.

Гіпотетичний механізм індукованої онкогенним ти- пом ВПЛ генної мутації також можна подати у вигляді схеми(рис. 3.14) Протягомреплікаційногоциклукліти- ни перебувають у фазі G1 завдяки двом важливим ан- тионкогенам — р53 і pRB, тимчасом як хромосомна цілісністьперевіряєтьсяендонуклеазами. ЯкщожВПЛ- інфекція високого ризику, то білок, який визначається ВПЛ-E6-геном, блокує р53, а протеїн, який детермі- нується ВПЛ-E7-геном, блокує ретинобластомний ан- тионкоген (pRB). Генетично ушкоджені клітини підда- ються мітотичному діленню. З часом ці генетичні по- милки можуть поширюватись (ампліфікуватись) до ут- ворення великих хромосомних ушкоджень, які виявля- ються при ДНК-мікроспектрофотометрії.

Частота. У зв’язку з «сексуальною революцією» кінця 70-х рр. минулого століття частота дисплазії зро- стає у підлітків і молодих жінок, які почали активне статеве життя до 20 років, і становить 0,5–6,5 %. Так, протягом 1978–1988 рр. частота плоскоклітинних інтраепітеліальних уражень зросла в 10 разів. Завдя- ки впровадженню скринінгових програм сьогодні істотнозменшиласьчастотаінвазивногоплоскоклітин- ного раку шийки матки.

Клініка і діагностика. Інтраепітеліальні плоско- клітинніураженняшийкиматкиможутьвиявлятисяпід

ДНК господаря

Зростання транскрипції Е6 і Е7

Рис. 3.13. Гіпотетичний механізм злоякісної трансформації клітин під впливом вірусу папіломи людини:

CIN — цервікальна інтраепітелі- альна неоплазія; ВПЛ — папіломаві- рус; URR — верхній регуляторний регіон; Е2, Е6, Е7 — регуляторні гени

3. Шийка матки

час кольпоскопії і підтверджуватися результатами ци- тологічної діагностики цервікальних мазків та гісто- логічного дослідження біоптатів.

Диспластичні процеси шийки матки можуть мати клінічні «маски» хронічного цервіциту, ектропіону. Кольпоскопічними ознаками дисплазії є ацетобілий епітелій, йоднегативні зони, пунктація, мозаїка, ано- мальні судинні зміни тощо (рис. 3.15–3.17).

Диспластичні зміни звичайно розвиваються в зоні плоскоклітинно-циліндричного з’єднання (зона транс- формації), причому передня губа шийки матки ура- жується вдвічі частіше, ніж задня. Близько 10 % інтра- епітеліальних уражень розвиваються в ендоцервікаль- ному каналі без поширення на плоскоклітинно-цилін- дричне з’єднання. Інтраепітеліальна неоплазія розпов- сюджується вздовж базальної мембрани шляхом пере- міщення метапластичних і залозистих епітеліальних клітин. Звичайно уражаються ендоцервікальні залози. HGSIL охоплюють більші площі епітелію і мають більше шансів розповсюдження на ендоцервікальний канал, ніж LGSIL. Інтраепітеліальні плоскоклітинні ураження високого ступеня ризику здатні переміщува- ти зону трансформації і розповсюджуватися на різну відстань в ендоцервікальний канал. Рідко HGSIL роз- повсюджуються наендометрій, матковітрубиіповерх- ню яєчника, у виключних випадках можуть бути асо- ційовані з інвазивним плоскоклітинним раком цих ло- калізацій.

Легка дисплазія (CIN І, LGSIL). При мікроскопіч-

ному дослідженні виявляються диспластичні зміни (див. рис. 3.12), які охоплюють не більш ніж 1/3 товщі плоского епітелію (рис. 3.18). У верхній частині епі- телію звичайно виявляють ознакикойлоцитозу (варі- ації клітин за розміром і формою, стовщення клітин- них мембран, перинуклеарна світла цитоплазматична зона — сяйво різного розміру та форми, оточена обід- ком щільної цитоплазми, ядерна атипія — так звана койлоцитарна атипія). Центрально або ексцентрично розміщені ядра койлоцитів також варіюють за розмі- ром (розширені або маленькі та пікнотичні) і формою, мають нерівні контури, спостерігається гіперхромазія, двоядерні і багатоядерні клітини, вакуолізація цито- плазми, розширення базальної зони клітин (рис. 3.19).

Регулюється р53 і рRB

Syn

Мітози

G0

Рис. 3.14. Гіпотетичний механізм ВПЛ-залежних клітинних мутацій: G0–G1–G2 — фази росту клітини; р53, рRB — білки-антионкогени

Ядра є більш одноманітними за формою й інтенсивні- стю гіперхромазії, ніж при інтраепітеліальних плоско- клітинних ураженнях високого ступеня ризику. Міто- тичні фігури трапляються часто і можуть бути трипо- лярними. Внижнійтретиніепітеліюі, інколи, всередній третині, виявляється позитивна реакція на Кі-67.

При інтраепітеліальних ураженнях високого ступе- ня ризику патогномонічною рисою є ядерна атипія в усіх епітеліальних шарах, звичайно з відсутністю до- зрівання клітин. При деякому ступені дозрівання клітин або наявності койлоцитарної атипії ураження звичайно належать до CIN II; а відсутність цих рис свідчить про CIN III.

Помірна дисплазія (CIN II, HGSIL). Клітинні зміни є проміжними між CIN I і CIN III і охоплюють нижні 2/3 епітелію. Ядерні зміни є більш виразними. Втрата парабазальних клітин поширюється на середню трети- ну товщі епітелію (рис. 3.20). Численні аномальні ядра трапляються і у верхніх шарах епітелію. Ядерні зміни

— розширення ядра, скупчення хроматину, гіперхро-

LGSIL