Вплив вагітності на фармако­кінетику ліків в організмі жінки

Ліки потрапляють до плода з крові матері крізь плацен­ту. Перехід крізь плаценту здійснюється механізмами дифузії, активного транспорту, піноцитозу. В ній здійсню­ються процеси оксидації за участю різних ферментів. Кіль­кість препарату, що надійшла в організм плода, залежить від концентрації вільної його фракції в крові матері та від стану плаценти. Ці дві умови залежать від впливу ряду факторів.

На розподіл ліків впливають збільшення об'єму внут­рішньо - та зовнішньоклітинної рідини, зміни онкотичного тиску, ниркового кровотоку та гломерулярної фільтрації, зниження біотрансформації лікувальних препаратів в організмі вагітної. Падіння концентрації альбумінів у крові вагітної в останньому триместрі веде до падіння онкотичного тиску плазми та ослаблення її здатності до зв'язування білків. Зміни функції нирок можуть чинити вплив на ниркову екскрецію ліків. Зміни метаболізму ЛР у період вагітності пов'язані як з особливостями гемодинаміки в печінці, так і з гормональними впливами. Визначен­ня особливостей фармакодинаміки лікувальних препаратів у період вагітності має важливе значення для вибору правильної їх дози. При порушенні бар'єрної функції плаценти змінюється й фармакокінетика лікувальних пре­паратів. Так, при токсикозах вагітності, хронічній недо­статності кровообігу спостерігається затримка рідини в екстрацелюлярному просторі, що змінює розподіл ліків. Бар'єрна функція плаценти порушується також під впли­вом мікробних токсинів, алергенів, окису вуглецю. Деякі лікувальні препарати (норадреналін, ацетилхолін) не до­ходять до плода, руйнуються ферментами плаценти (А. Н. Кудрин, Н. П. Скакун, 1982). Інформація про сту­пінь проходження ліків крізь плаценту за різних умов необ­хідна не лише для прогнозування їх ембріотоксичної, тератогенної та фетотоксичної дії, а й для забезпечення високої ефективності лікування захворювань плода та його оболонок.

При тривалому застосуванні під час вагітності ліку­вальні препарати можуть накопичуватися в організмі пло­да, викликаючи фармакологічний, токсичний ефект або тератогенну дію.

Фармакокінетика лікувальних препаратів в організмі плода

Розподіл ліків в організмі плода залежить від об'єму екстрацелюлярної рідини, кількості жиру. З наростанням гестаційного віку плода вміст води в його організмі змен­шується в основному за рахунок зменшення об'єму екстра­целюлярної рідини, а отже, зменшується об'єм розподілу препаратів, розчинних у воді. Розподіл жиророзчинних ліків (діазепам, тіопентал та ін.) залежить від кількості жиру в плодові.

Припускається можливість переважного ураження специфічними ліками того або іншого органу плода в за­лежності від його складу. Так, обмеження ураження мозку ліпофільними ліками пов'язують з високим вмістом води в мозку плода та його низькою міелінізацією.

Одним з параметрів, які визначають неоднакову чутли­вість плода та дорослої людини до лікувальних препаратів, є неоднаковий ступінь зв'язування їх білками сироватки крові матері й плода. Через низьку концентрацію плазмен­ного білка плід має меншу здатність до зв'язування ліків. Так, низька здатність білків сироватки плода до зв'язуван­ня саліцилатів, сульфаніламідів обумовлює те, що їх кон­центрація в крові плода на 10—ЗО % нижча, ніж в крові матері (Kummerle Н. P., 1980). Стосовно інших лікуваль­них речовин спостерігається зворотня залежність. Крім того, на розподіл ліків у системі мати — плід може значно Вплинути спад білковозв'язуючої здатності плазми матері під час вагітності внаслідок конкурентних взаємин з ендо­генними субстратами — гормонами, вільними жирними кислотами та ін. Це веде до збільшення дози фармаколо­гічно активної речовини і створює небезпеку ураження плода. Збільшує цю небезпеку особливість кровообігу плода, завдяки якій відбувається повторне надходження ліку­вальних препаратів до його організму. Після проходження крізь плаценту ліки потрапляють у пупкову вену. З пупкової вени 60—80 % крові проходить у печінку крізь ворітну ве­ну, 20—40 % пуповинного кровотоку крізь шунт (ductus venosus) потрапляє в нижню порожнисту вену. Близько 40—60 % лікувального препарату проходить крізь веноз­ний кровотік до серця та мозку, не потрапляючи в печінко­ву циркуляцію. Крім того, мозок плода отримує значно більшу частину серцевого викиду крові. В розподілі ліків відіграє роль і склад крові плода. Це пов'язане з більшою загальною масою фетальних еритроцитів, з ліпідами яких легко зв'язуються трихлоретилен та інші речовини.

Істотне значення для фармакокінетики лікувальних препаратів в організмі плода має їх циркуляція в амніотичній рідині. В останньому триместрі вагітності спостері­гається стабільний рівень обміну водного середовища та розчинних в ньому речовин, в тому числі лікувальних препаратів. Якщо плід елімінує лікувальний препарат крізь нирки в амніотичну рідину, то звідти ЛР може знов надійти до плоду шляхом заковтування. В цих умовах амніотична рідина являє собою резервуар лікувальних препаратів, що може вести до їх кумуляції в організмі плода з виникнен­ням токсичного ефекту.

Метаболізм лікувальних препаратів. Акумуляції та інтоксикації ліками в організмі плода запобігають процеси метаболізму. Метаболізм ліків у плода відрізняється від метаболізму в дорослих більш повільним характером внаслідок низького рівня активності окремих ферментів або їх відсутності.

Основна біотрансформація ЛЗ в організмі плода відбувається в печінці, хоча в цей процес втягуються також надниркові та підшлункова залози. Ферменти, що здійснюють оксидацію, локалізовані в мікросомальній фракції гепатоцита та виявляють активність вже на 12—14-у тижні вагітності. В печінці плода кожний компо­нент мікросомального ланцюга транспорту електронів цитохрому Р-450 становить 20—80 % рівня дорослих.

У клітинах печінки поряд з реакціями оксидації від­новлення ЛР здійснюються й реакції кон'югації з різними стероїдоподібними сполуками, які мають свої особливості. Так, кон'югація з глюкуроновою кислотою в плода низька або відсутня, в той час як з гліцином та сірчаною кислотою добре розвинена. Недостатність глюкуронілтрансферазної системи частково компенсується більш раннім розвитком сульфатазної активності.

Низька метаболічна активність печінки плода стосов­но ряду лікувальних препаратів зберігається й в постнатальний період життя дитини. Так, установлена низька здатність печінки плода до оксидації антидіабетичних сульфаніламідів, низька активність глюкуронілтрансферази (метаболізм лівоміцетину та ін.), ацетилаз (метаболізм сульфаніламідів, ізоніазиду та ін.). Низький ступінь кон'ю­гації з глюкуроновою кислотою, яка забезпечує гідрофіль­ність ЛР та їх виведення з сечею, характерна і для дітей перших двох місяців життя.

Припускається можливість оксидації ряду сполук в організмі плода до рівня проміжних метаболітів — епоксидів, які можуть мати виразну токсичну дію (А. П. Кирющенков, М. Л. Тараховський, 1990).

Екскреція ліків у плода. ЛР виводяться з організму плода шляхом ниркової екскреції в амніотичну рідину, зворотної дифузії крізь плаценту, фільтрації та всмокту­вання крізь ПЛІДНІ оболонки (Kummerle, 1980).

Фактором, що визначає особливості фармакокінетики лікувальних засобів в організмі плода, є екскреторна функція нирок, які виводять ЛР та їх метаболіти в амніо­тичну рідину.

Нирки плода починають функціонувати на 9—12-му тижні вагітності. На ЗБ-му тижні вагітності, тобто при завершенні періоду нефрогенезу, погодинний діурез плода становить 17 мл, на кінець вагітності — 28 мл; сеча містить в 2—5 разів більше сечовини, креатиніну, сечової кислоти, ніж амніотична рідина.

Швидке збільшення гломерулярної фільтрації в плода спостерігається в період з 28 по 35 тиждень вагітності, далі до моменту пологів він залишається на одному рівні, що пов'язується з процесами визрівання наявних та появою нових нефронів.

Екскреція ліків нирками плода пов'язана також з визрі­ванням процесів активного тубулярного транспорту. Встановлені також вікові особливості ниркового кровотоку в плода та вплив на нього ендогенних та екзогенних факто­рів, в тому числі й лікувальних препаратів.

Наприклад, індометацин викликає звуження судин, що призводить до зниження ниркової перфузії та гломеруляр­ної фільтрації. Викликана цим олігурія може сприяти за­тримці в організмі інших ЛР, призначених одночасно з індометацином. Наведений приклад свідчить про необхід­ність обережного застосування в перинатальному періоді лікувальних препаратів, які негативно впливають на функ­цію нирок плода й новонародженого. В накопиченні ЛР в організмі плода певна роль належить і кишечнику, де активно відбуваються процеси реабсорбції. ЛР амніотичної рідини при заковтуванні її плодом реабсорбуються в кишечнику. При цьому кількість заковтаних плодом ліків залежатиме від об'єму заковтаної амніотичної ріди­ни. В кишечнику плода реабсорбуються також кон'юговані речовини, екскретовані нирками плода, в зв'язку з раннім визріванням глюкуронілтрансферазної системи в слизо­вій оболонці тонкого кишечника. Тому, деякі ліки можуть повторно циркулювати в плодові, що подовжує час впливу на плід і створює ризик токсичного ефекту (І. Н. Калмико-ва, Є. О. Борисова, 1989).