32. Микробиологическая чистота (офс 42-0067-07)

Нестерильные лекарственные средства (субстанции, различные формы препаратов - таблетки, капсулы, гранулы, растворы, суспензии, сиропы, мази, суппозитории и др., а также вспомогательные вещества) могут быть контаминированы микроорганизмами. В них допускается наличие лимитированного количества микроорганизмов, при отсутствии определенных видов бактерий, представляющих опасность для здоровья человека.

Приведенные ниже методы определения микробиологической чистоты распространяются на нестерильные лекарственные средства (субстанции и препараты), вспомогательные вещества и полупродукты, а также используются при определении эффективности антимикробных консервантов и мониторинге производственных помещений фармацевтических предприятий и лабораторий контрольных служб.

В табл. 32.1 и 32.2 приведены требования к лекарственным средствам (лекарственным препаратам и субстанциям), а также вспомогательным веществам, используемым в производстве лекарственных препаратов.

Таблица 32.1

Микробиологическая чистота лекарственных препаратов

┌─────────┬──────────────────────────────┬────────────────────────────────┐

│Категория│ Препараты │ Рекомендуемые требования │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│ 1 │ 2 │ 3 │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│1 │Препараты, к которым │Препараты должны быть │

│ │предъявляется требование │стерильными │

│ │"стерильность" │ │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│2 │- Для применения местно, │- Общее число аэробных бактерий │

│ │наружно, интравагинально │и грибов (суммарно) не более │

│ │- Для введения в полости уха, │ 2 │

│ │носа │10 в 1 г или в 1 мл, или на │

│ │- Респираторно │1 пластырь (включая клейкую │

│ │- Трансдермальные пластыри │сторону и основу) │

│ │ │- Отсутствие энтеробактерий и │

│ │За исключением тех │других грамотрицательных │

│ │лекарственных препаратов, │бактерий на 1 пластырь (включая │

│ │которые должны быть │клейкую сторону и основу) │

│ │стерильными │ 1 │

│ │ │- Не более 10 энтеробактерий и │

│ │ │других грамотрицательных │

│ │ │бактерий в 1 г или в 1 мл │

│ │ │остальных препаратов │

│ │ │- Отсутствие Pseudomonas │

│ │ │aeruginosa в 1 г или в 1 мл, или│

│ │ │на 1 пластырь (включая клейкую │

│ │ │сторону и основу) │

│ │ │- Отсутствие Staphylococcus │

│ │ │aureus в 1 г или в 1 мл, или на │

│ │ │1 пластырь (включая клейкую │

│ │ │сторону и основу) │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│3 │А. Для приема внутрь или │- Общее число аэробных бактерий │

│ │введения ректально │ 3 │

│ │ │не более 10 в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Общее число грибов не более │

│ │ │ 2 │

│ │ │10 в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Отсутствие Escherichia coli в │

│ │ │1 г или в 1 мл │

│ │ │ │

│ │Б. Для приема внутрь - из │- Общее число аэробных бактерий │

│ │сырья природного происхождения│ 4 │

│ │(животного, растительного или │не более 10 в 1 г или в 1 мл │

│ │минерального), уровень │- Общее число грибов не более │

│ │микробной загрязненности │ 2 │

│ │которого невозможно снизить в │10 в 1 г или в 1 мл │

│ │процессе предварительной │- Энтеробактерий и других │

│ │обработки и относительно │грамотрицательных бактерий не │

│ │которого федеральный орган │ 2 │

│ │контроля качества │более 10 в 1 г или в 1 мл │

│ │лекарственных средств │- Отсутствие Escherichia coli в │

│ │допускает уровень микробной │1 г или в 1 мл │

│ │ 3 │- Отсутствие Salmonella в 10 г │

│ │загрязненности более 10 │или в 10 мл │

│ │жизнеспособных микроорганизмов│- Отсутствие Staphylococcus │

│ │в 1 г или в 1 мл │aureus в 1 г или в 1 мл │

│ │ │ │

│ │Исключением являются │ │

│ │лекарственные растительные │ │

│ │средства, включенные в │ │

│ │Категорию 4 │ │

│ │ │ │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│4 │Лекарственные растительные │- Общее число аэробных бактерий │

│ │средства, состоящие из одного │ 7 │

│ │вида сырья (фасованная │не более 10 в 1 г │

│ │продукция) или нескольких │- Общее число грибов не более │

│ │(сборы), а также растительное │ 5 │

│ │сырье "ангро" │10 в 1 г │

│ │ │ 2 │

│ │ │- Escherichia coli не более 10 │

│ │ │в 1 г │

│ │ │ │

│ │А. Лекарственные растительные │- Общее число аэробных бактерий │

│ │средства или лекарственное │ 5 │

│ │сырье "ангро", применяемые в │не более 10 в 1 г │

│ │виде настоев и отваров, │- Общее число грибов не более │

│ │приготовленные с │ 4 │

│ │использованием кипящей воды │10 в 1 г │

│ │ │ │

│ │Б. Лекарственные растительные │- Энтеробактерий и других │

│ │средства или растительное │грамотрицательных бактерий │

│ │сырье "ангро", приготовленные │ 3 │

│ │без использования кипящей воды│не более 10 в 1 г │

│ │ │- Отсутствие Escherichia coli в │

│ │ │1 г │

│ │ │- Отсутствие Salmonella в 10 г │

└─────────┴──────────────────────────────┴────────────────────────────────┘

Таблица 32.2

Микробиологическая чистота субстанций и

вспомогательных веществ для производства

лекарственных препаратов

┌─────────┬──────────────────────────────┬────────────────────────────────┐

│Категория│ Субстанции, вспомогательные │ Рекомендуемые нормы │

│ │ вещества │ │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│ 1 │ 2 │ 3 │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│1.2 │Субстанции для производства: │Субстанции должны быть │

│ │А. Стерильных лекарственных │стерильными │

│ │препаратов, которые не │ │

│ │подвергаются стерилизации │ │

│ │ │ │

│ │Б. Стерильных лекарственных │- Общее число аэробных бактерий │

│ │препаратов, которые │и грибов (суммарно) не более │

│ │подвергаются стерилизации │ 2 │

│ │ │10 в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Отсутствие энтеробактерий │

│ │ │в 1 г или в 1 мл │

│ │В. Нестерильных лекарственных │- Отсутствие Pseudomonas │

│ │препаратов, относящихся к │aeruginosa в 1 г или в 1 мл │

│ │Категории 2 │- Отсутствие Staphylococcus │

│ │ │aureus в 1 г или в 1 мл │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│2.2 │Субстанции синтетического │- Общее число аэробных бактерий │

│ │происхождения для производства│ 3 │

│ │нестерильных лекарственных │не более 10 в 1 г или в 1 мл │

│ │препаратов │- Общее число грибов не более │

│ │ │ 2 │

│ │ │10 в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Отсутствие Escherichia coli в │

│ │ │1 г или в 1 мл │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│3.2 │Субстанции природного │- Общее число аэробных бактерий │

│ │происхождения (растительного, │ 4 │

│ │животного или минерального) │не более 10 в 1 г или в 1 мл │

│ │для производства нестерильных │- Общее число грибов не более │

│ │лекарственных препаратов │ 2 │

│ │ │10 в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Отсутствие Escherichia coli в │

│ │ │1 г или в 1 мл │

│ │ │- Отсутствие Salmonella в 10 г │

│ │ │или в 10 мл │

│ │ │- Отсутствие Pseudomonas │

│ │ │aeruginosa в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Отсутствие Staphylococcus │

│ │ │aureus в 1 г или в 1 мл │

│ │ │ 2 │

│ │ │- Энтеробактерий не более 10 │

│ │ │в 1 г или в 1 мл │

├─────────┼──────────────────────────────┼────────────────────────────────┤

│4.2 │Вспомогательные вещества (мука│- Общее число аэробных бактерий │

│ │пшеничная, крахмал, тальк и │ 3 │

│ │т.д.) │не более 10 в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Общее число грибов не более │

│ │ │ 2 │

│ │ │10 в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Отсутствие Escherichia coli в │

│ │ │1 г или в 1 мл │

│ │ │- Отсутствие Salmonella в 10 г │

│ │ │или в 10 мл │

│ │ │- Отсутствие Pseudomonas │

│ │ │aeruginosa в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Отсутствие Staphylococcus │

│ │ │aureus в 1 г или в 1 мл │

│ │ │- Других энтеробактерий не более│

│ │ │ 2 │

│ │ │10 в 1 г или в 1 мл │

└─────────┴──────────────────────────────┴────────────────────────────────┘

Примечания к табл. 32.1 и 32.2

1. В нормативных документах могут быть указаны в виде исключения и другие нормы в зависимости от состава препарата и особенностей технологического процесса производства.

2. В нормативных документах на препараты для детей должны быть введены более жесткие нормы, а именно: количество аэробных бактерий в 1 г или в 1 мл - в пределах от 100 до 500, количество грибов - от 10 до 50, отсутствие бактерий семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

3. При обнаружении во время проведения испытания других патогенных бактерий, кроме указанных выше, считают, что качество лекарственных средств, субстанций и вспомогательных веществ не соответствует требованиям по показателю "микробиологическая чистота".

Испытание на микробиологическую чистоту включает способы подготовки образцов различных лекарственных форм перед испытанием, отбор образцов для анализа, методы количественного определения жизнеспособных бактерий и грибов, выявление и идентификацию отдельных видов бактерий, наличие которых недопустимо или ограничено в нестерильных лекарственных средствах, а также питательные среды, растворы и реактивы.

Испытание проводят в асептических условиях, чтобы предотвратить контаминацию исследуемых образцов.