Механізми всмоктування

Всмоктування лікувального препарату залежить від шляху введення. При парентеральному шляху ліки надхо­дять безпосередньо в кров (при внутрішньовенному та внутрішньоартеріальному введенні) або з підшкірної основи, м'язів (при підшкірному та внутрішньом'язовому введенні), з порожнин (при введенні в плевральну та очеревинну порожнини, в спинномозковий канал, в порож­нину суглоба та ін.), з легеневих альвеол (при інгаляції), минуючи печінку.

При наведених вище шляхах введення педіатр може точніше передбачити концентрацію препарату в крові та ефективне дозування. Всмоктування в ШКТ залежить від багатьох факторів, які лікар мусить враховувати, призначаючи ліки крізь рот.

Всмоктування електролітів є пропорціональним до їх розчинності в ліпідах. Іонізовані лікувальні засоби погано розчиняються в ліпідах і погано всмоктуються. Тому всмоктування електролітів відповідає розчинності в ліпідах неіонізованої форми речовини.

При призначенні препарату процеси його засвоєння та розподілу у великій мірі залежать від його фізичних властивостей. Як правило, він має пройти крізь стінку капіляра від місця введення в русло циркуляції, а звідти знов перетнути капілярну стінку, щоб дістатися до місця прикладення його дії. Здатність ліків проникати крізь стінки капіляра, клітинні мембрани та інші бар'єри зале­жить від розмірів та форми його молекули, його розчин­ності в водній та ліпідній фазах. Молекулярна маса біль­шості ліків (за винятком пептидів) порядку 300. Най­менша ММ в закису азоту та етанолу (відповідно 44 та 46). ММ тубокурарину — 700. Таким чином, порівняно з молекулами білків, які є основними будівельними бло­ками організму, більшість молекул ліків невеликі (довжи­на їх 5—10А).

З наведених нижче восьми молекулярних механізмів всмоктування ліків провідне місце належить першим чотирьом:

пасивна дифузія водорозчинних ліків;

• пасивна дифузія жиророзчинних ліків;

• активний транспорт;

• піноцитоз/фагоцитоз;

• пасивна фільтрація;

• адсорбція ліків у вміст клітини;

• полегшена дифузія (Н. Kaiant та ін., 1985).

Найбільш розповсюдженим механізмом всмоктування є дифузія, яка йде лише за градієнтом концентрації.

На всмоктування лікувальної речовини в шлунково-кишковому тракті впливають такі фактори:

1. рН вмісту шлунка в перші дні після народження близький до нейтрального й знижується повільно: на кінець першого місяця — 5,8; у 3—7 міс.— близько 5,0; в 7—9 міс.— 4,5; близько 3 років — 1,5—2,5 (як у дорос­лого). У кишечнику середовище має слаболужну реакцію (7,3—7,6). В зв'язку з цим у новонародженого й дітей раннього віку утруднене всмоктування ліків, що мають слабокислу реакцію, бо вони більше іонізуються (ацетил­саліцилова кислота, барбітурати, налідиксова кислота та ін.). Ліки, що є слабкими основами (амідопірин, алкалої­ди), навпаки, менше дисоціюють і тому краще всмоктую­ться. В слабокислому середовищі шлунка менше розщеп­люються деякі пеніциліни, внаслідок чого зростає їх біодоступність при прийнятті всередину. Необхідно врахову­вати, що кислотність середовища шлунка буває найбіль­шою під час та відразу після прийняття їжі, а наймен­шою— за 1 год до та через 1,5—2 год після їжі. Тому кислі сполуки слід призначати під час або відразу після їжі, а слабкі основи — за 1 год до їжі або через 1,5—2 год після їжі. Оскільки в немовлят рН шлункового соку вищий, ніж у дітей старшого віку, слабкі основи в них всмоктую­ться особливо легко.

Вражаючий приклад важливої ролі сН+ у всмоктуванні ліків: великі дози стрихніну (третинний амін) не чинять ніякої токсичної дії на кішку, якщо в шлунку сН+= 10~2 М протонів/л; якщо ж олужити вміст шлунка, знизивши сН+ до Ю-8 М, молекули стрихніну втрачають протони і вби­вають кішку (Н. Kaiant et al., 1985).

2. Великий вплив на всмоктування ЛР мають характер та об'єм їжі, яка може змінювати рН вмісту ШК.Т. Істотне значення має також хелатоутворення (хелати — внутрішньокомплексні сполуки, центральною ланкою яких є атом металу). Хелатні сполуки погано всмоктуються в кишечнику. Вони утворюються при взаємодії ЛР з молоч­ними продуктами, які містять багато казеїнату кальцію, деякими овочами, які містять залізо, та ін. Жири, навпаки, підвищують всмоктування деяких жиророзчинних речовин (вітаміни К, А, Д, С, гризеофульвін, антигельмінтні засоби та ін.). Оскільки всмоктування більшості ліків відбуває­ться в основному в кишечнику, велике значення має швид­кість спорожніння шлунка: при вигодовуванні дитини материнським молоком — через 2—3 год, коров'ячим — через 3—4 год, після сколотини та білкових сумішей — через 4,5—5 год, після жирних сумішей — через 6—6,5 год. Тому у разі призначення ліків усередину слід віддати перевагу годуванню дитини материнським молоком або сумішами з малим вмістом білка й жиру. В перші 6 міс. життя спорожніння шлунка відбувається нерегулярно та повільніше, ніж у дітей старшого віку й дорослих.

3. У ранньому віці спостерігається низький вміст мікробної маси в кишечнику, що впливає на всмоктування деяких ліків.

4. У дітей раннього віку слабо розвинена жовчовиділювальна функція печінки, що також впливає на процес всмоктування ліків.

5. Неоднаково функціонують ферментні системи ки­шечника: ферменти активного всмоктування та ферменти, що утворюють полярні метаболіти, розвинені слабо, а ферменти, що розщеплюють ефірні зв'язки, функціонують краще.

6. Пасивна дифузія деяких ліків через особливості структури слизової оболонки в дітей раннього віку від­бувається швидше, тому їх концентрація в крові може бути більшою, ніж у дорослих, при прийнятті тієї ж дози на 1 кг маси тіла (наприклад, в новонароджених дітей концентрація ампіциліну в 2—3 рази вища, ніж у дітей шкільного віку). В той же час у дітей раннього віку через низьку ферментативну активність кишечника утруднене активне всмоктування, внаслідок чого речовини, що активно всмоктуються (вітаміни, похідні пуринів, піримідинів, амінокислот, тетрацикліни та ін.), проникають у кров повільніше (наприклад, рибофлавін у новона­роджених дітей всмоктується за 16 год, а в старших дітей — за 3—4 год). Всмоктування ліків у дітей уповільнюється при порушенні гемодинаміки та запаленні слизової обо­лонки кишечника.

7. На всмоктування ліків впливає комбінація лікуваль­них засобів. Наприклад, антациди, підвищуючи рН, сприя­ють іонізації кислих сполук та уповільнюють їх всмокту­вання (оральні антикоагулянти, сульфаніламіди, нітрофурани, фенобарбітал). ПАСК зменшує всмоктування рифампіцину. Холестирамін, який утворює хелатні сполу­ки, перешкоджає всмоктуванню багатьох ліків (антикоа­гулянти, серцеві глікозиди, глюкокортикоїди та ін.). Холінолітики, спазмолітики, уповільнюючи перистальтику ки­шечника, сприяють більш повному всмоктуванню серцевих глікозидів, тетрациклінів. Будь-яке проносне у великих дозах викликає втрати білка й калію, що підвищує ризик дигіталісної інтоксикації.

8. Всмоктування лікувальних препаратів порушується при захворюваннях ШКТ, які змінюють рН середовища, перистальтику, мікробну флору, вміст ферментів в ки­шечнику.

9. У дітей раннього віку всмоктування в шлунку інтен­сивніше, ніж у дітей після 1 року, що пов'язане з особли­востями структури слизової оболонки.

10. При призначенні ліків усередину велике значення має лікарська форма. Загальним правилом є те, що роз­чини всмоктуються краще, ніж порошки, всмоктуваність яких залежить від ступеня дисперсності часток, а порош­ки, в свою чергу, всмоктуються краще, ніж таблетки, драже й гранули. У віці до п'яти років перевагу слід від­давати рідким лікарським формам.

Усі перелічені фактори, на які істотно впливають також гострі інфекції, гарячка, захворювання ШКТ, порушення водно-електролітного балансу, гемодинаміки та КОС, відіграють важливу роль швидкості всмоктування, а отже й біодоступності ліків, під якою розуміють ту частку (в про­центах) від прийнятої дози, що надійшла в кров. Порівнян­ня концентрації препарату в крові в дітей при в/в введенні та при прийнятті усередину показує, що біодоступність залежить від здатності лікарської форми до забезпечення оптимальних умов для всмоктування, від інтенсивності процесів інактивації в ШКТ при першому проходженні крізь печінку та ряду інших факторів. Тому біодоступність ліків в ранньому дитячому віці коливається в широких межах, і її важко передбачити. Особливо це стосується недоношуваних новонароджених.

Слід ураховувати, що в новонароджених, особливо недоношуваних, кінетика ліків може істотно відрізнятися від такої в дітей, старших за віком. При реанімації щойно народженої дитини найзручніше вводити препарати у вену пуповини. При цьому в загальний кровотік потрапляє лише 50 % речовини, решта проходить крізь печінку. За декілька годин венозна протока закривається, і більша частина ліків потрапляє в печінку, де підлягає пресистемному метаболізму. Більш високі концентрації в крові з більш виразним терапевтичним ефектом виникають при введенні ліків в інші вени (голови, кінцівок та ін.). При коматозному стані, обезводжуванні, порушенні серцево-судинної діяль­ності, інтенсивній терапії перевагу слід віддавати в/в вве­денню ліків. У цьому разі необхідно:

а) робити вливання дуже повільно, краще капельно, але не більш як 48 год;

б) стежити за розвитком фармакологічних ефектів;

в) не користуватися гіпертонічними розчинами, які можуть пошкодити ендотелій судин, викликати розвиток у новонародженого ДВС-синдрому, порушувати гістогематичний та гематоенцефалічний бар'єри. Для розведення ліків краще використовувати ізотонічний розчин натрію хлориду. Тривала, понад 48—72 год інфузійна терапія, здійснювана крізь одну з центральних вен (підключична, пупкова) в новонароджених небезпечна септицемією та швидким розвитком ДВС-синдрому.

В/м та п/ш введення новонародженим слід застосо­вувати при неможливості ін'єкцій у вену або поганому всмоктуванні ліків при прийнятті крізь рот. При цьому слід враховувати:

а) нестабільність гемодинаміки при патологічних ста­нах в новонароджених, внаслідок чого ліки можуть затри­муватися в місці ін'єкції й створювати депо, не даючи ефекту при повторних введеннях, а після відновлення гемодинаміки надходити в циркуляцію крові та викликати надмірний (токсичний) ефект;

б) можливість попадання суспензії в судини та утво­рення тромбів при створенні в шприці високого тиску.

Слід пам'ятати, що найбільш знижене всмоктування ліків у недоношуваних новонароджених. Наприклад, максимальна концентрація бензилпеніциліну в крові в доношуваних новонароджених створюється через 0,5— 1 год, а в недоношуваних — через 4—6 год після введення. В перші 7—10 днів життя всмоктування багатьох ліків з м'язів в недоношуваних новонароджених відбувається значно повільніше, ніж у дітей місячного віку, у яких воно таке ж, як у дорослих.

При виборі інгаляційного шляху введення ліків ново­народженим слід враховувати легку пошкоджуваність в них бронхів та альвеол, внаслідок чого може статися подразнення слизових оболонок та рефлексогенних зон, набрякання, гіперемія та набряк легенів.

Всмоктування при ректальному введенні ліків новона­родженим досліджене дуже мало. Деякі препарати всмок­туються швидше, ніж при пероральному прийнятті (тео­філін, індометацин), інші — повільніше. В зв'язку з цим ректальне введення ліків новонародженим необхідно за­стосовувати обережно.

Для місцевого ефекту ліки застосовують на шкіру, сли­зові оболонки, в порожнини, але при цьому внаслідок всмоктування в кров новонароджених може розвинутися й резорбтивна дія. Шкіра в новонароджених має тонкий роговий шар, слабо розвинену підшкірну жирову основу та багате кровопостачання, тому ліки крізь неї всмоктую­ться добре та роблять резорбтивний (іноді токсичний) вплив (борна кислота, резорцин, йод, глюкокортикоїди, анілінові барвники та ін.). Тому слід уникати нанесення на шкіру сильнодіючих речовин в дозах, що перевищують їх добову дозу при прийнятті крізь рот.