36

Методическая разработка составлена

доц. кафедры патофизиологии Л.Е. Беляевой

2. Патофизиология печени желтуха

Желтуха (iсterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов и видимых слизистых оболочек в различные оттенки желтого цвета вследствие нарушения обмена билирубина.

Для рассмотрения причин и механизмов появления желтухи необходимо представлять метаболизм билирубина в физиологических условиях (рис.). Билирубин – это важнейший продукт деградации гемоглобина и других гемопротеинов (миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, NO-синтазы и др.). При разрушении этих гемопротеинов от них отщепляется гем, и белковая часть молекулы катаболизируется. В макрофагах печени и селезенки под влиянием гемоксигеназы гем распадается до двух конечных продуктов, образующихся в эквимолярных концентрациях: биливердина и окиси углерода СО. Биливердин восстанавливается биливердинредуктазой до билирубина. Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в гепатоциты. Билирубин, связанный с альбумином, называется непрямым, так как он вступает в непрямую реакцию Ван-ден-Берга с диазореактивом Эрлиха, и несвязанным (неконъюгированным) или свободным, поскольку этот билирубин еще не связан с остатками глюкуроновой кислоты. Из цитоплазмы гепатоцитов неконъюгированный билирубин с помощью транспортного белка лигандина доставляется в эндоплазматический ретикулум. Здесь билирубин связывается с остатками глюкуроновой кислоты при участии ферментов уридинмонофосфатглюкуронизилтрансферазы (УМФ-ГТ) и уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы (УДФ-ГТ) и превращается в конъюгированный билирубин. Этот конъюгированный билирубин называют также прямым, поскольку он не связан с альбумином и вступает в прямую реакцию Ван-ден-Берга. Из гепатоцитов конъюгированный билирубин посредством АТФ-зависимого переноса белком МRР 2 (Multidrug Resistance Protein – белок множественной лекарственной устойчивости) выводится в желчные капилляры. Затем конъюгированный билирубин с желчью попадает в 12-перстную кишку и далее продвигается по тонкому кишечнику. Часть этого билирубина всасывается по мезентериальным венам, попадает в печень и расщепляется гепатоцитами до дипирролов. Большая же часть билирубина восстанавливается микрофлорой кишечника до мезобилиногена, и далее - до стеркобилиногена. Некоторое количество стеркобилиногена всасывается в кровь и по геморроидальным венам поступает в мочевой пузырь, откуда выделяется с мочой (его иногда называют уробилином). По мере продвижения мезобилиногена к дистальным отделам тонкого кишечника он восстанавливается до стеркобилиногена, который, далее при окислении до стеркобилина придает стулу характерную окраску.

MRP2

Условные обозначения: УМФ-ГТ - уридинмонофосфатглюкуронизилтрансфераза; УДФ-Г – уридиндифосфатглюкуронизилтрансфераза; ЭПР – эндоплазматический ретикулум; MRP - Multidrug Resistance Protein

Таблица

Важнейшие физико-химические свойства неконъюгированного и конъюгированного билирубина

Характеристика	Билирубин
	Неконъюгированный	Конъюгированный
Связывание с альбумином	+	-
Реакция Ван-ден-Берга	непрямая	прямая
Конъюгация с глюкуроновой кислотой	-	+
Растворимость в воде	-	+
Растворимость в липидах	+	-
Концентрация в сыворотке крови (билирубин общий - 2-20,5 мкмоль/л или 0,2-1,2 мг/дл)	< 12 микромоль/л (0,2-1,2 мг/дл)	< 7 микромоль/л (0,1-0,4 мг/дл)

1. Классификация желтухи

I. Желтуха может быть физиологической и патологической. Физиологическая желтуха новорожденных наблюдается практически у всех здоровых доношенных детей в течение первой недели их жизни. Более интенсивное окрашивание кожных покровов в желтоватый цвет отмечается у недоношенных новорожденных. Возникновение физиологической желтухи у новорожденных объясняется тем, что у них продолжительность жизни эритроцитов несколько короче, чем у взрослых, а способность гепатоцитов к конъюгации билирубина снижена. Поэтому в крови у новорожденных несколько повышается содержание неконъюгированного билирубина.

Патологическая желтуха наблюдается в следующих случаях: (1) если имеет место выраженное разрушение гемопротеинов, и неконъюгированный билирубин не успевает связываться с остатками глюкуроновой кислоты; (2) если в силу различных причин снижена активность глюкуронилтрансфераз; (3) если страдает транспорт конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры; (4) если нарушается целостность желчных капилляров; (5) если имеется сочетание нескольких причин.

II. В зависимости от того, концентрация какого вида билирубина в крови увеличена, выделяют желтуху с неконъюгированной гипербилирубинемией и желтуху с конъюгированной гипербилирубинемией. Эта классификация удобна, так как позволяет врачу на основании биохимического анализа крови установить тип гипербилирубинемии.

III. В зависимости от преобладающего механизма нарушения метаболизма билирубина и “уровня” локализации этого нарушения, различают следующие виды желтухи:

• гемолитическая (надпеченочная)

• печеночная, обусловленная гибелью части гепатоцитов и/или нарушением их функций

• обтурационная (подпеченочная). Она обусловлена наличием какого-либо препятствия оттоку желчи в желчные капилляры при внутрипеченочном холестазе или нарушением выделения желчи в просвет 12-перстной кишки при внепеченочном холестазе.

Рассмотрим подробнее некоторые виды желтух.

Желтуха с преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией встречается при следующих формах патологии:

• гемолизе эритроцитов, вызванном самыми различными причинами;

• нарушении захвата неконъюгированного билирубина при синдроме Жильбера; желтухе новорожденных; приеме некоторых лекарственных препаратов (рифампицина, флависпидиновой кислоты или введении рентгеноконтрастных средств);

• нарушении конъюгации билирубина при синдроме Жильбера, при синдроме Криглера-Найяра и при желтухе новорожденных.

Механизм возникновения неконъюгированной гипербилирубинемии в этих случаях: нарушение конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой. Особенности нарушений в организме при неконъюгированной гипербилирубинемии объясняются свойством неконъюгированного билирубина хорошо растворяться в липидах. Поэтому при неконъюгированной гипербилирубинемии в первую очередь отмечается токсическое поражение центральной нервной системы. Высокие концентрации неконъюгированного билирубина подавляют активность митохондриальных ферментов нейронов ЦНС; ингибируют процессы синтеза ДНК и вызывают повреждение ее структуры, а также нарушают синтез и фосфорилирование белков в этих клетках. Кроме того, непрямой билирубин в высоких концентрациях замедляет захват тирозина, участвующего в процессах передачи нервных импульсов, и нарушает функционирование NMDA-рецепторов (рецепторов для N-метил-D-аспартата). По этой причине при неконъюгированной гипербилирубинемии страдают процессы возбуждения нейронов и проведение нервных импульсов. Кроме того, билирубин изменяет характер транспорта воды и электролитов в почечных канальцах, способствуя тем самым развитию гипрегидратации и формированию отека мозга. Уже доказано, что высокие концентрации неконъюгированного билирубина нарушают метаболизм глюкозы в нейронах ЦНС. Все вышеперечисленные механизмы лежат в основе патогенеза “билирубиновой” энцефалопатии. Наиболее чувствительны к повреждению в условиях неконъюгированной гипербилирубинемии нейроны, находящиеся в стадии дифференцировки. Это объясняет высокую опасность поражения билирубином нейронов ЦНС у новорожденных. Отложение билирубина в базальных ганглиях ЦНС у таких детей называется керниктерус. Его проявлениями являются: заторможенность ребенка, гипотония мышц, ступор, которые сменяются лихорадкой, судорогами и увеличением мышечного тонуса. У таких новорожденных может развиться отек мозга. Далее, если адекватная терапия не проводилась, у ребенка развивается хроническая форма керниктеруса, характеризующаяся снижением тонуса мышц, экстрапирамидными расстройствами, задержкой физического и психического развития. У детей с неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией, особенно у мальчиков, в последующем IQ значительно ниже, чем в популяции здоровых детей.

Следует отметить ряд факторов, увеличивающих потенциальную токсичность билирубина: (1) гипоальбуминемия. При этом увеличивается количество свободного билирубина, способного проникать через гематоэнцефалический барьер; (2) нарушение целостности гематоэнцефалического барьера. Оно имеет место при различных инфекционных заболеваниях, ацидозе, гипероксической гипоксии, сепсисе, а также при увеличении осмолярности плазмы крови.

Частота встречаемости синдрома Жильбера в общей популяции составляет от 5 до 10%. При этом имеется наследственно-обусловленное (тип наследования – аутосомно-доминантный) снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Помимо этого дефекта, может нарушаться захват неконъюгированного билирубина гепатоцитами. Генетической основой этого расстройства является полиморфизм гена UG1ТА, кодирующего образование УДФ-ГТ. Уже установлено, что наличие определенных аминокислотных последовательностей в составе белковой молекулы УДФ-ГТ, например, Gly 71 Arg, ассоциируется с высоким риском появления неконъюгированной гипербилирубинемии. Синдром Жильбера может протекать бессимптомно, а гипербилирубинемия и желтуха могут проявляться на фоне приема некоторых лекарственных препаратов или инфекционных заболеваний.

Синдром Криглера-Найяра характеризуется нарушением конъюгации билирубина вследствие наследственно-обусловленного снижения активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Различают 2 разновидности этого синдрома. При синдроме Криглера-Найяра I типа этот фермент практически полностью отсутствует, поэтому клинические проявления билирубиновой энцефалопатии у новорожденных выражены достаточно сильно. Такие дети могут погибнуть в первые дни после рождения, а продолжительность их жизни обычно не превышает 15 месяцев. При синдроме Криглера-Найяра I типа назначение фенобарбитала неэффективно, так как он не способен стимулировать активность УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Для синдрома Криглера-Найяра II типа свойственно умеренное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, и билирубиновая энцефалопатия у таких новорожденных развивается редко. Выраженность желтухи существенным образом уменьшается под действием низких доз фенобарбитала, которые активируют УДФ-глюкуронилтрансферазу.

Желтуха с преимущественно конъюгированной гипербилирубинемией встречается при:

1. Нарушениях экскреции желчи в желчные капилляры вследствие:

• повреждения гепатоцитов (вирусный гепатит, токсический гепатит, цирроз печени)

• застоя желчи в желчных капиллярах печени, то есть при внутрипеченочном холестазе

• наследственно-обусловленных дефектах транспорта конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры (синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора)

2. Повреждении внутрипеченочных желчных протоков. Это наблюдается при:

• первичном билиарном циррозе печени

• первичном склерозирующем холангите

• опухолях печени

• отторжении трансплантированной печени

• функциональном внутрипеченочном холестазе у беременных

• наследственно-обусловленных заболеваниях, характеризующихся внутрипеченочным холестазом.

3. Обструкции внепеченочных желчевыводящих путей вследствие:

• холедохолитиаза и холелитиаза (закупорки желчевыводящих протоков конкрементами)

• опухолей желчевыводящих путей и головки поджелудочной железы либо отека поджелудочной железы

• стриктур желчевыводящих протоков

• попадания гельминтов в просвет желчевыводящих путей

• первичного склерозирующего холангита.

Рассмотрим эти причины боле подробно.

Гепатоцеллюлярные заболевания печени (гепатиты, циррозы, острая дистрофия печени) проводят к конъюгированной гипербилирубинемии потому, что при этих заболеваниях из-за повреждения архитектоники гепатоцитов нарушается экскреция конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Однако следует отметить, что при гепатоцеллюлярных заболеваниях в крови может увеличиваться содержание непрямого билирубина вследствие нарушения его конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха) характеризуется нарушением выведения конъюгированного билирубина, а также некоторых метаболитов лекарственных препаратов из гепатоцитов в желчные капилляры. Эта форма патологии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза этого синдрома лежит инактивирующая мутация гена MRP 2, который кодирует образование соответствующего белка. Этот белок в физиологических условиях ответственен за АТФ-зависимый перенос конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Синдром Дабина-Джонсона часто может протекать бессимптомно, однако при этой форме обнаруживаются макро- и микроскопические признаки поражения печени. Внешне печень имеет темно-коричневую окраску из-за отложения в гепатоцитах и Купферовских клетках пока не идентифицированного пигмента темно-коричневого цвета.

Синдром Ротора (семейная конъюгированная гипербилирубинемия) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется, как и синдром Дабина-Джонсона, нарушением транспорта конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Однако, в отличие от синдрома Дабина-Джонсона, пигментная дистрофия печени при нем не развивается.

Наследственно-обусловленные заболевания, характеризующиеся внутрипеченочным холестазом

Болезнь Байлера характеризуется прогрессирующим внутрипеченочным холестазом, диареей и недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, а также быстрым развитием печеночной недостаточности. Клинические проявления этого заболевания сходны с проявлениями прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Эти формы патологии, а также злокачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз обусловлены мутацией гена FIC1 (Familial Intrahepatic Cholestаsis). Предполагается также, что наследственно-обусловленные заболевания с признаками внутрипеченочного холестаза являются результатом мутаций других генов, например гена, кодирующего образование белка, переносящего соли желчных кислот и билирубин в желчные капилляры, а также гена, кодирующего синтез белка-переносчика фосфолипидов через стенку желчных капилляров.

При внутрипеченочном, а особенно внепеченочном холестазе развивается холестатический синдром. Для него характерны следующие признаки:

0. Желтуха. Механизм конъюгированной гипербилирубинемии при внепеченочном холестазе: обтурация внепеченочных желчевыводящих протоков  повышение давления внутри желчевыводящих протоков  увеличение проницаемости их стенок или разрыв желчевыводящих протоков  конъюгированная гипербилирубинемия (желтуха), холемия.

1. Кожный зуд. Он возникает в результате раздражения нервных окончаний попадающими в кровь желчными кислотами.

2. Мальабсорбция и стеаторея. Они вызваны нарушением эмульгирования жирных кислот в тонком кишечнике из-за снижения выделения в него желчи. При этом могут наблюдаться признаки дефицита жирорастворимых витаминов - А, Д, Е, К.

Нарушения липидного обмена, гиперхолестеринемия. Эти расстройства обусловлены повреждением гепатоцитов в результате длительного холестаза.

0. Проявления геморрагического диатеза. Механизмы: (а) холемия способствует нарушению целостности сосудистой стенки; (б) в условиях дефицита витамина К нарушается синтез II, VII, IX и X факторов свертывания крови; (в) желчные кислоты при попадании в кровь способствуют нарушению функций тромбоцитов и уменьшению продолжительности их жизни; (г) при ДВС-синдроме, во многом обусловленном активацией XII фактора свертывания крови желчными кислотами, развивается коагулопатия потребления.

0. Нарушения функций сердечно-сосудистой системы - артериальная гипотензия из-за снижения сосудистого тонуса и брадикардия. Последняя обусловлена замедлением образования импульсов в синусовом узле под действием желчных кислот.

1. Нервно-психические расстройства. Вначале отмечаются быстрая утомляемость, раздражительность, диссомнические расстройства (сонливость днем и бессонница ночью), которые сменяются вялостью, сонливостью, заторможенностью. Это связано с токсическим действием желчных кислот на активность нейронов ЦНС. Кроме того, замедляются процессы нервно-мышечной передачи, что приводит к уменьшению ответных реакций на действие внешних раздражителей.

2. В условиях длительной холемии могут поражаться гепатоциты. Это приводит к усугублению нарушений функций печени.

3. Повышение активности печеночных ферментов - щелочной фосфатазы, АлАТ и АсАТ в сыворотке крови вследствие повреждения гепатоцитов и/или нарушения их функций на фоне длительного холестаза.

После установления типа гипербилирубинемии необходимо выяснить ее причину. С этой целью следует проанализировать характер изменения содержания билирубина и продуктов его метаболизма в крови, моче и кале (табл.).

Таблица