Розподіл лікувальних препаратів

Розподіл ліків в організмі дітей здійснює система кро­вообігу. Велика роль належить альбуміну плазми, який викопує зв'язуючу і транспортну функції. Нерозчинні у воді сполуки транспортуються лише в зв'язному стані. Тільки незв'язана форма може зазнати біотрансформації та виділення й чинити тривалий ефект.

При проведенні фармакотерапії необхідно враховувати наведені нижче особливості розподілу ліків у ранньому дитячому віці.

Зв'язування ліків з білками крові в дітей раннього віку знижене через нижчий вміст загального білка, гамма-глобулінів та ліпопротеїнів, знижену здатність альбумінів до зв'язування, а також підвищений вміст ендогенних речовин, що конкурують з ліками за місця зв'язування в молекулах білків (вільні жирні кислоти, білірубін). Ступінь зв'язування медикаментів з протеїнами істотно впливає на формування депо-залежних зв'язків. За ступе­нем зв'язування з протеїнами антибіотики, наприклад, відрізняються один від одного в різних групах і навіть усередині однієї групи (R. Tallarida, L. Jacob, 1979). Два популярних препарати в групі цефалоспоринів — цефалотин і цефазолін. В обох практично однаковий антимікробний спектр, але фармакодинаміка в них різна. Цефазолін зв'язується з білками на 86 %, в той час як цефалотин — на 60—70%. Високе зв'язування з білком цих та інших представників цього класу, звісно, впливає на фармакокінетику препаратів і відповідно — на схему дозування. Розчинність в жирах також є важливою особ­ливістю препаратів цього класу: наприклад, цефалексин, який зв'язується з білком лише на 15 %, не виявляється в спинномозковій рідині.

Більший, ніж в цефалотину, ступінь зв'язування з біл­ком цефазоліну приводить до очікуваної залежності між періодами їх напіввиведення з сироватки крові: 83 хв для цефазоліну та 23 хв для цефалотину. Таким чином, цефазо­лін призначають (при інфекціях середньої тяжкості) по 1 г кожні 8 год, а цефалотин — в тій же дозі кожні 4 год. Переваги менш частого призначення очевидні — зниження вартості лікування та менша частота таких побічних ефектів, як флебіти та генералізовані тканинні реакції, що зустрічаються при парентеральному введенні.

Зв'язування препаратів з білками залишається на по­рівняно низькому рівні в дітей протягом раннього та до­шкільного віку; для препаратів, що є слабкими кислота­ми,— до 2—3 років, для препаратів, які зв'язуються з гаммаглобулінами,— до 7—10 років.

Оскільки в дітей раннього віку концентрація альбумі­нів та кислих глікопротеїдів у крові нижча, ніж у дорослих, в них відповідно зростає вільна фракція ліків. За раху­нок цього посилюється дія багатьох препаратів, що при­мушує вносити корективи в їх дозування.

ЛР можуть зв'язуватися не тільки з альбумінами та глікопротеїнами, але й з форменними елементами крові. Активність відновлюючих ферментів еритроцитів (напри­клад, глютатіонредуктази) в крові новонароджених значно нижча, ніж у дорослих. Крім того, в крові новонароджених міститься фетальний гемоглобін, який легко оксидується. В зв'язку з цим різні оксидаційні ферменти, що містяться в еритроцитах новонароджених, викликають утворення метгемоглобіну або гемоліз при введенні таких препаратів, як фенацетин, парацетамол, метиленовий синій, вікасол. Проникнення ЛР у тканини залежить від їх ліпоїдороз-чинності, яка визначається ступенем полярності та іоніза­ції молекул ліків. Чим нижчі полярність та іонізація, тим краще речовина розчиняється в ліпоїдах та проходить у тканини. Оскільки в новонароджених об'єм рідини біль­ший, ніж у старших дітей, а вміст жиру й білка менший, то полярні сполуки зазнають більшого розведення і їх кон­центрація в плазмі та зовнішньоклітинній рідині змен­шується, а концентрація неполярних сполук (ліпоїдорозчинних) зростає завдяки меншій масі тканини, до якої вони мають проникнути. Ось чому, наприклад, концентра­ція дигоксину в плазмі у новонароджених вища, ніж у стар­ших дітей, при введенні тієї ж дози на 1кг тіла новонаро­дженого. Від наведеної закономірності залежить такий по­казник фармакокінетики, як «уявний об'єм розподілу», що визначається як частка від ділення загальної кіль­кості речовини в організмі (в мг) на концентрацію речо­вини в плазмі (в мг/л) і виражається в літрах на 1 кг маси тіла. За цим показником визначається, скільки треба умов­но додати або відняти рідини, щоб одержати утворювану концентрацію препарату в плазмі крові. Він залежить від віку дитини.

Таким чином, в новонароджених та дітей старшого віку медикаменти розподіляються інакше, ніж у дорослих, що обумовлене більш високим вмістом, води, особливо зовнішньоклітинної, меншою масою ліпідів і білка, а також не­зрілістю багатьох ферментних систем.

Між концентрацією препарату в плазмі та в реагую­чих структурах тканин існує кореляція. Тому для передба­чення фармакологічного ефекту необхідно знати швидкість утворення максимальної концентрації, її значення, трива­лість збереження, час зниження на 50 % (період напівжиття ліків у плазмі 7і/2). Це дозволяє ви­значити вибір оптимальних доз, режиму та шляхів вве­дення препарату.

1. Багато ліків конкурують за зв'язки з альбумінами, що може призвести до збільшення незв'язаної фракції деяких з них та токсичного ефекту. Інші, навпаки, поси­люють зв'язок з білками та ослаблюють дію ліків (напри­клад, тіазидні діуретики сприяють зв'язуванню пірилену, тетрациклін — деяких похідних фенотіазину).

2. Гіпопротеїномія, пов'язана з захворюваннями пе­чінки, нирок, голодуванням, може привести або до підви­щення вільної фракції, або до швидкого виведення ліків. Натіриклад, при нефротоксичному синдромі розвивається резистентність до антикоагулянтів непрямої дії, обумов­лена збільшенням швидкості їх виведення в 10 разів, і зро­стає токсичність преднізолону внаслідок збільшення не­зв'язаної фракції препарату в плазмі.

3. Розподіл медикаменту залежить від кровообігу. Найвищі концентрації створюються в печінці, нирках, ле­генях та інших органах з багатим кровопостачанням, най­менші — в шкірній основі, в кістках.

4. Концентрація ЛР в мозку залежить від функції гематоенцефалічного бар'єра (ГЕБ), крізь який добре проходять ліпоїдорозчинні сполуки й слабо іонізовані, ма­лорозчинні в ліпідах речовини. Проникність ГЕБ може значно змінюватися при порушеннях КОС, гіпоксії, різких коливаннях AT, запальних процессах мозкових оболонок, травмах черепа та ін. Вона залежить також від віку. В но­вонароджених і немовлят ГЕБ легкопроникний для ліків та деяких ендогенних речовин, наприклад засобів для . наркозу, снотворних препаратів, білірубіну та ін.

Елімінація ліків

Елімінація ліків — це сумарний результат біотрансформації препаратів та їх виведення з організму різни­ми шляхами. Елімінація здійснюється в процесі першого проходження речовини крізь ШКТ та печінку (пресистем-на елімінація) та в процесі розподілу їх в організмі (си­стемна елімінація). Два основні органи, елімінуючі ліки,— це печінка і нирки.

Еліотрансформація ліків відбувається переважно в печінці, а також в нирках, легенях, стінці кишечника та в інших органах. Органи й системи дитячого організму можна розташувати за ступенем зниження їх участі в біотрансформації так: печінка, шлунок, кишечник, нирки, легені, шкіра, мозок. Виділяють два етапи біотрансформації ліків, кожен з яких може мати й самостійне значення (І. В. Маркова, В. А. Гусель, 1983; В. А. Гусель, 1989) Перший етап здійснюється за участю монооксигеназних систем, основними компонентами яких є цитохроми Р-450 та НАДФН. В результаті відбувається оксидація ліків та перетворення їх на полярні сполуки, які погано розчиняються в ліпідах та повільно дифундують в тканини, внаслідок чого їх дія ослаблюється. Монооксигеназна си­стема ізоферментів цитохрому Р-450 може викликати ут­ворення активних метаболітів (jV-оксидази, епоксиди та ін.), які при взаємодії з ферментами, нуклеїновими кисло­тами та білками можуть привести до загибелі клітини, мутагенезу, тератогенезу, канцерогенезу, утворення анти­генів та виникнення алергічних реакцій на ліки. До таких потенційно небезпечних речовин належать фенобарбітал, димедрол, фенотіазини, триметоприм. Слід зазначити, що оксидаційні ферменти в дітей раннього віку в цілому менш активні, ніж у дорослих .

Другий етап — це утворення парних сполук з залишком глюкуронової, сірчаної та оцтової кислот і кон'югатів з глутатіоном та іншими амінокислотами. В результаті утворюються високополярні, добре розчинні у воді метабо­літи (фармакологічно неактивні), які майже не проника­ють у тканини та швидко виводяться нирками. Результа­том цього процесу є припинення фармакологічного ефек­ту ліків. Слід, пам'ятати, що недостатнє функціонування одного шляху перетворення парних сполук у дітей може компенсуватися іншим. Так, сульфатування здійснюється в повній мірі вже при народженні дитини; метилування — на кінець першого місяця життя, глюкуронізація — на кі­нець другого, сполучення з глутатіоном — у 3 міс, з глі­цином — у 6 міс.

Біотрансформація ліків у дітей вивчена ще недостат­ньо, але в цілому вона відбувається повільніше, ніж у дорослих, і змінюється в широких межах під впливом різних факторів: порушень гемодинаміки, мікроциркуляції, гіпоксії, харчування, КОС та ін. Захворювання печін­ки змінюють біотрансформацію ліків у цьому органі. Для ліків, які швидко перетворюються в печінці, важливим є стан печінкового кровотоку. Наприклад, при гострому гепатиті кровотік не знижений, може навіть зростати, то­му інактивація ліків з швидкою біотрансформацією не зменшена; вона знижується при циротичному процесі, коли печінковий кровотік збіднений. При захворюваннях печінки знижується синтез альбумінів, зменшується зв'я­зана й збільшується вільна фракція ліків у крові, внаслі­док чого виникає небезпечна інтоксикація. Необхідно відзначити, що ряд ліків здатні інгібірувати ферменти пе­чінки (еритроміцин, лівоміцетин, індометацин та ін.), вна­слідок чого знижується інактивація інших ліків і зростає їх концентрація в крові. Ряд інших ліків (фенобарбітал, дифенін, ноксирен, амідопірин, бутадіон, хлозепід, кофеїн, камфора, теофілін, рифампіцин та ін.) здатні стимулювати ферменти печінки, прискорювати метаболізм ліків та зни­жувати їх ефективну концентрацію в крові.

Слід також пам'ятати, що в новонароджених знач­но знижена активність естераз (ацетилхолінестерази, псевдохолінестерази та ін.), яка досягає рівня дорослих на 12-му місяці. Тому застосування, наприклад, місцевих анестетиків матір'ю в останні місяці вагітності при екстрак­ції зуба може викликати отруєння дитини. Швидкість оксидації ліків за участю цитохромів Р-450 та НАДФ зни­жена в два рази, і значні кількості ліків виділяються з се­чею в незмінному вигляді (наприклад, екскреція кофеїну в дорослих 2 %, в новонароджених — 85%). Необхідно мати на увазі, що активність ферментів печінки в новона­роджених дітей та дітей раннього віку може бути змінена під впливом препаратів, які приймає мати під час вагіт­ності або грудного вигодовування.

Екскреція ліків нирками відіграє важливу роль в їх терапевтичному ефекті. Виведення ліків нирками характе­ризується трьома процесами: фільтрацією, секрецією та реабсорбцією. Чим молодше дитина, тим гірше її орга­нізм справляється з навантаженням ЛР, хоча це зовсім неозначає, що нирки дитини будь-якого віку не пристосова­ні до підтримання гемостазу в фізіологічних умовах. Вра­ховуючи велику кількість анатомічних аномалій сечовивід­ної системи в дітей, ниркових дисплазій, збільшення кількості тубулопатій, педіатру слід завжди враховувати вихідний стан нирок при призначенні будь-яких ЛР або їх комбінацій конкретному новонародженому.

1. Зниження функції нирок є одним з найважливіших факторів, що провокують інтоксикацію медикаментами. Наприклад, при підвищенні рівня азоту сечовини в крові в два рази порівняно з нормою побічні реакції від ліків зростають в 2,5 раза.

2. Застосування препаратів з основними властиво­стями (натрію гідрокарбонат, діакарб та ін.) потенціює та подовжує ефекти основ (алкалоїди та ін.) і знижує ефекти слабких кислот (саліцилати, індометацин, фено­барбітал та ін.), а кислі сполуки (амонію хлорид, аскор­бінова кислота, метіонін) діють в протилежному напрямку. Це можна використати при отруєнні медикаментами (на­приклад, прискорення виведення барбітуратів, саліцилатів з допомогою натрію гідрокарбонату).

3. Швидкість екскреції нирками залежить від співвід­ношення внутрішньо - та зовнішньоклітинної фракції ліків, яке змінюється при порушеннях КОС, гемодинаміки й мікроциркуляції. Змінюючи рН крові, можна прискорити або уповільнити виведення ліків нирками. Наприклад, зрушення рН крові в бік ацидозу підвищує вміст слаб­ких кислот в крові, а зрушення в бік алкалозу підвищує концентрацію основ та їх виведення. При гострих токси­козах у дітей раннього віку завжди порушується КОС крові та значно збільшується ризик розвитку гострої нир­кової недостатності та гемолітично-уремічного синдрому (синдром Гассера) при призначенні антибіотиків широкого спектра дії та інших препаратів.

4. Екскреція ліків нирками в новонароджених здійсню­ється повільніше, ніж у старших дітей. Це обумовлене тим, що епітелій клубочків в новонароджених циліндричний, а не плоский, кровопостачання нирок у три-чотири рази, менше, ніж у дорослих.

5. Швидкість дозрівання виділювальної функції ни­рок коливається в широких межах — від 2 міс. до 2 років. Тому заздалегідь передбачити швидкість екскреції нир­ками ЛР неможливо, її необхідно визначати.

6. ЛР, які елімінуються переважно шляхом ниркової екскреції, виводяться в дітей раннього віку повільніше, ніж у дорослих (особливо в перші 7—14 днів життя), і їх необхідно вводити як можна рідше. Перш за все це сто­сується антибіотиків, що широко застосовуються в прак­тиці лікування дітей.

Зміни майже всіх фармакокінетичних параметрів у но­вонароджених та немовлят вимагають особливого під­ходу до призначення ліків. Однозначні рекомендації щодо дозування ліків у перші місяці життя неможливі, по-пер­ше, через великі індивідуальні відміни фармакокінетики, пов'язані з особливостями внутрішньоутробного розвитку та патологією дитини, включаючи аномалії конституції та фонові стани; по-друге, через недостатню дослідженість фармакінетичних процесів у дітей. Тому для багатьох препаратів (серцеві глікозиди, протисудорожні, протиза­пальні та ін.) необхідний фармакокінетичний контроль терапії.

Кількісна оцінка параметрів фармакокінетики є склад­ним, але необхідним засобом оптимізації фармакотера­пії. Для неї використовують різні математичні методи, ви­хідні величини для яких становлять концентрації ліку­вальних речовин у плазмі крові й у сечі та час їх зміни. Концентрацію ліків визначають методами фізикохімічного аналізу: газо-рідинна хроматографія, мас-спектрометрія, снектрофлуорометрія, радіоізотопні дослідження та ін. Результати вимірювань піддають математичній обробці за спеціальними формулами, на підставі чого проводять ко­рекцію проводжуваної терапії. Недоліками цих методів є трудомісткість, необхідність дорогої апаратури й реакти­вів, спеціально навченого персоналу та відповідних лабо­раторій. Ними користуються головним чином клінічні фар­макологи в спеціальних відділах та лабораторіях клініч­ної фармакокінетики.

Тому основні критерії для якісної оцінки параметрів фармакокінетики, ефективності та безпеки терапії в широ­кій педіатричній практиці становлять спостереження за станом хворого та застосування методів інструменталь­ного, біохімічного, імунологічного та мікробіологічного дослідження, що дозволяють стежити за станом хворого і динамікою різних функцій організму. Однак педіатр мо­же використати деякі стандартні показники фармакокі­нетики, що містяться в спеціальних посібниках. Деякі з них наведені нижче.

Об'єм розподілення (Vd, л/кг) дозволяє оцінити ступінь зв'язування Ліків білками плазми крові (ПК) та розподіл в організмі. Під цим показником розуміють гіпотетичний об'єм рідини, в якому могла б рівномірно розподілитися лікувальна речовина після закінчення внутрішньовенного введення. Він визначається за формулою

Vd = Д/Со,

де Д — доза ліків; С0 — їх концентрація в ПК у кінці вве­дення, С0 визначають на підставі вимірювання концентра­ції ліків через подвоювані інтервали часу шляхом побу­дови графіка. Якщо Vd становить близько 5 % об'єму організму, це означає, що ліки практично повністю зв'яза­ні з білками крові та розподілені в кров'яному руслі. При Vd 15—ЗО % ліки розподіляються в ПК та зовнішньоклітинній рідині, а при Vd 50—60 % — в усьому водному сере­довищі організму рівномірно. Якщо Vd перевищує об'єм організму, то, очевидно, відбувається накопичення лікувальної речовини поза судинним руслом.

Елімінація ЛР — сума всіх метаболічних та екскретор­них процесів, внаслідок яких відбувається її інактивація. Константа елімінації' Ке — це частка ЛР у відсотках, на яку зменшується її вміст в організмі за одиницю часу. Це важливий показник фармакокінетики, який мусить враховуватися при визначенні підтримуючої терапії.

Період напіввиведения ЛР з організму (період напівжиття, напіврозпаду) — це час, за який концентрація лі­ків зменшується удвічі Ті/2. Його звичайно використову­ють як показник швидкості зменшення вмісту препарату в крові. Між ним та константою елімінації існує простий зв'язок: Ке = 0,693 Т1/2.

Для багатьох ЛР цей показник становить основну ха­рактеристику процесу елімінації. Період їх напіввиведения більш тривалий в дітей, особливо в період новонароджу-ваності та дітей раннього віку. Він ще триваліший в недо­ношуваних новонароджених (табл. 9.2, 9.3).

Пренатальна дія лікувальних препаратів та її наслідки.

Фармакокінетика транслактацінного періоду

Талідомідна трагедія показала, що порушувати роз­виток людського ембріона та плода здатні багато ЛР (І. В. Маркова., В. І. Калінічева, 1980; Н. П. Скакун, 1981). В наш час показано, що небажані ефекти ліків, прийнятих під час вагітності, можуть бути пов'язані з про­никненням ліків крізь плаценту до плода, порушенням метаболічних функцій плаценти або проникненням фето-плацентарного комплексу, а також зі зміною фармакокі­нетики деяких препаратів в організмі жінки в зв'язку з ва­гітністю, з особливостями метаболізму ліків у печінці та інших органах плода. В післяпологовому періоді слід ураховувати фактори транслактаційного переносу в зв'язку з можливістю попадання препаратів з молоком годуючої матері до дитини (Л. В. Холодов, В. П. Яковлев, 1985).

Процес переносу ліків крізь плаценту аналогічний до переносу крізь різні гістогематичні бар'єри з реалізацією тих самих механізмів — проста дифузія, пасивний тран­спорт, піноцитоз, а іноді й активний транспорт. Швидкість проникнення препарату до плода крізь плаценту звичайно обернено пропорціональна до його зв'язку з білками сиро­ватки крові жінки, а також залежить від рН крові плода й матері, від метаболічної активності ферментів плаценти й плода. Ці взаємозв'язки та взаємовідносини можуть обумовити такі зміни та коливання (X. П. К'юмерле та К. Бренделе, 1984):

1. Концентрація деяких препаратів у плазмі крові та органах матері відрізняється від їх концентрації в плазмі крові та органах плода. Оскільки плазма крові плода має меншу здатність до зв'язування саліцилату та сульфаміду, то концентрація цих речовин в плазмі крові плода на 10—ЗО % нижча від їх концентрацій в плазмі крові матері. Завдяки нижчому рН крові плода в ній відбувається накопичення петидину. Біогенні аміни руйнуються амінооксидазою плаценти, і тому вони рід­ко проникають у систему кровообігу плода. Оскільки фенілбутазони метаболізуються плацентою, вони вияв­ляються в організмі плода в мінімальних концентраціях.

Ліпофільні лікувальні п в значних кількостях у печінці та підшкірних тканинах плода. Наприклад, концентрація мепакрину (атебрин) у печінці плода в 2200 разів вища, ніж його концентрація в крові. Цей факт має важливе значення стосовно тіопенталу та - ОН-масляної кислоти, бо обидві ці речовини без­слідно зникають у печінці та підшкірному жирі. Завдяки цьому клітини головного мозку до деякої міри захищені від снотворної дії цих речовин.

2. В момент народження можливість елімінації ЛР у плаценті зникає. Печінка новонародженого в цей час звичайно недосить зріла для того, щоб алімінувати ліку­вальні препарати. Детоксикуючі ферменті системи ново­народженого також ще не повністю розвинені в цей час (оксидази для петидину, іміпраміну, фенацетину, барбі­туратів, тонбутаміду і глюкуронілтрансферази для мор­фіну, лівоміцетину та ін., ацетилази для сульфаміду, фенелзину, кардилу, ізоніазиду; псевдохолінестерази для сукцинілхоліну та ін.). Глюкуронова кислота, яка при зв'язуванні з іншими речовинами робить їх гідрофільними і тим полегшує їх елімінацію, ще не присутня в достатній кількості (білірубін, сульфамід, лівоміцетин, морфін).

Процеси, що відбуваються в печінці плода людини повільніше,

ніж у печінці дорослих (за дослідженнями in vitro Л. В. Холодова,

В. П. Яковлева, 1985)

Процеси розкладу лікувальних препаратів фермента­ми печінки та їх елімінації після гідролізу шляхом хіміч­них реакцій кон'югації починаються в організмі дитини не раніше, ніж через 50 днів після її народження.

Слід вказати також на можливість утворення токсич­них продуктів внаслідок надмірної активності в плода од­них ферментів і незрілості інших. Заслуговують на увагу речовини, здатні перетворюватися на токсичні метабо­літи, наприклад на епоксиди — оксиди, що утворюють стійкі комплекси з нуклеїновими кислотами, білками тка­нин плаценти, плода та викликають їх пошкодження. Ді-етилстильбестрол, дифеніл, фенобарбітал, деякі бензодіазепіни та інші речовини являють собою серйозну небез­пеку для плода, оскільки під впливом монооксидазної системи можуть перетворюватися на названі метаболіти. Монооксигеназна система плода починає функціонувати в печінці з 6—8 тижня (О. Pelconen et al, 1975). Епоксиди та N-оксиди чинять не лише тератогенну, але й мутаген­ну та алергізуючу дію (І. В. Маркова, В. А. Гусель, 1982).

Органи плода, які швидко ростуть, надто уразливі для токсичної дії через множинний поділ клітин. Ріст тканин найшвидший під час утворення органів. Під час цієї фа­зи фармакологічна пошкоджуюча дія часто руйнує клітин­ні аналоги, які тільки починають формуватися, внаслідок чого утворюються деформації, обумовлені припиненням росту. Особливо важливо підкреслити, що лікувальні пре­парати можуть викликати затримку загального або пси­хічного розвитку, яка може позначатися протягом усього періоду дитинства (X. П. К'юмерле та К. Брендел, 1984; R. Garraffo, P. Wapalus, 1989). Найбільш небезпечні сто­совно порушення нормального розвитку плода та форму­вання вад розвитку цитостатичні речовини, антибіотики, особливо тетрацикліни, лівоміцетин, комбінації пеніциліну з стрептоміцином, сульфаніламідні препарати, деякі сно-творні, транквілізатори (діазепам, мепротан), нейролеп­тики (аміназин, резерпін), нікотин та ін. (І. В. Маркова, В. І. Калінічева, 1980).

Фармакокінетика транслактаційного переносу. Неба­жані ефекти ЛР при їх надходженні до дитини з молоком матері можуть бути обумовлені факторами, пов'язаними з особливостями ліків, організму матері або дитини.

1. Фактори, що характеризують лікувальний препарат. Процеси переносу й розподілу лікувальних препаратів у грудному молоці включають до себе їх проходження крізь пори капілярів та альвеолярний епітелій, куди вони потрапляють крізь періальвеолярний интерстицій. Альве­олярний епітелій складається з тонкого шару ліпоїдного матеріалу, по якому розкидані наповнені водою канальці. Оскільки зайнята цими канальцями площа менша, ніж площа, зайнята ліпоїдним матеріалом, жиророзчинні та неіонізовані речовини і полярні водорозчинні речовини, що зберігають достатній ступінь жиророзчинності, про­ходитимуть крізь клітинні мембрани альвеолярного епі­телію шляхом пасивної дифузії. Оскільки молочний жир містить ліпоїдну фазу, якої немає в плазмі крові, кон­центрація молекул лікувального препарату в- молоці може навіть перевищити їх концентрацію в плазмі крові

матері.

Здатність до зв'язування лікувальних препаратів з біл­ками плазми крові й молока також може впливати на розподіл лікувальних препаратів та швидкість, з якою вони проходять крізь альвеолярний епітелій. Лише не зв'язані з білками молекули лікувальних препаратів ди­фундують в грудне молоко.

Крім таких факторів, як жиро- й водорозчинність, здат­ність до зв'язування з білками та концентраційний градієнт біля альвеолярної поверхні розділу, на розподіл лікуваль­ного препарату впливатиме також різниця між значеннями рН плазми крові матері та грудного молока. рН грудного молока відповідає кислішому середовищу (рН 6,6—7,3) порівняно з рН плазми крові матері (рН 7,4). Виходячи з цього в грудному молоці збільшується концентрація слабких основ, в той час як концентрація слабких кислот в ньому звичайно нижча, ніж в плазмі крові. Сильні ки­слоти, подібні до триметоприму, підлягають дисоціації в більш кислому середовищі грудного молока. Оскільки не буде відбуватися дифузія іонізованих сполук в зворот­ному напрямі, сильні основи накопичуватимуться в груд­ному молоці.

Слабокислі лікувальні препарати (сульфаніламіди) при нормальних значеннях рН крові є переважно не елек­тролітами, тому вони будуть проходити в грудне молоко в значній кількості. Однак сильнокислі речовини (пеніци­лін) знаходяться в плазмі крові матері в більш іонізова­ному стані і тому не будуть проникати в грудне молоко.

2. Фактори, пов'язані з особливостями організму ма­тері: варіації рН грудного молока, зміни вмісту жиру, три­валість сеансу ссання, добовий ритм продукування моло­ка, порушення функції печінки або нирок, що ведуть до накопичення лікувальних речовин в плазмі крові, а також в грудному молоці.

3. Фактори, пов'язані з особливостями дитини. Це кількість молока, яку всмоктує дитина, недозріла здат­ність до елімінації лікувальних препаратів, особливо в не­доношуваних дітей та новонароджених. Крім того, чутли­вість до лікувальних препаратів в недоношуваних дітей, новонароджених дітей та немовлят змінюється відповідно до відмін в їх абсорбції, розподілі та виведенні, які визна-, чаються метаболічними порушеннями та (для деяких лі­ків) змінами в чутливості тканин.

З урахуванням наведених факторів ряд ліків в зв'яз­ку з небезпекою розвитку у немовлят небажаних реакцій годуючим матерям протипоказаний. Це мідантан (амантадин), налідиксова кислота, солі літію, антитиреоїдні пре­парати, радіоактивні препарати кальцію, йоду; небажане також прийняття діазепаму, препаратів золота, а також тетрациклінів, лівоміцетину, сульфаніламідів (І. В. Мар­кова, В. І. Калінічева, 1980).