Гінекологічна патологія

ретворюється на естрон, що призводить до збільшення екстрагонадної продукції естрогенів. Жінки, що не на- роджували, мають удвічі більший ризик розвитку раку ендометрія порівняно з тими, що народили 1 дитину і втричібільший— порівнянозжінками, щомають5 або більше дітей (табл. 4.9).

Частота й епідеміологія. Рак ендометрія є най-

більш частою злоякісною пухлиною жіночого гені- тального тракту: він діагностується в 1,3 разу часті- ше, ніж рак яєчників і вдвічі частіше, ніж рак шийки матки. Щорічно у США виявляється 36 100 нових ви- падків захворювання (у кожної з 50 жінок) і 6500 жінок щорічно вмирають від раку тіла матки. В Ук- раїні частота раку ендометрія становить 20–22 випад- ки на 100 000 населення (четверте місце у структурі онкологічної захворюваності).

Серед усіх типів раку ендометрія найчастішим є ен- дометріоїдний рак (аденокарцинома), що виявляється у 80 % випадків. Середній вік хворих дорівнює 57 ро- ків (50–65 років), проте 5 % хворих становлять жінки віком до 40 років.

Найрозповсюдженішим гістологічним типом раку ендометрія є аденокарцинома.

Стадіювання раку ендометрія базується на класи-

фікаціях FIGO (рис. 4.43) і TNM.

Клініка і діагностика. Безсимптомний рак ендомет- рія діагностується рідко. Найбільш частими скаргами хворих є аномальні маткові кровотечі (переважно в жінок у постменопаузі). Другим за частотою симпто- мом є лімфорея — рідкі водяві маткові виділення, які можуть чергуватися з кровотечами. Болі з’являються переважно на пізніх стадіях хвороби. Проростання пухлини в стінку сечового міхура призводить до по- яви симптомів циститу. Розвиток піометри супрово- джується гіпертермічним синдромом.

Діагноз базується на даних анамнезу, клінічних ме- тодів обстеження (збільшення розмірів матки спосте- рігається вже при ІІ–IV стадіях хвороби), даних соно- графії (нерівний контур, гіперехогенні включення, поліпоподібніструктури, збільшеннятовщиниендомет- рія понад 5 мм у жінок у постменопаузі), гістероскопії. У пацієнток з І стадією раку фізикальні методи дослі- дження не виявляють змін, інколи можливі сукроваті виділення з цервікального каналу, особливо після

Гістологічна класифікація первинного раку ендометрія

Типова ендометріоїдна аденокарцинома

Аденокарцинома зплоскоклітинними елементами (стара назва — «аденоакантома», «аденосквамоз- на карцинома»)

Серозна (серозна папілярна) аденокарцинома Світлоклітинна аденокарцинома Секреторна аденокарцинома Муцинозна аденокарцинома Плоскоклітинна карцинома

IIIC

IA

IIIA

IC

IB

IIIB

Рис. 4.43. Хірургічне стадіювання раку ендометрія (відповідно до класифікації FIGO)

пальпації матки. При ураженні цервікального каналу виявляютьсязбільшенняшийкиматки, інфільтраціяпа- раметріїв, обмеження рухливості шийки матки. На- явність тазових метастазів (краще виявляються при ректальному дослідженні) або розповсюдження пухли- ни на піхву свідчить про задавнену стадію захворю-

вання. Остаточний діагноз визначається за результа- тами гістологічного дослідження ендометрія після біопсії або фракційного діагностичного вишкрібання матки.

Макроскопічне дослідження: пухлина відрізняєть-

ся значною варіабельністю. Первинна аденокарцино-

4. Тіло матки. Ендометрій

Рис. 4.44. Рак ендометрія (адено- карцинома)

ма може бути локальною, мультифокальною, дифуз- ною, виразковою, плоскою, вузлуватою, папілярною, солідною з осередками некрозів та геморагій. Пухли- на може розповсюджуватися на шийку матки, міомет- рій і очеревину. Екзофітні пухлини трапляються часті- ше, ніж ендофітні. Екзофітна пухлина звичайно росте на широкій основі, інколи у вигляді поліпа й нагадує цвітну капусту, що виповнює порожнину матки. Ендо- фітна пухлина схожа на виразку зі щільною основою.

Пухлина розповсюджується внаслідок проростан- ня нею стінки матки, розростання по всій порожнині матки до цервікального каналу і склепінь піхви. Гли- бина інвазії в міометрій є найважливішою діагностич- ною і прогностичною ознакою. Аденокарцинома в 2/3 випадків під час діагностики є розповсюдженою на більшу частину поверхні ендометрія (рис. 4.44). Ура- жений ендометрій сірий, крихкий на вигляд (рис. 4.45)

ізвичайно чітко відокремлений від нормальної ткани- ни. У деяких випадках при макроскопії ендометрій має звичайний вигляд (рис. 4.46).

Основний шлях метастазування раку ендометрія — лімфатичний (рис. 4.47). Регіонарними є навколомат- кові, крижові, затульні, клубові (загальні, внутрішні

ізовнішні) лімфовузли.

Гістопатологічне дослідження. При мікроскопічно-

му дослідженні ендометрій виглядає товстим, інвазія в міометрій часто є обмеженою (рис. 4.48). Загальними гістопатологічнимирисамиаденокарциномиендометрія є збільшення кількості залоз, їх скупчення («спина до спини») зутвореннямміжзалозистихмістківімайжепов- ною відсутністю строми. Може спостерігатися нагро- мадженняклітинусмугиімасинеправильноїформи.

Злоякісніклітинихарактеризуютьсяеозинофільною цитоплазмою, ядерними аномаліями (гіперхроматизм, плеоморфізм, ніжний або грубий хроматин, виразні ядерця), наявністю мітозів, часто аномальних. У про- світі залоз можна помітити ядерний детрит і клітини «гострого запалення».

Диференційний діагноз між атиповою гіперплазією і аденокарциномою ендометрія є складним і дуже су- перечливим. Вважають, що інвазивність (отже, і агре- сивність) пухлини визначається характером стромаль- ної відповіді на ураження залоз. Якщо пухлина інва- зує строму, розвивається десмопластична реакція. Ця стромальна відповідь, як і визначення кількості залоз, складності їхньої структури, виразності некрозів між залозами, дає додаткові можливості для виявлення справжніх злоякісних уражень.

Рис. 4.46. Аденокарцинома ендометрія. В ендометрії немає макроскопічних змін

9

2

7

1

8

Рис. 4.47. Розповсюдження раку ендометрія:

1 — пухлина; 2 — зовнішні клубові лімфовузли; 3 — внутрішні клубові лімфовузли; 4 — загальні клубові лімфовузли; 5 — парааортальні лімфовузли; 6 — лійко- тазова зв’язка; 7 — транстубарне розповсюдження в че- ревну порожнину; 8 — пахвинні лімфовузли; 9 — інтра- абдомінальне розповсюдження

Гінекологічна патологія

Ендометріоїдна аденокарцинома нерідко розви-

вається на фоні гіперплазії ендометрія або внаслідок естрогенної стимуляції. Пухлина складається з труб- частих залоз, вистелених стратифікованим або псевдо- стратифікованим епітелієм.

У разі високодиференційованої аденокарциноми

(І гістопатологічний ступінь) залози звичайно є ма- ленькими і відносно уніформними (рис. 4.49). Клітини великі, зкрупнимиовоїднимиядрамиівиразнимиядер-

цями (рис. 4.50).

Зменшення ступеня диференціації пухлини (по-

мірнодиференційована аденокарцинома, ІІ гістопатоло-

гічний ступінь) супроводжується скупченням залоз, які можутьматирозгалуженийабохвилястийвигляд, змен- шенням їх просвіту. Ядра клітин гіперхромні, непра- вильної форми (рис. 4.51).

Низькодиференційована аденокарцинома ендомет-

рія (ІІІ гістопатологічний ступінь) характеризується скупченням клітин, які утворюють смуги або маси не- правильної форми (рис. 4.52). Внутрішньоклітинний муцин може виявлятися лише в кожному другому ви- падку.

Рідкісні варіанти ендометріоїдної аденокарциноми можуть містити клітини з оксифільною, світлою, бага- тою на глікоген або пінною, багатою на ліпіди цито- плазмою.

Диференційний діагноз. Аденокарцинома ендомет- рія, навідмінувідаденокарциноми шийкиматки, єіму- нопозитивною до віментину й імунонегативною до СЕА.

Лікування раку ендометрія полягає у радикальній гістеректомії з двобічною сальпінгоофоректомією і се- лективноютазовою(клубовою) лімфаденектомієюзпе- ред- та післяопераційним опроміненням за показання- ми (залежно від ступеня міометріальної інвазії й ура- ження лімфовузлів). Звичайно променеву терапію при- значають при інвазії понад 1/3 товщі міометрія (ІІ і ІІІ

гістопатологічний ступінь).

Прогноз. Найважливішимипрогностичнимиморфо- логічними рисами є гістопатологічний ступінь пухли- ни, глибина інвазії в міометрій, лімфатичний простір, розповсюдження налімфовузли, шийкуматки, придат- ки, позитивні змиви з очеревини. Розвиток аденокар- циноми на фоні існуючої гіперплазії ендометрія єспри- ятливою прогностичною ознакою (в більшості ви- падків спостерігається високий ступінь диференціації пухлини).

Імуногістохімічне дослідження. Рівень рецепторів стероїдних гормонів у аденокарциномі є нижчим, ніж в нормальному ендометрії. Найвища концентрація ес- трогенних і прогестеронових рецепторів відзначаєть- ся при високодиференційованих пухлинах (Ігістопато- логічний ступінь), найнижча — в низькодиференційо- ваних (ІІІ ступінь). «Рецепторпозитивними» є 65 % ви- падків раку ендометрія в І стадії, 50 % — в II стадії, 17 % — в III стадії і 0 % — в IV стадії.

Метастази в лімфатичних вузлах при І стадії вияв- ляються в 2 % випадків при високодиференційованій пухлині (І ступінь), в 11 % — при помірнодиференційо- ваній (ІІ ступінь), і у 27 % пацієнток — при низькоди- ференційованій аденокарциномі (ІІІ ступінь). П’ятирі- чне виживання хворих з I стадією хвороби дорівнює

74 %, з II стадією — 57 %, III стадією — 29 %, з IV

стадією — 9 %. Залежно від ступеня диференціації пух-

лини, п’ятирічне виживання для І ступеня становить

81 %, ІІ ступеня — 74 %, III ступеня — 50 %.

При рецидивах проводиться гормонотерапія («Депо-провера», інші прогестини, хіміотерапія), але відповідь пухлини звичайно є слабкою.

Вважають, що надлишкова експресія мутантного гена-супресора пухлин р53 є важливим незалежним фактором ризику несприятливого прогнозу раку ендо- метрія. З допомогою інших молекулярних досліджень встановлено, що надлишкова експресія HER-2/neu он- когена відзначається в 10 % випадків раку ендомет- рія і може корелювати з поганим прогнозом, але не в усіх випадках. Важливим прогностичним фактором може бути також ДНК-плоїдність пухлини. Надмірна експресія МІВ і анеуплоїдія є предикторами несприят- ливого прогнозу.

Війчастозалозиста аденокарцинома — варіант ен-

дометріоїдної аденокарциноми (2,5–22 % випадків усіх ендометріоїдних аденокарцином). Пухлина може співіснувати з типовою ендометріоїдною аденокарци- номою і становити поверхневу частину цієї пухлини.

Гістологічне дослідження: війчастозалозиста аде-

нокарцинома характеризується наявністю довгих тон- ких сосочків з центральним фіброваскулярним ядром, вистелених циліндричними клітинами, якізмішанізен- дометріальними залозами. Пухлина звичайно є висо- ко- або помірнодиференційованою (І або ІІ ступінь).

Диференційний діагноз проводиться з папілярною серозною карциномою ендометрія, яка має більш аг- ресивний характер.

Прогноз як при типовій ендометріоїдній аденокар- циномі.

Аденокарцинома з плоскоклітинними елементами (аденосквамознакарцинома) становитьблизько20–25 %

випадків раку ендометрія. Ця пухлина має риси, подібні до типової ендометріоїдної аденокарциноми. Прогноз залежить не від кількості плоскоклітинних елементів, а від ступеня диференціації її залозистого компонента.

Гістологічне дослідження: пухлина містить як за-

лозисті, так і плоскоклітинні елементи (рис. 4.53, 4.54). Останні можуть варіювати від морул незрілих плоских клітин зі слабкими ядерними рисами до кератинізова- них клітин з чіткими межами, які утворюють «палісад»

Гінекологічна патологія

Рис. 4.51. Помірнодиференційова- на аденокарцинома ендометрія. Не- чіткий просвіт залоз, гіперхромні яд- ра неправильної форми

на периферії, з міжцелюлярними місточками, еозино- фільноюабосклоподібною цитоплазмою, зменшенням ядерно-цитоплазматичного співвідношення.

Варіантом цієї пухлини може бути аденокарцино- маздоброякісною плоскоклітинною метаплазією (аде- нокарциномазплоскоклітинною метаплазією, абоаде- ноакантома), яказвичайно євисокодиференційованою

(див. рис. 4.53).

Серозна папілярна аденокарцинома (серозна адено-

карцинома) звичайно є більш агресивною, ніж типова ендометріоїдна аденокарцинома. Її частота становить 1–10 % усіх випадків раку ендометрія. Ця пухлина ви- являється у жінок старшого віку (на 10 років старше, ніж пацієнтки з типовою ендометріоїдною аденокар- циномою) і звичайно не має зв’язку з гіперестрогенією і гіперплазією ендометрія. У 75 % випадків захворю- вання діагностується вже на III–IV стадії.

Гістологічне дослідження: пухлина характери-

зується утворенням розгалужених сосочків складної геометричної форми з товстим, нерідко гіалінізованим фіброваскулярним «ядром», вистелених кубоїдальни- ми еозинофільними клітинами (рис. 4.55). Сосочки не- рідко мають гребінцевоподібний апікальний край. Ядраклітинвідрізняютьсязначнимплеоморфізмом(ІІІ

ступінь) і великими ядерцями (рис. 4.56). Часто вияв- ляються відокремлені пучки епітеліальних клітин і пса- момні тільця (в 10–60 % випадків). У деяких випадках трапляються велетенські та цвяхоподібні клітини з не- звичайнимиядернимирисами.

Серозна папілярна карцинома ендометрія має тен- денцію до інвазії міометрія, судинних просторів, сероз- нихпокривів, апотімдоінтраперитонеального розпов- сюдження, подібно до раку яєчників. Ця пухлина вто- ринно може уражати яєчники, що інколи потребує ди- ференційної діагностики з синхронними або метаста- тичними пухлинами. Інколи необхідна диференційна діагностика з війчастозалозистою ендометріоїдною аденокарциномою. Вкожному другому випадку сероз- на папілярна карцинома є змішаною з іншими типами раку ендометрія, в тому числі з типовою ендометріоїд- ною аденокарциномою, війчастозалозистою або світ- локлітинною аденокарциномою.

Серозна папілярна аденокарцинома проявляє висо-

Диференційний діагноз проводять з серозною папі- лярною аденокарциномою, секреторною карциномою (має переважно залозисту структуру, циліндричні клітини з під’ядерними вакуолями і слабкі (І ступінь) ядерні риси); з ендометріоїдною аденокарциномою.

Прогноз звичайно гірший, ніж для типової ендомет- ріоїдної аденокарциноми. П’ятирічне виживання хво- рих для всіх стадій варіює від 34 до 75 %. Найважли- вішимпрогностичним факторомєстадіяхвороби, ата- кож наявність та ступінь міометріальної і лімфоваску- лярної інвазії. Рецидивні пухлини в 2/3 випадків ви- являють за межами таза (верхній відділ черевної по- рожнини, печінка, легені).

Секреторна аденокарцинома — рідкісний тип раку ендометрія, що звичайно є високодиференційованим. Клітинимістятьпід’ядерніабонад’ядернівакуолізгліко- геном. Таку«зовнішність» пухлинипояснюютьвпливом ендогеннихйекзогеннихпрогестагеннихстимулів.

Диференційний діагноз проводять із світлоклітин- ною аденокарциномою. Поведінка і прогноз типові — як для ендометріоїдної аденокарциноми.

Гінекологічна патологія

Рис. 4.54. Аденосквамозна карци- нома ендометрія. Плоскоклітинний і залозистий компоненти пухлини ма- ють злоякісні риси

Муцинознааденокарцинома становитьблизько10 %

випадків раку ендометрія і звичайно виявляється на I стадії. Вік хворих варіює від 47 до 89 років (середній вік — 60,2 років). Наводяться дані щодо асоціації цьо- го типу пухлини зі вживанням тамоксифену або синте- тичних прогестинів.

Гістопатологічне дослідження: характерною ри-

сою є домінуючий компонент клітин ендоцервікально- го типу з багатою на муцин цитоплазмою (рис. 4.58). У деяких випадках виявляється доброякісна муциноз- на метаплазія ендометрія. Пухлина звичайно високо- абопомірнодиференційована, зіскладноюзалозистою, решетоподібною, війчастозалозистою або війчастою структурою і, рідко, з фокусами мікрозалозистої гіпер- плазії. Типовими є кістозно розширені, наповнені му- цином залози зінфільтрацією нейтрофілами. Спостері- гається локальна стратифікація епітелію, втрата ядер- ної полярності. Фокуси помірної ядерної атипії чергу- ються з ділянками легкої атипії. Мітози є рідкісними. Міометріальна інвазія відзначається в 50 % випадків.

Імуногістохімічне дослідження: неопластичні клітини звичайно є імунореактивними до СЕА і вімен-

тину. Деякі пухлини виявляють імунореактивність до хромограніну, серотоніну, синаптофізину, нейронспе- цифічної енолази (NSE), гастрину і соматостатину.

Диференційний діагноз проводять з ендометріоїд- ноюкарциномоюзфокусамимуцину, мікрозалозистою гіперплазією, муцинозною метаплазією (більш виразні ознаки архітектурної і клітинної атипії, імунореак- тивність до СЕА при карциномі), з ендоцервікальною муцинозною аденокарциномою (дані кольпоскопії, гістероскопії, фракційного кюретажу). СЕА-позитив- ний і віментинпозитивний імунопрофіль свідчить на користь ендометріальної пухлини, тимчасом як СЕА- позитивний, віментиннегативний статус — на користь її ендоцервікального походження.

Біологічна поведінка пухлини і частота рецидивів подібні до таких при типовій ендометріоїдній адено- карциномі.

Плоскоклітинна карцинома — рідкісна пухлина ендометрія, яка становить близько 0,5 % випадків раку

Гінекологічна патологія

ендометрія і виявляється у віці 47–85 років (середній вік — 67 років).

У кожному третьому випадку під час діагностики захворювання вже має III або IV стадію. Предиктора- ми пухлини інколи можуть бути цервікальний стеноз, піометра, пролапс матки, розповсюджена плоско- клітинна метаплазія ендометрія, тазове опромінення в анамнезі. П’ятирічне виживання хворих дорівнює 80 % при I стадії, 20 % — при II стадії і 0 % — при IV стадії хвороби.

Макроскопічне дослідження: пухлина може нагаду-

ватиендометріоїдну карциному абомати«кондиломо- подібний вигляд». Критеріями діагностики є відсут- ністьсинхронної аденокарциноми, місцястикання пух- лини з плоским епітелієм шийки матки, конкурентно- го або попереднього плоскоклітинного раку шийки матки.

Більшість плоскоклітинних карцином ендометрія агресивні, алеінколитрапляютьсявисокодиференційо- вані пухлини, і навіть верукозна карцинома.