Фармакодинаміка лікувальних препаратів та їх всмоктування в організмі новонароджених

Після народження розподіл ЛР в організмі новонаро­дженого змінюється внаслідок відсутності виділення крізь материнський організм. Швидкість з'явлення ЛР у кров'я­ному руслі визначається їх абсорбцією. Інтенсивність та тривалість терапевтичного ефекту залежать від способу введення лікувальних препаратів. Вибір способу введення залежить від показань до застосування ліків. Для одер­жання резорбтивного ефекту в новонароджених перевага віддається в/в, рідше — в/м та п/ш введенню ліків, прийняттю всередину, введенню інтрагастрально, ректально, зрідка — інгаляційно, шляхом нанесення на шкіру або видимі слизові оболонки.

У перші хвилини після народження дитини у разі необ­хідності її термінового оживлення найбільш зручним є введення речовин безпосередньо у вену пуповини з допо­могою шприца або крізь катетер, введений у вену пуповини на глибину 5—6 см та фіксований до шкіри живота липким пластиром. При введенні ліків у вену пуповини лише 50 % речовини потрапляє зразу в загальний кровотік крізь аранцієву протоку, решта потрапляє в печінку та зазнає пресистемної елімінації. Введення ліків в інші вени (шкі­ри, голови, кінцівок) веде до надходження їх безпосеред­ньо у верхню та нижню порожнисті вени, минаючи печінку, що виключає її бар'єрну роль при першому проходженні речовини в системний кровотік та сприяє створенню більш високих її концентрацій в плазмі крові, а отже, й більш сильному терапевтичному ефекту, ніж при введенні у вену пуповини. Крізь вени шкіри голови лікувальна речовина швидше потрапляє в судини легенів, при введенні в ярем­ну, стегнову або підшкірні вени вона потрапляє до правої половини серця, далі в судини легенів, в ліву половину сер­ця, а далі в усі тканини організму. В/в вливання ново­народженим повинні проводитися повільно, щоб не ство­рювати в невеликому об'ємі крові токсичних концентрацій введеної речовини. Розчини, що вводяться, не повинні бути гіпертонічні, оскільки їх високий осмотичний тиск може пошкодити ендотелій судин, приводячи до утворення тромбів, порушення функції гістогематичних бар'єрів, по­легшуючи надходження в мозок ліків, що циркулюють в крові, та розвиток мозкових крововиливів (І. В. Марко­ва, Н. П. Шабалов, 1984). В зв'язку з цим слід менш часто використовувати 10 % та більш концентровані роз­чини глюкози для розведення речовин, що вводяться в/в.

Як розчинник не слід використовувати й багатокомпо­нентні речовини, а віддавати перевагу ізотонічному розчи­ну хлориду натрію, бо нирки новонароджених не здатні швидко видаляти різні іони, що може спричинитися до затримання в організмі іонів та води (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984). При неможливості в/в введень використовується в/м, однак через нестабільність гемодинаміки в новонароджених при гіпоксії, токсикозах, обезводжуванні, порушеннях дихання й серцево-судинної діяльності уповільнюється всмоктування іонів, створюючи депо. При повторних ін'єкціях, з відновленням гемодинаміки, створюється висока концентрація речовин в плазмі, здатна викликати токсичний ефект. Введення ліків під шкіру супроводжується створенням депо ще в більшій мірі, ніж при в/м введенні.

Всмоктування ЛР при введенні їх усередину відбуває­ться в ШКТ, який має в новонароджених ряд анатомо­фізіологічних особливостей порівняно з дорослими: від­носно більша його протяжність (відносно маси тіла), висо­ка проникність його слизової оболонки, уповільнена евакуаторна здатність. Остання сприяє подовженню періоду всмоктування ліків, прийнятих усередину. Відомо, що пролонговані сульфаніламідні препарати добре всмокту­ються навіть у недоношуваних. При пероральному введен­ні пролонгованої форми бензилпеніциліну рівень його в крові новонароджених перевищує рівень у дітей більш пізнього віку. Однак при цьому способі введення лікуваль­ний препарат підлягає найбільшій пресистемній елімінації порівняно з іншими способами введення. Вона може бути інактивована травними ферментами шлунка й кишечника, ферментами мікрофлори, метаболізуючими ферментами в стінці кишечника, в печінці, в яку рідина потрапляє крізь систему ворітної вени. Компоненти їжі можуть зв'я­зувати ЛР. Встановлено, що годування обмежує всмокту­вання прийнятого перорально еуфіліну та приводить до створення меншої концентрації його в крові, ніж прийнят­тя тієї ж дози перед годуванням новонародженого.

Внаслідок уповільненого всмоктування концентрація багатьох ЛР в плазмі крові на одиницю маси тіла в ново­народженого нижча, ніж у дітей старшого віку, що може стати причиною повільного розвитку лікувального ефекту.

У дітей періоду новонародженості слизова оболонка шлунка тонка, ніжна й містить багато кровоносних та лімфатичних судин, що становить основу для застосування інтрагастрального введення лікувальних препаратів, переважно капельно. Цей шлях введення атравматичний і має достатню терапевтичну ефективність.

Ректальний спосіб зручний, але він не забезпечує однакового всмоктування речовини та створення однако­вої її концентрації в плазмі крові в окремих дітей. В за­лежності від тривалості перебування в кишці всмокту­вання може бути добрим або недостатнім, незважаючи на однакову лікарську форму й дозу речовини.

Інгаляційний спосіб введення лікувальних засобів використовується для вдихання кисню, одержання засобів для наркозу, рідше — для розрідження мокроти в дихаль­них шляхах. При цьому слід пам'ятати, що слизова оболонка дихальних шляхів та альвеоли в новонародже­них дуже ніжні, тому вдихання різних речовин може викликати їх пошкодження. Так, вдихання кисню у висо­ких концентраціях викликає пошкодження альвеол.

При нанесенні лікувальних препаратів на шкіру ново­народженого слід пам'ятати про можливість їх всмокту­вання та розвитку резорбтивних ефектів. Це обумовлене І тонкістю рогового шару шкіри, багатим кровопостачан­ням, тонким або зовсім відсутнім підшкірно-жировим шаром. Тому кількість нанесеної протягом дня речовини не повинна перевищувати її добову дозу для введення крізь рот (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984).

Розподіл лікувальних речовин в організмі новонаро­дженого. Такий розподіл залежить від анатомо-фізіологічних особливостей організму (вміст води, особливо зовнішньоклітинної, вміст ліпідів та жира, особливо в недоно­шуваних дітей, вміст білка в сироватці крові, процентна частка м'язової тканини відносно маси тіла та ін.), з одного боку, і стану, в якому ЛР надійшла в організм дитини, з іншого. Вільна її фракція, розчинна у воді, здатна проходити крізь судинну стінку в тканини. Зв'язана з аль­бумінами фракція не здатна проникати в тканини і являє собою своєрідне депо, з якого речовина може звільнюва­тися і лише після того надходити в тканини. В новонаро­джених у плазмі крові менше білків, в тому числі й альбу­мінів, внаслідок чого вільна фракція багатьох ліків у них більша, ніж у старших дітей та дорослих. Оскільки в ново­народжених знижена концентрація білка в сироватці крові, може спостерігатися конкуренція між ліками й ендо­генним субстратом за зв'язок з білком, що може при­вести до витискання ліків із зв'язку з білком і значно збільшити об'єм розподілення. З іншого боку, ряд ліку­вальних препаратів (лівоміцетин, сульфаніламіди, саліци­лати, кофеїн, діазепам) можуть витискувати молекули непрямого білірубіну з його сполуки з альбуміном, внаслі­док чого в новонароджених виникає жовтяниця навіть при відносно низьких концентраціях цієї речовини в крові новонароджених. Знижена здатність альбуміна у ново­народжених до зв'язування може значно підвищити їх чутливість до різних лікувальних препаратів. Крім того, при гіпоксії, ацидозі в новонароджених порушується синтез альбуміну в печінці, а отже, й рівень його в крові. Одночасно в цих ситуаціях зростає утворення метаболітів, в тому числі й вільних жирних кислот, які також взаємодіють з альбуміном, займаючи місця, з якими мають зв'я­зуватися ліки.

Лікувальні речовини-основи зв'язуються в плазмі крові не лише з альбумінами, але й з кислими а-глікопротеїдами, вміст яких в плазмі новонароджених нижчий, ніж у матері.

Концентрація вільних ліків, нешкідлива для дітей старшого віку, в новонароджених може спричинитися до розвитку токсичного синдрому через проникнення їх у мозок в зв'язку з підвищеною проникністю гематоенце-фалічного бар'єра.

Розподіл вільної фракції ЛР залежить від хіміко-фізичних властивостей та розчинності у воді та ліпідах. В новонароджених об'єм зкстрацелюлярної рідини значно більший, ніж у дітей старшого віку. Тому високополярні і особливо іонізовані молекули розводяться в більшому об'ємі рідини, створюючи менші концентрації. В зв'язку з невеликим вмістом жиру в організмі новонароджених та меншою масою скелетних м'язів ЛР, розчинні в ліпої­дах, менше проникають у тканини, ніж у старших дітей і дорослих. Внаслідок цього концентрація в плазмі крові новонароджених ліпоїдорозчинних ЛР може виявитися більшою, ніж у плазмі крові старших дітей. Прикладом цього може бути дигоксин, концентрація якого після введення такої самої дози на одиницю маси тіла в плазмі крові новонароджених більша, ніж у старших дітей (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984).

Елімінація лікувальних препаратів в організмі ново­народженого. Дослідженнями фармакокінетики в ново­народжених встановлена низька здатність здійснювати оксидаційну біотрансформацію лікувальних препаратів. Ще більше вона знижена в недоношуваних дітей. Це було підтверджене введенням теофіліну недоношуваним ново­народженим, у яких він виявляється в сечі в незмінному вигляді, що свідчить про відсутність оксидаційного мета­болізму цього препарату (А. П. Кирющенков, М. Л. Тараховський, 1990). Автори припускають, що зниження оксидаційної ферментативної активності печінки ново­народжених обумовлене конкуренцією між ЛЗ та ендо­генними субстратами, в першу чергу стероїдами, які містяться у високих концентраціях у крові матері перед народженням дитини.

Причини обмеженої здатності до біотрансформації у новонароджених такі:

а) дефіцит оксидаційних ферментів, хоча вони функ­ціонують з фетального періоду;

б) можлива конкуренція між ліками й ендогенними субстратами (гормони, білірубін) за переносника (білок) та фермент, що здійснює подальше перетворення суб­страту;

в) зниження кон'югаційної здатності, зокрема, до утворення глюкуронідів та інших кон'югатів; як синергісти недостатності кон'югації виступають зниження метаболіз­му печінки, низька концентрація внутрішньоклітинного білка-носія, знижена швидкість продукції жовчі;

г) не виключена можливість зниження кровотоку в пе­чінці, що уповільнює кліренс ліків (І. Н. Калмикова. Є. О. Борисова, 1989).

Деякі лікувальні препарати в зв'язку з особливою чутливістю до них новонароджених не рекомендуються до застосування в неонатальному періоді. До них належить лівоміцетин, який викликає в новонароджених розлади дихання, серцево-судинний колапс; сульфаніламідні пре-нарати та нітрофуранові похідні обумовлюють гіпербілі-рубінемію новонароджених; тетрацикліни викликають патологічне забарвлення зубів, уповільнення росту труб­частих кісток; саліцилати, кордіамін можуть обумовлю­вати токсичні реакції з боку крові та ін.

Екскреція лікувальних речовин з організму новонаро­джених. Перебіг багатьох процесів, що визначають сту­пінь виведення ЛР з організму, в новонароджених менш активний, ніж у дітей старших вікових груп.

Домінуюча роль в екскреції ліків у новонароджених належить ниркам, які мають ряд особливостей. Так, в перший тиждень життя в них знижені гломерулярна фільтрація й канальцева секреція. Кліренс інуліну, що визначає рівень гломерулярної фільтрації, в перший тиждень дорівнює 1 мл/хв-кг, в той час як у віці 4 тижні він дорівнює 3,5 мл/хв-кг. Кліренс парааміногіпурової кислоти, котрий визначає рівень секреції в канальцях нирок, становить у новонароджених 2 мл/хв-кг і сягає рівня дорослої людини (14 мл/хв-кг) через 7 тижнів після пологів. Це визначає можливість затримання екскре­ції деяких ЛР, що виводяться переважно нирками (бензил­пеніциліни, аміноглікозиди та ін.) (А. П. Кирющенков, М. Л. Тараховський, 1990). Постнатальний розвиток ренальної екскреції ліків пов'язаний також з визріванням механізмів активного тубулярного транспорту органічних кислот та основ.

Незрілість механізмів, відповідальних за тубулярний транспорт злектролітів, знаходить відбиток в зміненій реакції новонароджених на діуретики. Незрілість функції проксимальних канальців та петлі Генле частково компен­сується високою реабсорбцією натрію в дистальних від­ділах нефрону. Є особливості в гормональній регуляції процесів екскреції електролітів та становленні цього процесу в постнатальному періоді. Низька концентро-ваність сечі в новонароджених є не стільки наслідком дефіциту антидіуретичного гормону, скільки результатом низької чутливості до нього рецепторів канальців нирок. Низька чутливість цих рецепторів компенсується високою концентрацією альдостерону й реніну в сироватці крові новонароджених (І. М. Калмикова, Є. О. Борисова, 1989). Особливості виведення води та електролітів у дітей в нео­натальному періоді необхідно враховувати при застосу­ванні діуретиків та проведенні інфузійної терапії.

В зв'язку з незрілістю транспортних систем нирок та недостатністю накопичення ЛР в тканинах нирок діуретич­ний ефект тіазиди дають в підвищеній порівняно з дорос­лими дозі. В той же час дія фуросеміду не пов'язана з вказаними особливостями, бо точкою його прикладення є петля Генле, і ефект препарату не залежить від його накопичення в клітинах канальців. Внаслідок низької фільтраційної та канальцевої функцій нирок у новонаро­джених період напіввиведення фуросеміду порівняно з до­рослими подовжений у вісім разів, що веде до посилення діуретичного та салуретичного ефектів.

Особливістю новонароджених дітей є також незрілість транспортних систем реабсорбції глюкози, амінокислот, сечової кислоти. Це служить показанням до введення глюкози новонародженим перед введенням осмотично ак­тивних речовин — сорбітолу, манітолу.

В зв'язку із зниженою екскрецією нирками натрію потребує обмеження застосування в новонароджених бікарбонату натрію. Крім того, речовини, які елімінуються переважно шляхом ниркової екскреції, в новонароджених виводяться повільніше, ніж у дорослих, і тому їх слід вво­дити якомога рідше. До таких лікувальних препаратів належать ампіцилін, карбеніцилін, цефазолін, тетрацик­лін, гентаміцин, канаміцин та ін. (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984).

Різний ступінь визрівання ниркових функцій визначає відміни в кінетиці багатьох антибіотиків в доношуваних та недоношуваних дітей. Такі антибіотики, як аміногліко­зиди, виводяться виключно шляхом гломерулярної філь­трації й мають подовжений період напіврозпаду в організмі новонародженого. Тому терапевтичний режим для аміноглікозидів у новонароджених має бути індиві­дуалізований, а дозування та час прийняття визначаються з урахуванням особливостей пацієнта. Дослідженнями встановлено, що найвища концентрація гентаміцину в сироватці крові виявляється в новонароджених з низь­ким гестаційним віком (ЗО—32 тижні), низькою масою тіла (1200—1500 г) або в новонароджених з внутрішньоутробною гіпотрофією, що пояснюється зниженням об'єму рідини в організмі. Лікування аміноглікозидами хворих з дегідратаційним синдромом вимагає застосування для досягнення необхідної терапевтичної концентрації менших доз антибіотиків (1—2мг/кг). Аміноглікозиди, зокрема гентаміцин, новонародженим слід призначати дуже обережно, за суворими показаннями та використовувати мінімальні терапевтичні дози препарату. Оскільки високі дози гентаміцину зберігаються в крові протягом тривалого часу, кратність його введення треба зменшити до 1—2 ра­зів на добу.

Встановлене уповільнене виведення із організму ново­народжених препаратів нітрофуранового ряду (І. Н. Калмикова, Є. О. Борисова, 1989).

Вікові відміни в реабсорбції ліків є результатом низької здатності до біотрансформації, а не морфологічної незрі­лості канальців нирок.