22. Основные группы антибактериальных средств, применяемых в акушерской практике. Применение антибиотиков во время беременности

Не только акушеры и гинекологи сталкиваются с проблемой фармакотерапии заболеваний в период беременности. Гнойно-воспалительные заболевания у беременных – проблема большого круга специалистов: от терапевтов до хирургов различных профилей. В эпоху широкого, иногда даже чрезмерного применения антибактериальных препаратов вопрос назначения их в гестационный период имеет особую актуальность. Беременность усиливает токсическое действие некоторых препаратов на организм матери (например, гепатотоксичность тетрациклинов), изменяя их фармакокинетику. Некоторые антибактериальные препараты обладают токсическим действием на плод, безопасность некоторых не доказана. Безопасность таких препаратов, как аминогликозиды, азитромицин, клиндамицин, имипенем/циластатин, метронидазол, триметоприм, ванкомицин изучена недостаточно, однако их применение допустимо, когда нет иного выбора. Это связано с количеством и тяжестью побочных эффектов, эмбриотоксическим и тератогенным действием. Пенициллины – наиболее широко применяемые при беременности антибактериальные препараты. Концентрация лекарственного вещества в тканях плода почти нулевая в 1 триместре беременности и максимальная в 3 триместре. Все производные пенициллина экскретируются в небольшом количестве с грудным молоком. Бензиллпенициллин до сих пор применяется в лечении в лечении новорожденных. Он не оказывает эмбриофетотоксического действия или тератогенного. Показанием к применению его являются: пневмония, плеврит ,острый и подострый септический эндокардит, всевозможные гнойные инфекции кожи, слизистых оболочек и мягких тканей, перитонит, гнойно-воспалительные заболевания мочеполовой системы, менингит, гонорея, сифилис.  Цефалоспорины являются ингибиторами синтеза белка размножающихся бактерий. Они подавляют синтез бактериальной клеточной стенки. Цефалоспорины I поколения эффективны против грамположительных кокков (за исключением энтерококков). Наиболее известным представителем этой группы является цефазолин. Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефаклор) обладают более широким спектром антибактериального действия, однако в меньшей степени влияют на синегнойную палочку. Высокая эффективность цефалоспоринов III поколения предполагает их использование при терапии многих инфекционных заболеваний. Например, клафоран (цефотаксим натрия) может применяться при тяжелых инфекциях половых путей, септицемии, бактериемии, для профилактики инфекций после акушерско-гинекологических операций. При неосложненных инфекциях, а также при инфекциях мочевыводящих путей внутримышечно или внутривенно вводят 1г препарата каждые 12 ч. При очень тяжелых инфекциях вводят по 2 г каждые 6-8 часов. Продолжительность курса лечения устанавливается индивидуально. Однако при беременности препарат назначают редко и только в случаях абсолютной необходимости, а в период кормления грудью необходим повышенный контроль. Еще одна группа эффективных антибиотиков широкого спектра действия – карбапенемы (меронем, имипенем). Показаниями для внутривенного введения меронема являются тяжелые инфекции, вызванные одним или несколькими чувствительными к нему возбудителями: пневмония, инфекции мочевыводящих путей, брюшной полости, гинекологические инфекции, эндометрит и тазовые воспалительные заболевания, септицемия и др. Экспериментальные исследования на животных не выявили эмбриотоксичности меронема. Вместе с тем достаточно обширных клинических наблюдений о безопасности применения меронема в период беременности не имеется. Поэтому меронем не должен назначаться при беременности, если только потенциальное преимущество от его применения не оправдывает возможный риск для плода. Опыты на животных показали, что меронем обнаруживается в грудном молоке животных, хотя и в низких концентрациях. Меронем не должен применяться кормящими грудью женщинами за исключением тех случаев, когда это необходимо. Макролиды обладают широким спектром действия, подавляют как грамположительную, так и грамотрицательную флору. Наиболее известен из этой группы эритромицин. Эритромицин довольно широко применяется в гинекологии. Рекомендуется соблюдать осторожность при беременности и лактации. Его нельзя назначать одновременно с линкомицином. Не разрешается запивать молоком и молочными продуктами. Синергизм отмечается при совместном применении макролидов с сульфаниламидами и тетрациклинами. При изучении действия эритромицина на организм матери и плода показано, что десятикратная разница в уровнях концентрации эритромицина в сыворотке крови женщин в момент аборта отмечалась после однократного ведения эстолата эритромицинаи применения его в многократных дозах, причем среднее содержание его было значительно ниже, чем, например, у мужчин. При доношенной беременности надежность проникновения в организм плода еще менее выражена. Имеются сообщения о выявлении выраженной клинической картины сифилиса у новорожденных, матери которых получили полный курс терапии эритромицином с хорошим результатом. Эритромицин проникает через плацентарный барьер и достигает в крови плода концентрации 5-20% от концентрации в крови матери. Наблюдается трансплацентарный переход эритромицина в дозе 500 мг в сроки беременности 12-14 недель. Нет сообщений о неблагоприятном влиянии эритромицина на плод, организм матери. Эритромицин переходит в грудное молоко, достигая концентрации, которая превышает концентрацию его в плазме у матери. Олеандомицин используется в последние месяцы беременности без гепатотоксического действия на организм матери и отрицательного влияния на младенца. Спирамицин переходит через плацентарный барьер, но обнаруж иваются его очень вариабельные концентрации в крови плода. При введении спирамицина 2 г/сут в крови плода обнаружена его концентрация 0,5 мкг/мл, а введение 3 г/сут приводит к появлению спирамицина в крови плода в концентрации 0,7 мкг/л. Препарат используется в любом триместре беременности и не выявлено эмбриофетотоксического и тератогенного эффекта. Доказан переход спирамицина в материнское молоко.

Рокситромицин противопоказан при беременности и лактации. Азитромицин (сумамед) относится к новой подгруппе антибиотиков – азалидам. При создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидное действие. К антибиотику чувствительны грамположительные кокки, грамотрицательные бактерии; некоторые анаэробы, а также хламидии, микоплазмы, трепонема и др. Вместе с тем препарат не активен в отношении бактерий, устойчивых к эритромицину. Азитромицин хорошо всасывается в пищеварительном тракте вследствие его липофильности и устойчивости к кислой среде. Способность препарата накапливаться в фагоцитах особенно важна для подавления внутриклеточной инфекции. Концентрация азитромицина в очагах инфекции значительно выше, чем в здоровых тканях и, что особенно ценно, коррелирует со степенью воспалительного отека. Препарат достаточно применять 1 раз в сутки за 1 час до еды или через 2 часа после приема пищи. Осторожность следует проявлять в периоды беременности и лактации. Его назначают в акушерстве лишь в тех случаях, когда польза от препарата превышает возможный риск. Аминогликозиды обладают бактерицидным действием, в большей степени влияя на грамотрицательные микроорганизмы. Они плохо всасываются при пероральном приеме, поэтому в случае системных инфекционных заболеваний их вводят парентерально. При местном применении аминогликозидов следует быть осторожными: препараты токсичны, хорошо абсорбируются на поверхности кожи. Нельзя вводить аминогликозиды в брюшную и плевральную полость, так как оттуда они хорошо всасываются. Поскольку препараты токсичны, курс лечения не должен превышать недельный срок. Эти антибиотики обладают ототоксичным эффектом. Все аминогликозиды неактивны в отношении анаэробных организмов. Они действуют на стафилококков, но не стрептококков, включая пневмококков. Гентамицин – аминогликозид 2 поколения, активен в отношении широко спектра микроорганизмов, в том числе синегнойной палочки. Он проникает через гематоэнцефалический барьер. Побочное действие проявляется в возможном нефротоксическом эффекте, аллергических реакциях, изменениях картины периферической крови (анемия, лейкопения), диспепсии и др. Недостаточно изучен вопрос применения антибиотиков данной группы в акушерстве.  Амикацин обладает таким же спектром действия, как гентамицин и тобрамицин, но он менее чувствителен к ферментативной инактивации. Резистентность к амикацину означает резистентность ко всем доступным в настоящее время аминогликозидным антибиотикам. Беременность и острая почечная недостаточность являются противопоказанием к применению амикацина. Учитывая повреждающее действие на слуховую функцию плода и функцию почек беременных женщин, предпочтительно по возможности не применять антибиотики этой группы для лечения беременных женщин. Таким образом, при беременности следует избегать применения стрептомицина, гентамицина, канамицина, других ототоксичных препаратов, так как онм проникают через плаценту и могут вызвать повреждение лабиринта у плода. Однако преимущества этих препаратов в борьбе с микроорганизмами, устойчивыми к пенициллину и цефалоспоринам иногда превышают их возможный вред. Аминогликозиды не являются препаратом выбора при лечении беременных, за исключением применения ранее стрептомицина для лечения больных туберкулезом. Особую осторожность следует соблюдать, когда есть риск преждевременных родов. Стрептомицин переходит через плацентарный барьер. Во все триместры беременности он может оказывать ототоксическое действие и повреждать восьмой черепной нерв. Отмечены случаи микромиелии и аномалий скелета, выражен тератогенный эффект в первом триместре беременности.  Тетрациклины Действие тетрациклина на плод осуществляется двумя механизмами: влияние на синтез белка (антианаболический эффект) и образование хелатных соединений с кальцием и другими катионами. Хелатные соединения имеют тенденцию к накоплению в растущих длинных костях и зубах, что проявляется во 2 триместре беременности, когда образуются центры окостенения. Поглощение тетрациклина с грудным молоком минимально, так как он образует хелатные соединения с кальцием, содержащимся в молоке. Во время беременности, особенно после 16 недели, они противопоказаны из-за их отрицательного воздействия на эмаль зубов и кости. В экспериментах на крысах он оказывает эмбриофетотоксический, а не тератогенный эффект. Линкозамиды действуют бактериостатически, ингибируя синтез белка. В данную группу входят такие препараты, как линкомицин и клиндамицин. Беременность и лактация, а также тяжелые нарушения функции почеки печени являются противопоказаниями к назначению линкомицина. Установлено, что применение клиндамицина с 5 по 15 день не вызывает тератогенного эффекта. Противопоказан при беременности также левомицетин. Он вызывает угнетение костномозгового кроветворения, как обратимое, так и необратимое. Его концентрация в грудном молоке может достигать 505 процентов от концентрации в крови матери. Высокий уровень препарата в крови новорожденных может вызывать «серый синдром», связанный с высоким уровнем препарата в крови. Это возникает из-за неспособности печени новорожденного метаболизировать его. Среди токсических эффектов при воздействии на плод в первые 2 недели беременности можно выделить гидронефроз, во второй половине может возникать генерализованный отек у плода. В поздние сроки применение препарата может привести к диспластической анемии. Представителем гликопептидных антибиотиков является ванкомицин. Высокие концентрации его в крови могут способствовать развитию нефропатии и глухоты. Хотя неблагоприятное действие ванкомицина на плод не доказано, применение его во время беременности ограниченно токсичность данного препарата. Первый триместр беременности и лактация являются противопоказанием к назначению ванкомицина.  Для подавления грамотрицательной флоры возможно применение полимиксинов. Интравагинальный препарат «Полижинакс» назначается женщинам с риском развития цервиковагинита, воспалительными заболеваниями наружных половых органов, и также женщинам, страдающим обменными нарушениями. При выраженной противовоспалительной активности отсутствует отрицательное влияние на плод, поэтому препарат может назначаться при любом сроке беременности. Таким образом, в первом триместре беременности противопоказаны ил должны применять с большой осторожностью: амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, рокситромицин, амикацин, канамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, тетрациклин. Во втором и третьем триместре противопоказано применение: кларитромицин, рокситромицин, амикацин, канамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, тетрациклин. Все без исключения антибактериальные препараты должны применяться во время беременности с большой осторожностью. При этом предполагаемая польза от введения препарата должна существенно превышать риск его применения в связи с развитием эмбриофетотоксических и тератогенных эффектов.