Заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с helicobacter pylori

Helicobacter Pylori является причиной многих заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, среди которых – различные виды гастрита, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, аденокарцинома желудка и MALT-лимфома (Mucosa Associated Lymphoid Tissue), то есть лимфома, происходящая из лимфоидных клеток слизистой оболочки желудка. Кроме того, доказана роль Helicobacter Pylori в патогенезе коронарита, бронхиальной астмы и хронического бронхита, болезней кожи и суставов, железодефицитной анемии. Патогенное действие этого микроорганизма также оказывает влияние на развитие ожирения, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и сахарного диабета.

Helicobacter Pylori представляет собой грам-отрицательную, микроаэрофильную бациллу, заселяющую слизистую оболочку преимущественно органов желудочно-кишечного тракта. Хеликобактерная инфекция распространена повсеместно, причем в развивающихся странах Helicobacter Pylori инфицировано около 80% населения, а в экономически развитых странах этот процент составляет от 20 до 50. Путь заражения Helicobacter Pylori – оральный (этот микроорганизм в высоких концентрациях может находиться в слюне, содержимом желудка, фекалиях). Чаще всего инфицирование Helicobacter Pylori происходит еще в детском возрасте.

Патогенность Helicobacter Pylori определяется его способностью вырабатывать особые вещества, позволяющие ему существовать в условиях низких значений рН желудочного сока; использовать и активно поглощать питательные вещества; нарушать функциональные свойства и целостность желудочного эпителия, а также длительно персистировать в желудке, подавляя иммунный ответ.

Геном Helicobacter Pylori кодирует образование около 1500 белков. Важнейшие протеины, обеспечивающие патогенность этого микроорганизма, следующие:

• адгезины. Посредством этих протеинов Helicobacter Pylori прикрепляется к поверхности эпителиоцитов желудка. Одним из наиболее хорошо охарактеризованных белков этого семейства является Bab A – белок наружной мембраны бактериии, связывающийся с фукозилированным антигеном групп крови человека Льюис В.

• уреаза. Этот фермент катализирует реакцию гидролиза мочевины до углекислого газа и ионов аммония. В результате Helicobacter Pylori выживает в кислой среде.

• Белок Cag A. Он является продуктом нескольких генов, называемых «островком cag A». Некоторые штаммы Helicobacter Pylori в своем геноме не имеют «островка cag А». Наличие же этого «островка» и продукция соответствующего белка ассоциируются с высоким риском развития пептической язвы и рака желудка. Сag A – секреторный белок, который Helicobacter Pylori «впрыскивает» в клетки слизистой оболочки желудка. В этих клетках Сag A фосфорилирует тирозиновую фосфатазу, а также запускает каскад киназных реакций. Итогом этих событий может быть нарушение механизмов пролиферации и апоптоза клеток слизистой оболочки желудка, образование этими клетками провоспалительных цитокинов и метаплазия желудочного эпителия.

• Секреторный экзотоксин Vac A (вакуолизирующий цитотоксин). Он выполняет следующие функции:

1. Образует поры в мембране эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка. Фактически, эти поры представляют собой потенциал-зависимые анионно-селективные каналы, через которые высвобождаются бикарбонаты и органические анионы.

2. Нарушает целостность плотных контактов между соседними эпителиоцитами желудка. Этот механизм способствует увеличению доступности нутриентов для Helicobacter Pylori.

3. Подавляет механизмы иммунного ответа, направленного на эрадикацию Helicobacter Pylori. Этот цитотоксин нарушает образование фагосом; подавляет представление антигенов Helicobacter Pylori Т-лимфоцитам; блокирует пролиферацию Т-лимфоцитов и угнетает функции Т-хелперов 1-го типа.

4. Вызывает прямое повреждение клеток слизистой оболочки желудка. Он повреждает структуру цитоскелета эпителиоцитов и вызывает образование множественных вакуолей в их цитоплазме. Кроме того, Vac A вызывает апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, увеличивая проницаемость мембраны митохондрий и способствуя выходу из них цитохрома с. Последний активирует каспазу-3. Vac A также нарушает процессы пролиферации и миграции клеток слизистой оболочки желудка.

5. Увеличивает проницаемость сосудов микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка.

Механизмы нарушения иммунного ответа

при хеликобактерной инфекции

В процессе своей эволюции Helicobacter Pylori приобрел свойство «ускользать» от механизмов иммунной защиты. Так, он заселяет слизистую оболочку, то есть находится в просвете желудка. Липополисахарид клеточной стенки Helicobacter Pylori не способен вызывать формирование полноценного иммунного ответа вследствие особого строения липида А. Наличие большого количества метильных групп в составе ДНК Helicobacter Pylori делает ее недоступной для распознавания Toll-like рецепторами (TLR9). Более того, протеин Vac A подавляет дифференцировку Т-хелперов, нарушает их функции, а также препятствует фагоцитозу бацилл макрофагами. Для этого микроорганизма также характерна мимикрия: на поверхности бактерий экспрессируются фукозилированные антигены Льюис, что затрудняет распознавание Helicobacter Pylori иммунокомпетентными клетками. И наконец, встречаются особые вариации антигенной структуры Helicobacter Pylori (помимо Cag A, существует и Сag Y).