КОНЦЕПЦИЯ РЕЦЕПТОВ В ФАРМАКОЛОГИИ ВЕХИ ПОЗНАНИЯ
• Начало ХХ в
Истоки
идеи
Эпоха до МБ
Эпоха МБ Мол.
принципы
биологич.
сигнал
Модельны
е
представ- ления
Молекул.
организац.. рецепт.
40-60 годы
Колич.
теория
(Кларк, Ариенс и
др.)
ЛС
Молек.
ансамбли рецепт.
60-е |
|
90-е годы |
|
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ПОНЯТИЕ О РЕЦЕПТОРАХ
•Рецепторы – молекулярные мишени, посредством которых реализуется действие химических веществ на живые системы
•Химическая природа рецепторов
–Специализированные молекулярные структуры, обеспечивающие межклеточную и внутриклеточную сигнализацию (рецепторы- мишени)
–Ферменты
–Структурные белки
–Нуклеиновые кислоты
ТРАНСМЕМБРАННАЯ ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
|
|
А |
В |
y y-P |
|
|
x y |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|||||
|
|
||||||
Активация |
Активация |
Ионный |
G-белковый рецептор |
|
|||
|
|||||||
генома |
протеинкиназ |
канал |
вторичные передатчики |
||||
|
|
|
|
|
|
||
1 |
2-3 |
4 |
5 |
NO |
Инсулин |
Ach (H) |
Фотоны |
Стероидные |
Ростовые |
ГАМК |
АКТГ |
гормоны |
факторы |
Глицин |
Ach (M) |
Тироксин |
Цитокины |
Глутамат |
Норадреналин |
Витамин Д |
|
Аспартат |
Адреналин |
|
|
|
Глюкагон |
|
|
|
ФСГ и др |
КОНЦЕНТРАЦИЯ - ЭФФЕКТ
А) линейные координаты
Параболическая зависимость концентрация-эффект соответствует закону убывания отклика классических авторов
Emax – максимальный эффект – предельная величина реакции системы (органа, клетки) на действие фармакологического агента
ЕС50 – 50% эффективная концентрация, вызывающая эффект, равный половине максимального
КОНЦЕНТРАЦИЯ - ЭФФЕКТ
Б) лог-нормальные координаты
ED16 
ED84
•ЕС50 – мера сродства или фармакологической активности ЛВ
•В диапазоне ЕС16–ЕС84 - фармакологический эффект прямо пропорционален логарифму концентрации (дозы) ЛВ
Сигмоидный вид зависимости доза-эффект в лог-нормальных координатах является универсальным для описания действия фармакологических, токсических и физических факторов на живые системы
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
• Оккупационная теория Кларка-Ариенса
L + R ↔ LR ↔ LR* → Эффект
Kd |
е |
активный |
константа |
внутренняя |
комплекс |
равновесия |
активность |
|
Emax = e × [Rобщ] |
|
E = Emax × |
[C] |
EC +[C] |
|
|
50 |
[C] –концентрация на рецепторе, EC50 = Kd
Афинность и внутренняя активность
•Афинность - сродство ЛВ к рецептору =1/Кd (константа сродства)
–Высокая афинность: ЛВ связывается с R при низких концентрациях в области рецептора
–Низкая афинность: ЛВ связывается с R при высоких концентрациях
–Нет афинности – ЛВ не связывается с R
•Внутренняя активность (е) – вероятность активации R при связывании с ЛВ
–Max эффект - внутренняя активность = 1
–Min эффект - внутренняя активность = 0
ИЗБЫТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
•Для достижения максимального эффекта не обязательно связывание всех доступных рецепторов клетки
•Можно блокировать большую часть рецепторов, но Emax может быть при этом достигнуто повышением концентрации агониста
•К избыточным рецепторам относятся, в частности, адренорецепторы
Эффект |
+ ингибитор |
||
1,0 |
|
|
|
A |
B |
C |
|
D
0,5
E 
ЕС50А ЕС50В ЕС50С ЕС50D,E
Резерв R обеспечивает:
•высокую чувствительность биосистем за счет механизмов каскадного усиления реакции
•адаптацию к изменению концентрации (дозы) ЛС
УСИЛЕНИЕ СИГНАЛА ПРИ ДЕЙСТВИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
•Рецепторно-эффекторные системы клеток являются мощными усилителями биологических сигналов
•Механизм усиления эффекта воздействия ЛС на рецепторы обусловлен каскадными реакциями проведения сигнала
•Например:
–один бета-AP активирует до 100 G-белков
–одна молекула AЦ образует до 1000 мол. цАМФ
–усиление ограничено запасом субстратов
Реальная степень усиления сигнала в биосистемах достигает 107 – 1010 раз
Механизмы контроля действия и чувствительности к ЛС
1. Диссоциация комплекса L-R
2. Самоинактивация G-белков
3. Интернализация рецепторов
– перемещение R с мембраны внутрь клетки
4. Десенситизация рецепторов
– снижение «чувствительности» рецепторов при непрерывном действии вещества (характерно для катехоламинов)