- •Нарушения функций пищевода
- •Заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с helicobacter pylori
- •Патогенез воспаления, вызванного Helicobacter Pylori
- •Механизмы развития malt-лимфомы желудка при длительной хеликобактерной инфекции
- •Воспалительные заболевания кишечника
- •Патогенез воспалительных заболеваний кишечника
- •Острая кишечная непроходимость
- •Синдром мальабсорбции
- •Клинические следствия мальабсорбции
- •Механизмы возникновения и следствия диареи
- •Осмотическая диарея
- •Секреторная диарея
- •Экссудативная диарея
- •Диарея, развивающаяся в результате нарушений моторной функции кишечника
- •Следствия диареи
- •Принципы лечения диареи
- •Синдром раздраженного кишечника
- •Острый панкреатит
- •Патогенез системных осложнений острого панкреатита
- •Хронический панкреатит
- •Патофизиология печени желтуха
- •Важнейшие физико-химические свойства неконъюгированного и конъюгированного билирубина
- •Дифференциально-диагностические признаки желтухи (r.K. Muuray, 1993 с изменениями и дополнениями)
- •Принципы лечения желтухи
- •Гепатоцеллюлярные заболевания
- •Вирусных гепатитов
- •Лекарственные поражения печени
- •Алкогольные поражения печени
- •Клинические лабораторные тесты, используемые для дифференциальной диагностики заболеваний печени
- •Патогенез расстройств, наблюдаемых в организме при печеночной недостаточности
- •Патогенетические принципы лечения печеночной энцефалопатии
Лекарственные поражения печени
Печень играет важнейшую роль в метаболизме практически всех лекарственных препаратов, поступающих в организм человека различными путями и всасывающимися в кровь. Поэтому лекарственные поражения печени, как одно из осложнений фармакотерапии, встречаются достаточно часто.
Биологический смысл метаболизма лекарственных препаратов в печени заключается в том, что ксенобиотики становятся более гидрофильными и тем самым создаются условия для их выведения из организма с желчью или мочой. Основная роль в биотрансформации ксенобиотиков принадлежит окислительным реакциям, которые осуществляются ферментами семейства цитохрома Р-450. Далее окисленные продукты вступают в реакции конъюгации с одним из соединений: глюкуронидами, сульфатами или восстановленным глутатионом и посредством белков-переносчиков транспортируются через мембрану гепатоцитов в желчные капилляры или кровь.
По характеру течения лекарственные поражения печени подразделяются на острые и хронические. Кроме того, они могут быть идиосинкратическими и дозозависимыми. Идиосинкратические реакции характеризуются наличием латентного периода различной продолжительности (от 5 до 90 дней) и в том случае, если прием лекарственного препарата, вызвавшего поражение печени, продолжается, могут привести к гибели пациента. Эти гепатотоксические реакции, как правило, дозонезависимые. Дозозависимые гепатотоксические реакции могут быть вызваны многими лекарственными препаратами, например, ацетаминофеном (парацетамолом).
Выраженность лекарственного поражения печени определяют следующие факторы:
вид лекарственного препарата и особенности его метаболизма в печени;
доза принятого лекарственного препарата;
возраст, пол пациента и индекс его массы тела;
наличие физиологических особенностей (беременность), а также наличие заболеваний печени и почек;
наследственная предрасположенность (генетически детерминированный характер активности печеночных ферментов, метаболизирующих ксенобиотики).
Рассмотрим наиболее распространенные патофизиологические механизмы идиосинкратических реакций, лежащих в основе лекарственного поражения печени.
1. После окислительной модификации ферментами семейства цитохрома Р-450 некоторые метаболиты лекарственных препаратов способны ковалентно связываться с внутриклеточными белками и белками клеточных мембран. Это может приводить к уменьшению образованию АТФ, нарушению ионного градиента гепатоцитов, разрушению их цитоскелета и к набуханию этих клеток. В конечном итоге происходит лизис гепатоцитов. Такой механизм гепатотоксичности характерен для изониазида (противотуберкулезного препарата), нестероидного противовоспалительного препарата диклофенака, ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы ловастатина и некоторых других препаратов.
2. Некоторые лекарственные препараты или их метаболиты могут связываться с белками-переносчиками или белками желчных капилляров. В результате нарушаются процессы выделения желчи в желчные капилляры и возникает внутрипеченочный холестаз. Холестаз могут вызвать эстрогенсодержащие препараты, андрогены, анаболические стероиды, антибиотики эритромицинового ряда, амитриптилин, рифампицин, диазепам и некоторые другие. Холестаз иногда может возникать у беременных женщин с генетически обусловленными особенностями функционирования белка MRP3 на фоне увеличения содержания эстрогенов в крови. При внутрипеченочном холестазе создаются предпосылки для вторичного повреждения гепатоцитов.
3. При окислении лекарственных препаратов ферментами семейства цитохрома Р-450 могут формироваться продукты, ковалентно связывающиеся с этими и другими печеночными ферментами. Такое связывание не только нарушает активность важнейших ферментов гепатоцитов, но также может способствовать повреждению гепатоцитов иммунокомпетентными клетками. Комплекс метаболит-фермент может перемещаться к мембране гепатоцитов в специфических везикулах, которые атакуют цитотоксические Т-лимфоциты. В поврежденных гепатоцитах, а также в лейкоцитах, мигрирующих в очаг воспаления, возрастает синтез провоспалительных цитокинов, которые усугубляют повреждение клеток печени, и они погибают либо в результате некроза, либо в результате апоптоза. Подобным действием обладают нитрофураны, метилдофа, ловастатинин и антибиотик миноциклин. Кроме того, метаболиты лекарственных веществ (галотана, фенитионина и сульфометоксазола), могут способствовать активации Th2 и плазмацитов, что сопровождается выработкой больших количеств IgE и IgE-опосредованной дегрануляцией тучных клеток с последующим повреждением гепатоцитов медиаторами воспаления.
4. Многие лекарственные препараты обладают гепатотоксичностью из-за возможности активации проапоптотических рецепторов гепатоцитов. Процессы апоптоза гепатоцитов могут быть TNF- или Fas-индуцированными. При этом активируются каспазы, а образование белков, ответственных за выживание гепатоцитов, уменьшается.
5. Ряд лекарственных препаратов (ингибиторы обратной транскриптазы, вальпроат натрия, тетрациклины, аспирин и др.) может вызвать повреждение митохондрий. Эти вещества и/или продукты их метаболизма, связываясь с ферментами дыхательной цепи митохондрий или митохондриальной ДНК, способствуют возникновению в гепатоцитах «окислительного» и «нитрозирующего» стресса, нарушению аэробного метаболизма этих клеток, накоплению в них лактата и триглицеридов. Часть гепатоцитов погибает в результате некроза, причем после него развивается воспаление.
6. Некоторые препараты, используемые для химиотерапии злокачественных новообразований (цитозин, даунорубицин и др.) способны повреждать эндотелиоциты печеночных синусоидов, что приводит к возникновению сосудистых (венокклюзионных) поражений печени.
7. Часто в патогенез лекарственных поражений печени вовлечены Купферовские и звездчатые клетки. Их активация способствует привлечению в очаг воспаления фибробластов и образованию гранулем. Гранулематозное повреждение печени может быть вызвано приемом дилтиазема, хинидина и серосодержащих препаратов.
8. Гормонально-активные препараты, обладающие андрогенной или эстрогенной активностью, при длительном приеме могут вызвать нарушение дифференцировки гепатоцитов, приводя тем самым к возникновению доброкачественных аденом печени, или реже – аденокарценом печени.
9. Многие лекарственные препараты и/или их метаболиты обладают одновременно несколькими механизмами гепатотоксичности.
Дозозависимые гепатотоксические реакции могут быть вызваны многими лекарственными препаратами, но наиболее часто –парацетамолом (ацетаминофеном), амиодароном, циклофосфамидом, метотрексатом, ниацином и оральными контрацептивами.
Из всех лекарственных поражений печени до 40% их наблюдаются при приеме высоких доз парацетамола. Это вещество (N-ацетил-парааминофен) при приеме внутрь обладает выраженным жаропонижающим действием, менее выраженным аналгетическим эффектом и практически не обладает противовоспалительным действием.
После приема терапевтической дозы парацетамола около 90% этого вещества конъюгируется в гепатоцитах с остатками серной или глюкуроновой кислоты с образованием нетоксичных метаболитов, выводящихся с мочой. Около 5% оставшегося вещества окисляется оксидазами семейства цитохромов Р-450. В ходе этой реакции образуется крайне высокореакционноспособное, потенциально токсичное нуклеофильное вещество N-ацетил-парабензохинонимин. Если парацетамол принимался в терапевтических дозах, этот активный метаболит быстро инактивируется, взаимодействуя с восстановленным глутатионом. Образовавшиеся конъюгаты меркаптуровой кислоты выводятся из организма с мочой. Однако, при передозировке парацетамола (если его доза составляет 250 мг/кг и выше) его количества, метаболизирующиеся Р-450 оксидазной системой, резко возрастают. В результате для обезвреживания N-ацетил-парабензохинонимина расходуются высокие концентрации восстановленного глутатиона и развивается его дефицит. С одной стороны, это приводит к увеличению возможности повреждающего действия на гепатоциты токсичного парабензохинонимина, с другой стороны, в клетках изменяется соотношение GSH/GSSG. Последнее обстоятельство объясняет нарушение механизмов редокс-регуляции клеточных функций и изменение фенотипических свойств гепатоцитов. Итогом уменьшения внутриклеточного содержания восстановленного глутатиона является гибель гепатоцитов в результате некроза или апоптоза. Патогенетическим методом лечения токсического поражения печени, вызванного парацетамолом, является введение низкомолекулярного тиолсодержащего вещества N-ацетилцистеина - предшественника восстановленного глутатиона.
Клинически лекарственно-обусловленные поражения печени могут проявляться:
признаками повреждения гепатоцитов с повышением уровня печеночных ферментов в сыворотке крови и печеночной желтухой различной степени выраженности;
развитием холестатического синдрома и появлением механической желтухи;
признаками печеночной недостаточности;
сочетанием нескольких признаков поражения печени.