Методическая разработка для студентов 3 курса лечебного факультета

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Щитовидная железа – это эндокринный орган, состоящий из двух долей, соединенных перешейком, располагается в нижней части передней поверхности шеи на уровне перстневидного хряща. Обильно кровоснабжается из парных артерий, являющихся продолжением ветвей наружной сонной и подключичной артерий. Венозный отток осуществляется через внутреннюю яремную и подключичную вены. Густо иннервируется сетью симпатических и парасимпатических нервных волокон.

Структурной единицей щитовидной железы является фолликул, окруженный сетью капилляров. Содержимое фолликулов представлено белковым коллоидом. Стенки фолликула выстланы эпителиальными фолликулярными клетками (А-клетки - тироциты). В этих клетках происходит синтез белка тиреоглобулина и образование тиреоидных гормонов. В паренхиме щитовидной железы кроме А-клеток имеются парафолликулярные С-клетки. Они синтезируют кальцитонин – не содержащий йод гормон, регулирующий уровень кальция в крови. Кальцитонин функционально не связан с другими гормонами щитовидной железы.

Фолликулярные клетки щитовидной железы вырабатывают два вида йодсодежащих гормонов: тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), являющихся производными аминокислоты тирозина. Йод составляет 59 – 65% массы молекулы гормона. Синтез гормонов щитовидной железы включает ряд катализируемых ферментами специфических реакций. Йодиды захватываются клетками фолликула с помощью активного транспорта ионного насоса и накапливаются в тироцитах. С помощью фермента тиреопероксидазы они окисляются и ковалентно связываются с молекулой тирозина в составе тиреоглобулина. Йодирование тиреоглобулина с образованием моно- и дийодтирозина происходит на границе между тироцитом и коллоидом. Впоследствии две молекулы дийодтирозина конденсируются с образованием Т4, а при связывании монойодтирозина и дийодтирозина образуется Т3. Затем происходит поглощение тироцитами коллоида путем фагопиноцитоза с последующим протеолизом тиреоглобулина с помощью протеаз лизосом с высвобождением Т4 и Т3 через базальную поверхность во внеклеточное пространство и далее в кровоток. Небольшое количество тиреоглобулина также может достигнуть кровотока. Все эти реакции контролируются тиреотропным гормоном гипофиза (ТТГ). При снижении уровня тиреоидных гомонов в сыворотке крови стимулируется высвобождение ТТГ, который, связываясь с рецепторами щитовидной железы, активирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению цАМФ. Следствием этого будет активация или синтез ферментов, контролирующих процессы транспорта тиреоглобулина из просвета фолликулов и последующий протеолиз ферментами лизосом (рис.1).

ТТГ – гликопротеин, секретирующийся передней долей гипофиза. Состоит из альфа- и бета-субъединиц. Альфа-субъединица входит также в состав и других гликопротеиновых гормонов (ЛГ, ФСГ, хорионический гонадотропин). Поступление в кровяное русло ТТГ, в свою очередь, контролируется гипоталамическим тиролиберином (тиреотропин-рилизинг гормоном - ТРГ), действующим на переднюю долю гипофиза. В условиях нормального функционирования системы «гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа" снижение уровня тиреоидных гормонов ведет к повышению концентрации ТТГ и тем самым к увеличению секреции Т4, Т3, и наоборот, при избыточном количестве тиреоидных гормонов происходит подавление секреции ТТГ по механизму отрицательной обратной связи. Кроме синтеза и высвобождения гормонов щитовидной железы под действием ТТГ происходит также рост щитовидной железы и увеличение ее васкуляризации.

На активность щитовидной железы влияют также поступающий в организм с пищей йод (достаточное содержание йодида – 1 – 2 мкг на кг массы тела), а также нейромедиаторы симпатической и парасимпатической нервной системы. Норадреналин повышает уровень цАМФ в тироцитах, что усиливает поглощение ими йода и синтез тиреоидных гормонов. При усилении тонуса парасимпатической нервной системы происходит увеличение уровня цГМФ в тироцитах, что сопровождается снижением уровня тиреоидных гормонов. Секреция тиролиберина (ТРГ) и соответственно тиреотропного гормона (ТТГ) находится под контролем ЦНС.

Коллоид

Йодирование тиреоглобулина

Синтез тиреоглобулина

Клетка фолликула щитовидной железы

Окисление йодидов

(Тиреопероксидаза)

Протеолиз

МЙТ, ДЙТ

Йодидный насос

Т3,Т4

Капилляр

Аминокислоты

(тирозин)

Йодиды

Т3, Т4

Рис. 1 Синтез и секреция гормонов щитовидной железы.

Усл. сокр. МЙТ-монойодтирозин, ДЙТ-дийодтирозин

Концентрация Т4 и Т3 в плазме крови составляет 60 -150 нмоль/л и 1,2 – 2,9 нмоль/л соответственно. Оба гормона находятся в крови в преимущественно связанном с белками плазмы состоянии.

Тироциты являются единственным источником синтеза эндогенного Т4, в то время как только небольшая часть Т3 образуется в щитовидной железе (15%). Основная масса циркулирующего в крови Т3 образуется в результате периферического дейодирования Т4 в клетках под действием ферментов дейодиназ. При отщеплении от Т4 одного атома йода из него образуется более метаболически активный Т3 (его активность в 3 – 10 раз превосходит Т4). Наряду с синтезом активной формы Т3 (3,5,3-трийодтиронина) образуется также некоторое количество малоактивного реверсивного рТ3 (3,3,5 – трийод-L-тиронина), который не обладает метаболической активностью. Ферментные системы печени, почек и других тканей контролируют продукцию активного Т3, или в зависимости от условий, реверсивного Т3. Количество рТ3 возрастает при тяжелых инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, хирургических вмешательствах, травмах, инфаркте миокарда, при печеночной недостаточности, иногда наблюдается у новорожденных, на фоне приема бета-блокаторов, глюкокортикоидов, антиаритмических средств и других формах патологии. При этом уровень Т3 может понижаться – синдром низкого Т3.

Попадая в кровь, гормоны щитовидной железы связываются с белками крови: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), преальбумином (транстиреин) и альбумиом. Около 99,96% тироксина связано с белками плазмы. Метаболической активностью обладает только свободная форма (0,04%) фракции гомона. Хотя концентрация общего Т4 в норме в 50 раз выше концентрации Т3, различная степень связывания этих гормонов с белками плазмы приводит к тому, что концентрация свободного Т4 выше концентрации свободного Т3 всего в 2 – 3 раза.

Изменение уровня общего Т4 не всегда говорит о патологии щитовидной железы. Оно может быть следствием приема некоторых лекарственных препаратов или наличия тяжелой общей патологии. Это связано либо со снижением синтеза белков печенью (печеночная недостаточность, голодание, интоксикация), либо повышением их катаболизма (болезнь и синдром Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз, злокачественные новообразования), или потерей их с мочой (нефротический синдром), либо с конкурентными взаимодействиями с лекарственными препаратами. В норме ТСГ насыщен Т4 на одну треть. Увеличение концентрации ТСГ в плазме приводит к большему связыванию Т4 и соответственно уменьшению свободного Т4 в плазме. Это стимулирует секрецию ТТГ гипофизом, что ведет к высвобождению Т4 из щитовидной железы, что в конечном итоге приводит к возрастанию общего Т4.

Изменение концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в плазме.

Увеличение ТСГ	Снижение ТСГ
Генетические причины. Беременность. Прием эстрогенсодержащих препаратов, в том числе оральных контрацептивов.	Генетические причины. Потеря белка, например нефротический синдром. Голодание. Кахексия. Мальабсорбция. Акромегалия. Болезнь Кушинга. Лечение высокими дозами кортикостероидов. Избыток андрогенов.

Действие некоторых лекарственных препаратов на щитовидную железу.

Препарат	Эффект
Салицилаты. Литий, йод, тиоурацил, карбимазол. Кортикостероиды. Дофаминергические средства. Эстрогены, метадон, героин. Андрогены. β-Блокаторы. Сульфат железа, соли кальция, холестирамин.	Конкурируют с Т4 за связывание с тироксинсвязывающим глобулином. Подавляют секрецию Т3, Т4. Подавляют секрецию ТТГ, уменьшают содержание ТСГ. Подавляют секрецию ТТГ. Увеличивают содержание ТСГ. Уменьшают содержание ТСГ. Подавляют превращение Т4 в Т3. Нарушают абсорбцию препаратов тироксина.

Выводятся Т4 и Т3 из организма почками при связывании с белками; коньюгируются в печени, далее поступают в желчь. Большая же часть гормонов утилизируется путем дейодирования и метаболизма в тканях.

Гормоны щитовидной железы, влияя на метаболические процессы, действуют на развитие организма в целом. Они проявляют свою активность только в свободной форме. Наиболее метаболически активен Т3. Гормоны щитовидной железы, проникают через мембрану клетки в цитоплазму, и далее связываются со специфическими ядерными рецепторами. Эти рецепторы представляют собой негистоновые белки, которые располагаются непосредственно в ядре клетки и представлены тремя основными подтипами: ТРв-1,ТРв-2,ТРа-1. Они относятся к тому же семейству ядерных рецепторов, что и рецепторы для стероидных гормонов. В результате такого взаимодействия комплекс «гормон-рецептор» связывается со специфическими участками ДНК и увеличивает экспрессию различных генов. Повышается скорость транскрипции РНК, что приводит к увеличению синтеза различных полипептидов, в том числе гормонов и ферментов, среди которых ключевые ферменты энергетического обмена (например, цитохромоксидаза). Кроме того, существует ряд негеномных эффектов тиреоидных гормонов в митохондриях, плазматической мембране клеток. Они изменяют проницаемость мембран митохондрий для протонов водорода, в высоких концентрациях могут разобщать процессы окислительного фосфорилирования, увеличивают потребность в АТФ, повышают образование тепла, также стимулируют использование клеткой основных метаболических субстратов, активируют Na/K-АТФ-азу, влияют на проницаемость плазматических мембран.